ПРОИЗВОДНОЕ БИСОКСАДИАЗОЛИДИНДИОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D271/06 C07D413/14 A61K31/41 A61K31/44 

Изобретение относится к новому производному бисоксадиазолидина и его фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны в качестве лекарственных средств, в частности в качестве гипогликемического лекарственного средства (лекарственного средства, повышающего инсулиновую восприимчивость), и содержащей его фармацевтической композиции.

Сульфонилкарбамидные соединения и бигуанидные соединения в настоящее время применяют клинически в качестве синтетических гипогликемических лекарственных средств для лечения диабета. Бигуанидные соединения, однако, применяют редко, потому что они индуцируют молочный ацидоз и их применение поэтому ограничено. С другой стороны, сульфонилкарбамидные соединения проявляют безопасное гипогликемическое действие и почти не генерируют побочные действия, но необходимо проявлять осторожность при их применении, поскольку они иногда вызывают гипогликемию.

В последние годы повышающие инсулиновую восприимчивость лекарственные средства, способные проявлять гипогликемическое действие путем повышения инсулиновой восприимчивости в периферических тканях, привлекают внимание в качестве преемников вышеупомянутых синтетических гипогликемических лекарственных средств.

Соединения, обладающие повышающим инсулиновую восприимчивость действием, были синтезированы, как описано, например в Международной патентной публикации, N публикации 92/03425 (1992).

При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения ранее установили, что производное бисокса- или - тиазолидина обладают превосходным повышающим инсулиновую восприимчивость действием, и подали заявку на изобретение [сравни Международную патентную публикацию, N публикации 93/03021 (1993)].

Авторы настоящего изобретения проводили интенсивное изучение на веществах, обладающих повышающим инсулиновую восприимчивость действием, и нашли, что производное бисоксадиазолидина, представленное следующей общей формулой (I), обладает превосходным повышающим инсулиновую восприимчивость действием, что привело к достижению настоящего изобретения.

То есть в соответствии с настоящим изобретением предложено производное бисоксадиазолидина, представленное общей формулой (I)

символы в формуле имеют следующие значения:
- одинаковые или отличаются друг от друга и каждый представляет собой фениленовую группу, которая может быть замещена,
L - (1) атом кислорода, (2) группу, представленную формулой (3) группу, представленную формулой -S(O)_n-, (4) группу, представленную формулой -CO-, (5) группу, представленную формулой

(6) алкиленовую группу или алкениленовую группу, которая может соответственно прерываться (содержать в цепи) атом кислорода и/или атом серы и которая может соответственно быть замещена, или (7) группу, представленную формулой

R¹ - атом водорода или низшая алкильная группа, n - 0,1 или 2, R² - атом водорода или низшая алкильная группа, L¹ и L² - одинаковые или отличаются друг от друга и каждый представляет: (1) атом кислорода, (2) группу, представленную формулой (R¹ имеет указанные выше значения), (3) группу, представленную формулой -S(O)_n- (n имеет указанные выше значения), (4) группу, представленную формулой -CO-, (5) группу, представленную формулой
(R² имеет указанные выше значения), или (6) алкиленовую группу, алкениленовую группу или пиридиндиильную группу, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена, и
- циклоалкандиильная группа, ариленовая группа или пиридиндиильная группа, которая может соответственно быть замещена, или фармацевтически приемлемая соль его.

Соединение настоящего изобретения является новым соединением, которое по структуре совершенно отличается от любых известных соединений, обладающих повышающим инсулиновую восприимчивость действием, поскольку оно имеет необычное химическое строение как бис-форма, у которой (1,3,4-оксадиазолидин-3,5-дион-2-ил) метильные группы присоединены к обоим концам соединяющей группы

Далее соединение настоящего изобретения описывается подробно.

Если не оговорено особо, термин "низший", применяемый в определении общих формул, обозначает нормальную или разветвленную углеродную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода.

Вследствие этого иллюстративные примеры "низшей алкильной группы" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил и тому подобный алкил.

Термин "алкиленовая группа или алкениленовая группа, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена, " обозначает все из незамещенных алкиленовых групп, незамещенных алкениленовых групп, замещенных алкиленовых групп, замещенных алкениленовых групп, незамещенных алкиленовых групп, прерванных (в цепи) атомом кислорода и/или атомом серы, незамещенных алкениленовых групп, прерванных (в цепи) атомом кислорода и/или атомом серы, замещенных алкиленовых групп, прерванных (в цепи) атомом кислорода и/или атомом серы, и замещенных алкениленовых групп, прерванных (в цепи) атомом кислорода и/или атомом серы, и термин "прерванный атомом кислорода и/или атомом серы" обозначает не только группы, у которых атом кислорода и/или атом серы присутствует между алкиленовыми или алкениленовыми цепями, например -L³-X¹-L⁴-, -L³-X¹-L⁴-L⁵ - и подобными (в этих формулах X¹ и X² могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга и каждый обозначает атом кислорода или атом серы и L³, L⁴ и L⁵ могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга и каждый из них обозначает алкиленовую группу или алкениленовую группу), но также группы, у которых атом кислорода и/или атом серы непосредственно соединен с ядром формулы например -X¹-L³-, -L³-X¹-, -X¹-L³-X²-L⁴-, -L³-X¹-L⁴-X²-, -X¹-L³-X²-L²-X³- и подобной группы (в этих формулах X¹, X², L³ и L⁴ имеют указанные выше значения и X³ может иметь одинаковое или отличающееся от X¹ и X² значение и обозначает атом кислорода или атом серы).

Эти алкиленовые и алкениленовые группы предпочтительно являются группами с нормальной цепью, имеющими от 1 (2 в случае алкениленовых групп) до 12 атомов углерода, или группами с разветвленной цепью, замещенными низшей алкильной группой. Иллюстративные примеры таких алкиленовых групп включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, 1-метилэтилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2 - метилтриметилен, 3-метилтриметилен, 1-этилэтилен, 2-этилэтилен, пропилметилен, изопропилметилен, пентаметилен, 1-, 2-, 3- или 4-метилтетраметилен, 1-, 2- или 3- этилтриметилен, 1,1-, 1,2, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилтриметилен, гексаметилен, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-метилпентаметилен, 1-, 2-, 3- или 4-этилтетраметилен, 1,1-, 1,2, 1,3-, 1,4-, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 3,3-, 4,4-диметилтетраметилен, гептаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-метилгексаметилен, октаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-метилгептаметилен, нонаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-метилоктаметилен, декаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-метилнонаметилен, ундекаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-метилдекаметилен, додекаметилен, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-метилундекаметилен и тому подобное. Иллюстративные примеры алкениленовых групп включают винилен, пропенилен, 2-пропенилен, 1-метилвинилен, 2-метилвинилен, бутенилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен, 1,3-бутадиенилен, 1-метилпропенилен, 1-метил-2-пропенилен, пентенилен, 1-метилбутенилен, 1-метил-2-бутенилен, 1-метил-3-бутенилен, 1,1-диметил-2-пропенилен, гексенилен, 2-гексенилен, 3-гексенилен, 4-гексенилен, 5-гексенилен, 1,3-гексадиенилен, 1,3,5-гексатриенилен, 1-метил-2-пентенилен, 1-метил-3-пентенилен, 1,1-диметил-2-бутенилен, 1,1-диметил-3-бутенилен, гептенилен, 2-гептенилен, 3-гептенилен, 4-гептенилен, 5-гептенилен, 6-гептенилен, 1,1-диметил-2-пентенилен, 1,1-диметил-3-пентенилен, 1,1-диметил-4-пентенилен, 2-октенилен, 4-октенилен, 7-октенилен, 1,2,5,7-октатетраенилен, 1,1-диметил-2-гексенилен, 1,1-диметил-3-гексенилен, 1,1-диметил-5-гексенилен, 2-ноненилен, 4-ноненилен, 5-ноненилен, 8-ноненилен, 1,1-диметил-2-гептенилен, 1,1-диметил-3-гептенилен, 1,1-диметил-4-гептенилен, 1,1-диметил-6-гептенилен, 2-деценилен, 5-деценилен, 9-деценилен, 1,1-диметил-2-октенилен, 1,1-диметил-4-октенилен, 1,1-диметил-7-октенилен, 2-ундеценилен, 5-ундеценилен, 6-ундеценилен, 10-ундеценилен, 1,1-диметил-2-ноненилен, 1,1-диметил-4-ноненилен, 1,1-диметил-5-ноненилен, 1,1-диметил-8-ноненилен, 2-додеценилен, 6-додеценилен, 11-додеценилен, 1,1-диметил-2-деценилен, 1,1-диметил-5-деценилен, 1,1-диметил-9-деценилен и тому подобное.

Предпочтительными заместителями, которые могут быть у этих алкиленовых и алкениленовых групп, являются атомы галогена, иллюстративные примеры таких атомов галогена включают фтор, бром, иод и тому подобные атомы. Такие группы могут содержать один или два заместителя.

Термин "циклоалкандиильная группа, ариленовая группа или пиридиндиильная группа, которая может соответственно быть замещена", представленная формулой обозначает все незамещенные циклоалкандиильные группы, незамещенные ариленовые группы, незамещенные пиридиндиильные группы, замещенные циклоалкандиильные группы, замещенные ариленовые группы и замещенные пиридиндиильные группы, причем предпочтительные примеры циклоалкандиильных групп включают группы, имеющие от 3 до 7 атомов углерода, например циклобутандиил, циклопентандиил, циклогександиил, циклогептандиил и тому подобное, и каждая из этих циклоалкандиильных групп может иметь 1 или 2 низшие алкильные группы в качестве их предпочтительных заместителей и такие низшие группы включают группы, описанные в указанных выше иллюстративных примерах низших алкильных групп.

Примеры ариленовых групп включают ароматические карбоциклические двухвалентные группы, например фенилен, нафталиндиил, антрацендиил, фенантрендиил и тому подобное.

Заместители, которые могут быть на ариленовых группах, пиридиндиильных группах или ариленовой группе в частности не ограничены, при условии, что их применяют в этой области химии в качестве заместителей ароматических углеродных колец и пиридиновых колец, их предпочтительные примеры включают атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу и тому подобное, а также аминогруппу или карбамоильную группу, которые могут соответственно быть замещены низшей алкильной группой.

Иллюстративными примерами "атома галогена" и "низшей алкильной группы" являются те, которые указаны выше, и термин "низшая галогеналкильная группа" обозначает группу, у которой возможный атом или атомы водорода указанной выше низшей алкильной группы замещены одним или несколькими атомами галогена. Когда в качестве примера атома галогена применяют атом фтора, иллюстративные примеры низшей галогеналкильной группы включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил и тому подобное.

Иллюстративные примеры "низшей алкоксигруппы" включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси- (амилокси), изопентилокси-, трет-пентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-, 1,2-диметилпропокси-, 1-этилпропокси-, гексилоксигруппу и тому подобное.

Термин "аминогруппа", которая может быть замещена низшей алкильной группой, " обозначает незамещенную аминогруппу и аминогруппы, моно- и дизамещенные указанными выше иллюстративными низшими алкильными группами, и иллюстративные примеры низшей алкилзамещенной аминогруппы включают моно (низший алкил) аминогруппы, например метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламинопентил (амил) амино-, изопентиламино-, неопентиламино-, трет-пентиламино-, гексиламиногруппу и тому подобную группу, и симметричные или несимметричные ди(низший алкил)аминогруппы, например диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, дибутиламино-, диизобутиламино-, этилметиламино-, метилпропиламиногруппу и подобные группы.

Термин "карбамоильная группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой", обозначает незамещенную карбамоильную группу и карбамоильные группы, моно- или дизамещенные указанными выше иллюстративными низшими алкильными группами, и иллюстративные примеры низшей алкилзамещенной карбамоильной группы включают моно (низший алкил) карбамоильные группы, например N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-втор-бутилкарбамоил, N-изобутилкарбамоил, N-втор-бутилкарбамоил, N-трет. -бутилкарбамоил, N-пентилкарбамоил, N-гексилкарбамоил и тому подобное, и симметричные или несимметричные ди(низший алкил) карбамоильные группы, например N, N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N, N-дибутилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил, N-метил-N-пропилкарбамоил и тому подобное.

Поскольку соединение (I) настоящего изобретения имеет кислотный протон на его оксадизолидиновых ядрах, оно может образовать соли с основаниями. Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) включаются в настоящее изобретение. Примеры таких солей включают соли с неорганическими основаниями, например щелочными металлами (например, натрием и калием), щелочноземельными металлами (например, магнием и кальцием) и трехвалентными металлами (например, алюминием), и с органическими основаниями, например метиламином, этиламином, диметиламином, диэтиламином, триметиламином, триэтиламином, моноэтаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, лизином, орнитином и подобным основанием.

Поскольку соединение настоящего изобретения имеет оксадиазолидиндион, на основе его присутствия существуют таутомеры этого соединения. Кроме того, поскольку некоторые заместители имеют двойные связи или асимметричные атомы углерода, на основе их присутствия существуют геометрические изомеры и оптические изомеры. Все эти изомеры в отделенной форме и их смеси включены в настоящее изобретение.

Кроме того, поскольку соединение (I) настоящего изобретения и его соли выделены в некоторых случаях в форме гидратов или различных сольватов, или в виде полиморфных веществ, настоящее изобретение включает также эти гидраты, различные фармацевтически приемлемые сольваты, например с этанолом и тому подобными растворителями, и полиморфные вещества.

Конкретно предпочтительными примерами соединения настоящего изобретения являются соединения, у которых заместителями, которые могут быть на и являются один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, низшей алкилзамещенной аминогруппы, карбамоильной группы и низшей алкилзамещенной карбамоильной группы, и заместителями, которые могут быть на алкиленовой группе или алкениленовой группе L¹ и L², являются один или несколько атомов галогена. Более предпочтительными примерами являются те, в которых могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет собой фениленовую группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы и низшей галогеналкильной группы, и L является
1) алкиленовой группой или алкениленовой группой, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена одним или несколькими атомами галогена, или
2) группой, представленной формулой где L¹ и L² соответственно являются алкиленовой группой или алкениленовой группой, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена одним или несколькими атомами галогена, и представляет собой циклоалкандиильную группу, ариленовую группу или пиридиндиильную группу, которая может соответственно быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, низшей алкилзамещенной аминогруппы, карбамоильной группы и низшей алкилзамещенной карбамоильной группы.

Ниже приведены наиболее предпочтительные примеры соединения настоящего изобретения.

(1) 1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]бензол или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) 1,4-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]-2-бутен или его фармацевтически приемлемая соль (конкретно его (Z)-форма).

(3) 1,9-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]нонан или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединение настоящего изобретения можно получить с применением различных способов синтеза на основе характеристик его основной структуры или его заместителей. Ниже приведены типичные примеры способа получения.

Первый способ получения



(в указанных выше формулах и L имеют указанные выше значения и Y¹ и Y² могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет собой атом галогена, алкоксигруппу, аралкилоксигруппу или арилоксигруппу).

Соединение (I) настоящего изобретения получают реакцией бис-(N-карбамоил-N-гидроксиаминометил) производного, представленного общей формулой (II), с карбонильным соединением, представленным общей формулой (III).

В этом случае примеры атома галогена, представленного Y¹ и Y², имеют указанные выше значения, и в качестве алкоксигруппы обычно можно использовать низшие алкоксигруппы (например, метокси- и этоксигруппы), хотя они не обязательно должны быть этими низшими алкоксигруппами. Арилокси- и аралкилоксигруппы конкретно не ограничены, при условии, что они являются (ароматическое углеродное ядро) оксигруппами или (ароматическое углеродное ядро) алкоксигруппами. Обычно применяют фенокси-, бензилокси- и подобную группу.

Благоприятно проводить реакцию соединения (II) с 2 или более мол. эквивалентами соединениями (III), редпочтительно в присутствии основания, например гидроксида натрия, гидроксида калия и подобного основания, при температуре от 0^oC до 150^oC в инертном органическом растворителе, например тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, диоксане, диметоксиэтане (моноглим), бис-(2-метоксиэтиловом) эфире (диглим), метаноле, этаноле, целлозольве (торговое наименование 2-этоксиэтанол), метилцеллозольве (торговое наименование 2-метоксиэтанол), диметилсульфоксиде, сульфолане или подобном растворителе или их смеси.

В связи с этим, как показано в приведенной ниже реакционной схеме, исходное соединение (II) можно легко получить
1) восстановлением соответствующего бис-(формил) соединения (IV) для получения бис-(гидроксиметил) соединения, галогенированием продукта для получения бис-(галогенметил) соединения, реакцией галогенсоединения с (защищенная гидрокси)карбамидом для получения бис-(N-защищенная гидрокси-N-карбамоиламинометил) соединения (IV) и затем удалением защитной группы или
2) восстановительным аминированием соответствующего формилсоединения (IV) гидроксиламином с применением восстановителя для получения бис-(гидроксиаминометил) соединения (VII) и реакцией полученного таким образом соединения с цианатом щелочного металла в присутствии воды.

(В приведенных выше формулах и L имеют указанные выше значения, Y³ представляет собой атом галогена, R³ представляет собой легко удаляемую защитную группу для гидроксигруппы и M представляет собой щелочной металл).

В этом случае атом галогена и щелочной металл имеют указанные выше значения и примеры защитной группы для гидроксигруппы включают те группы, которые можно легко удалить, например аралкильные группы (например, бензил и п-метоксибензил), низшие алкильные группы (например, трет-бутил) и ацильные группы (например ацетил, трифторацетил и бензилоксикарбонил).

Реакцию каждой стадии можно проводить, используя обычно применяемые методики. Например реакцию для получения бис-(галогенметил) соединения (V) из бис-(формил) соединение (IV) предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, например спиртах (например, метаноле), простых эфирах (например, тетрагидрофуране) или их смеси, восстановлением исходного соединения, применяя восстановитель, например боргидрид натрия или подобный восстановитель, который обычно применяют для получения -CH₂OH из -CHO, и реакцией восстановленного продукта с галогенирующим агентом, например галогеноводородом. Реакцию для получения бис-[N-(защищенная гидрокси)-N-карбамоиламинометил] соединения из соединения (V) можно проводить реакцией соединения (V) с (защищенная гидрокси) карбамидом в инертном органическом растворителе, например диметилформамиде или подобном растворителе, который обычно применяют в реакции N-алкилирования, предпочтительно в присутствии основания, например гидрида натрия, карбоната калия или подобного основания, которое обычно применяют в реакции N-алкилирования. Удаление защитной группы, хотя оно изменяется в зависимости от типа защитной группы, можно проводить обработкой соединения трифторуксусной кислотой или подобной кислотой, которую обычно применяют для удаления гидроксизащитных групп, или в случае такой защитной группы, как бензильная группа, восстановлением, например, каталитическим восстановлением в присутствии катализатора, например Pd-C или подобного катализатора.

Реакцию для получения бис-(гидроксиметил) соединения (VII) из соединения (IV) можно проводить реакцией соединения (IV) с гидроксиламином или его солью и восстановлением таким образом образованного основания Шиффа с применением восстановителя (например, комплекса боран-пиридин и боргидрида натрия), который обычно применяют для восстановительного аминирования, в инертном растворителе, например в органическом растворителе, таком как спирты (например, метаноле и этаноле) или ароматические углеводороды (например, бензоле, толуоле и ксилоле), или в воде или смеси ее с растворителем, если необходимо, в присутствии катализатора, например ацетата натрия, п-толуолсульфокислоты или подобного катализатора и с применением устройства для азеотропной дегидратации или дегидратирующего агента, если необходимо. Основание Шиффа можно применять в стадии восстановления без выделения.

Реакцию для получения соединения (II) из соединения (VII) можно осуществлять реакцией соединения (VII) с цианатом щелочного металла в инертном органическом растворителе, таком как спирты (например, метанол и этанол), простой эфир (например, тетрагидрофуран) или их смесь, если необходимо, в присутствии кислотного катализатора, например соляной кислоты или подобного катализатора.

В зависимости от типа и т.д. группы формулы бис-(формил) соединение (IV) можно получить различными способами, например путем применения реакции получения простого эфира или тиоэфира, в которой соответствующий галогенид или сульфонат реагирует с фенолом или тиофенолом в присутствии основания, или путем восстановления соответствующего бис-(нитрило) соединения (VIII) с применением восстановителя, такого как диизобутилалюминийгидрид или подобное соединение. Когда в качестве исходного соединения применяют бис-(толил) соединение (IX), бис-(галогенметил) соединение (V) можно также получить реакцией исходного соединения с галогенирующим агентом.

Второй способ получения




(В указанных выше формулах и L имеют указанные значения, Y⁴ представляет собой атом галогена или алкоксигруппу и Y⁵ и Y⁶ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет собой атом галогена, алкоксигруппу, аралкилоксигруппу или арилоксигруппу).

Соединение (I) настоящего изобретения можно получить также с применением соответствующего бис-(гидроксиаминометил) соединения (VII) в качестве исходного соединения и реакцией его с изоцианатами (X), представленными общей формулой (X), или N-ацилимидами кислот (XI).

Иллюстративные примеры атома галогена, алкоксигруппы, аралкилоксигруппы и арилоксигруппы приведены выше.

Хотя реакция изменяется в зависимости от типа исходного соединения, благоприятно проводить реакцию соединения (VII) с 2 или более мол. эквивалентами соединения (X) или (XI) при температуре от температуры, создаваемой при охлаждении, до комнатной температуры, в инертном растворителе, например в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, простые эфиры (например, диэтиловый эфир), диметилформамид, диметилсульфоксид или подобный растворитель или смеси растворителей, если необходимо, в присутствии основания, например гидроксида натрия, гидроксида калия, триметиламина, триэтиламина или подобного основания.

Третий способ получения


(В указанных выше формулах , L и Y⁵ имеют указанные выше значения).

Соединение (I) настоящего изобретения можно получить также циклизацией соответствующего бис-(N-гидрокси-N- ациламинокарбониламинометил) соединения (XII) путем обработки его основанием.

Основание, применяемое во втором способе получения, применяют также в этой реакции, соединение (XII) является промежуточным продуктом третьего способа получения, потому что его получают во втором способе получения реакцией соединения (VII) соединением (X) в отсутствие основания.

Вследствие этого реакцию с обработкой основанием во втором способе проводят таким же образом, как описано в третьем способе получения.

Четвертый способ получения
Представитель соединения настоящего изобретения, у которой L, L¹ и/или L² представляет собой -SO- или -SO₂-, можно получить также окислением соответствующего соединения, имеющего -S- или -SO-.

Окисление можно проводить с использованием обычно применяемых методик, благоприятно применяя такой окислитель, как органические перкислоты (например, пермуравьиную кислоту, перуксусную кислоту, пербензойную кислоту, м-хлорпербензойную кислоту, перфталевую кислоту) или пероксид водорода.

Другой способ получения
Поскольку соединение настоящего изобретения имеет простую эфирную (тиоэфирную), амидную группу, иминогруппу и подобные группы, его можно получить с применением обычных методик, например указанной выше методики получения простого эфира, простого тиоэфира, амидирования, N-алкилирования, восстановительного аминирования и подобных методик.

Соединение настоящего изобретения, полученное таким образом, выделяют и очищают в виде свободного соединения или его соли, гидрата или различных типов сольвата.

Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) настоящего изобретения можно получить обычной реакцией образования соли.

Выделение и очистку проводят с использованием обычно применяемых химических методик, например экстракцией, фракционной кристаллизацией, различными типами разделительной хроматографии и тому подобными методиками.

Таутомеры и геометрические изомеры можно разделить на основе выбора подходящего исходного материала или использования различия в физико-химических свойствах изомеров.

Оптические изомеры можно также получить в виде стереохимически чистых изомеров путем выбора соответствующего исходного материала или разделения рацемического соединения (например, методом, в котором соединение превращают в диастереомерную соль с обычным оптически активным основанием и затем проводят расщепление соли на оптические антиподы).

Промышленная пригодность
Поскольку соединение (I) настоящего изобретения и его соли и подобные производные обладают превосходным гипогликемическим действием, основанном на его повышающем инсулиновую восприимчивость действии, малотоксичны и почти не вызывают побочное действие, они пригодны в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения диабета, особенно неинсулинзависимого диабета (тип II), и различных типов диабетического осложнения и в качестве лекарственного средства для применения в комбинации с инсулином.

Превосходное гипогликемическое действие соединения настоящего изобретения, основанное на его повышающем инсулиновую восприимчивость действии, подтверждали следующими способами испытания.

Гипогликемическое действие
Самцов мышей кк возраста 4 - 5 недель купили у CLEA Japan Inc. Этих животных по отдельности выращивали с применением высококалорийных кормов (CMF, произведен Oriental Yeast). Животных, масса тела которых была более 40 г применяли в испытании.

Измерение уровня сахара крови проводили путем отбора 10 мкл пробы крови из хвостовой вены, удаления белка из отобранной пробы обработкой ее 100 мкл 0,33 N перхлорной кислоты и после центрифугирования измерения глюкозы в полученном супернатанте методом с применением глюкозоксидазы. Шесть животных, имеющих уровень сахара в крови более 200 мг/дл, применяли как одну группу в испытании.

Каждое лекарственное средство суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и перорально вводили ежедневно в течение 4 дней. Пробы крови отбирали из хвостовой вены до введения и на пятый день введения лекарственного средства. Уровень сахара в крови определяли указанным выше методом.

Гипогликемическую активность выражали как степень снижения уровня сахара в крови по отношению к уровню его до введения и статистически оценивали, считая, что значимая пороговая величина p = 0,05.

* = p ниже 0,05
** = p ниже 0,01
*** = p ниже 0,001
В результате соединение настоящего изобретения показало прекрасное гипогликемическое действие. Например соединение примера 6 показало степень снижения уровня сахара в крови 53%^*** при дозе 30 мг/день. Кроме того, низкую токсичность соединения настоящего изобретения подтвердили испытанием на токсичность.

Фармацевтическую композицию, которая содержит одно или несколько соединений, представленных общей формулой (I), и фармацевтически приемлемые соли их в качестве активного компонента, получают в виде различных лекарственных форм, например таблеток, порошков, мелких гранул, гранул, капсул, пилюль, растворов, инъекционных растворов, суппозиторий и тому подобных форм, применяя обычно используемые фармацевтические носители, наполнители и другие добавки. Ее вводят перорально или парентерально.

Клиническую дозу соединения настоящего изобретения, применяемую для человека, иногда выбирают, принимая во внимание симптомы, массу тела, возраст, пол и тому подобное каждого пациента, обычно она составляет от 1 до 2000 мг в день для взрослого человека при пероральном введении и эту суточную дозу, выбранную выше, можно применять один раз в день или разделить ее на несколько доз для одного дня. Так как доза изменяется в зависимости от различных условий, в некоторых случаях доза, меньшая, чем указанный выше предел, может оказывать полное действие.

Таблетки, порошки, гранулы и подобные формы применяют в качестве твердой композиции для перорального введения в настоящем изобретении. В такой твердой композиции одно или несколько активных веществ смешиваются по меньшей мере с одним инертным разбавителем, например лактозой, маннитом, глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, тонкоизмельченной кристаллической целлюлозой, крахмалом, поливинилпирролидоном, метасиликат-алюминатом магния или подобным разбавителем. Кроме инертного разбавителя композиция может также содержать обычным образом другие неактивные дополнительные агенты, которые включают смазывающее вещество, например стеарат магния, дезинтегратор, например фибрин гликолят кальция, стабилизатор, например лактозу, и солюбилизирующий или содействующий солюбилизации агент, например глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту. Если необходимо, таблетки или пилюли покрывают желудок - или энтеросолюбильными пленками, например сахарозы, желатины, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы или подобного материала.

Примеры жидких композиций для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и тому подобное, которые содержат обычно применяемые инертные разбавители, например очищенную воду, этанол и тому подобное. Кроме инертного разбавителя эта композиция может содержать солюбилизирующий или содействующий солюбилизации агент, вспомогательные агенты (например, увлажняющее средство), суспендирующий агент, подслащивающее средство, корригент, ароматизирующий агент, антисептический агент и тому подобное.

Примеры инъекций для парентерального введения включают асептические водные и неводные растворы, суспензии и эмульсии. Разбавители водных растворов и суспензий включают, например, дистиллированную воду для инъекционного применения и физиологический солевой раствор. Примеры разбавителей для применения в неводных растворах и суспензиях включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло), спирты (например, этанол) и полисольват 80 (торговое наименование). Такие композиции могут содержать также дополнительные агенты, например тонизирующее средство, антисептический агент, увлажняющее средство, эмульгирующий агент, диспергирующий агент, стабилизатор (например, лактозу), солюбилизирующий или содействующий солюбилизации агент и тому подобное. Эти агенты стерилизуют, например фильтрованием через удаляющий бактерии фильтр, добавлением бактерицида или облучением. Альтернативно можно сначала получить стерильную твердую композицию и растворить ее в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции перед применением.

Лучший способ выполнения изобретения
Для описания настоящего изобретения далее подробно предложены следующие примеры.

Поскольку новые соединения включены в исходные материалы, примеры их получения приведены ниже как ссылочные примеры.

Ссылочный пример 1
1,3-Бис-(4-формилфенокси)бензол (6,36 г) растворяли в смешанном растворителе из 30 мл метанола и 60 мл тетрагидрофурана, в раствор при охлаждении льдом затем добавляли 0,75 г борогидрида натрия. После перемешивания раствора 30 мин при охлаждении льдом его смешивали с 80 мл 1 N соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Полученный таким образом остаток растворяли в 4 N растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане и раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (применяли смесь гексана и этилацетата, 9 : 1), получая 6,0 г 1,3-бис-[(4-хлорметил)фенокси]бензола.

Точка плавления: 37 - 39^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)






Ссылочный пример 2
2,7-Бис-(4-формилфенокси)нафталин (2,24 г 6,09 ммоля) растворяли в смешанном растворителе из метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) и в раствор при охлаждении затем добавляли борогидрид натрия (0,576 г 15,2 ммоля). После перемешивания 1 час при комнатной температуре раствор смешивали с 1 N соляной кислотой (60 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали.

Полученный таким образом остаток (1,7 г) добавляли в 4 N раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (20 мл) и смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. После окончания реакции растворитель выпаривали и полученный порошок промывали водой и диэтиловым эфиром и затем сушили, получая 2,7-бис-(4-хлорметилфенокси)нафталин (1,41 г 57%)
Точка плавления: 95 - 97^oC.

Данные масс-спектрометрии (m/z) : 409 (M⁺)
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

Таким же образом, как описано в ссылочных примерах 1 и 2, получали следующие соединения.

Бис-[(4-хлорметил)фениловый] эфир;
Бис-[(4-хлорметил)фенил]метан;
1,4-Бис-[(4-хлорметил)фенокси]бензол;
1,5-Бис-[(4-хлорметил)фенокси]пентан;
транс-1,4-Бис-[[(4-хлорметил)фенокси]метил]циклогексан;
цис-1,3-Бис-[(4-хлорметил)фенокси]циклогексан;
1,2-Бис-[(4-хлорметил)фенокси]бензол;
Ссылочный пример 3
Диметилформамид (150 мл) добавляли в 21,3 г 1,9-дибромнонана, 19,8 г 4-гидроксибензальдегида и 21,7 г карбоната калия и смесь перемешивали при 90^oC в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, полученный таким образом осадок промывали водой и затем сушили при пониженном давлении, получая 26,9 г 1,9-бис-(4-формилфенокси)нонана.

Данные масс-спектрометрии (m/z) : 368 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,20 - 1,30 (10H, м), 1,65 - 1,80 (4H, м), 4,07 (4H, т), 7,11 (4H, д), 7,86 (4H, д), 9,86 (2H, с).

Таким же образом, как описано в ссылочном примере 3, получали следующие соединения.

Ссылочный пример 4
(Z)-1,4-Бис-(4-формилфенокси)-2-бутен
Данные масс-спектрометрии (m/z): 296 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,78 (4H, д), 5,97 (2H, т), 7,02 (4H, д), 7,84 (4H, д), 9,90 (2H, с).

Ссылочный пример 5
1,6-Бис-(4-формилфенокси)гексан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 326 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
: 1,75 - 1,55 (4H, м), 1,75 - 1,85 (4H, м), 4,10 (4H, т), 7,12 (4H, д), 7,83 (4H, д), 9,89 (2H, с)
Ссылочный пример 6
1,4-Бис-(4-формилфенокси)бутан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 299 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,70 - 1,55 (4H, м), 4,14 (4H, м), 7,00 (4H, д), 7,83 (4H, д), 9,89 (2H, с).

Ссылочный пример 7
(E)-1,4-Бис-(4-формилфенокси)-2-бутен
Данные масс-спектрометрии (m/z): 297([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,68 (4H, дд), 6,11 (2H, м), 7,03 (4H, д), 7,83 (4H, д), 9,89 (2H, с),
Ссылочный пример 8
1,7-Бис-(4-формилфенокси)гептан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 340(M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,10-2,10 (10H, м), 4,05 (4H, т), 6,98 (4H, д), 7,82 (4H, д), 9,88 (2H, с).

Ссылочный пример 9
1,3-Бис-[(4-формилфенокси)метил]бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 346 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 5,17 (4H, с), 7,07 (4H, д), 7,30 - 7,70 (4H, м), 7,74 (4H, д), 9,89 (2H, с)
Ссылочный пример 10
1,5-Бис-(4-формилфенокси)-3,3-диметилпентан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 340 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,09 (6H, с), 1,87 (4H, т), 4,16 (4H, т), 6,97 (4H, т), 7,87 (4H, т), 9,88 (2H, с)
Ссылочный пример 11
цис-1,3-Бис-(4-формилфенокси)циклопентан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 311 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,70 - 7,50 (6H, м), 4,90 - 5,20 (2H, м), 6,98 (4H, д), 7,83 (4H, д), 9,89 (2H, с).

Ссылочный пример 12
транс-1,3-Бис-(4-формилфенокси)циклопентан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 311 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,10 - 2,25 (5H, м), 2,51 - 2,58 (1H, м), 4,88 - 4,95 (2H, м), 6,97 (4H, д), 8,82 (4H, д), 9,87 (2H, с).

Таким же образом, как описано в ссылочном примере 4, получали следующие соединения.

Ссылочный пример 13
1,8-Бис-(4-формилфенокси) октан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 354 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 0,90 - 2,00 (12H, м), 4,04 (4H, т), 6,99 (4H, д), 7,83 (4H, д), 9,88 (2H, с).

Ссылочный пример 14
2,2'-Бис-(4-формилфенокси)этиловый эфир
Данные масс-спектрометрии (m/z): 314 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,80 - 4,10 (4H, м), 4,10 - 4,25 (4H, м), 7,02 (4H, д), 7,85 (4H, д), 9,87 (2H, с)
Ссылочный пример 15
1,2-Бис-(4-формилфенокси)этан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 271 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,45 (4H, м), 7,06 (4H, д), 7,86 (4H, д), 9,91 (2H, с)
Ссылочный пример 16
1,3-Бис-(4-формилфенокси)пропан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 285 ([M+Н]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,34 (2H, квинт), 4,27 (4H, т), 7,01 (4H, д), 7,83 (4H, д), 9,88 (2H, с)
Ссылочный пример 17
1,10-Бис-(4-формилфенокси)декан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 383 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 0,90 - 2,00 (16H, м), 4,04 (4H, т), 6,98 (4H, д), 7,82 (4H, д), 9,87 (2H, с)
Ссылочный пример 18
1,11-Бис-(4-формилфенокси) ундекан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 397 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 0,90 - 2,00 (18H, м), 4,04 (4H, т), 7,00 (4H, д), 7,84 (4H, д), 9,88 (2H, с)
Ссылочный пример 19
1,12-Бис-(4-формилфенокси)додекан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 411 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 0,90 - 2,00 (20H, м), 4,04 (4H, т), 6,98 (4H, д), 7,82 (4H, д), 9,87 (2H, с)
Ссылочный пример 20
1,5-Бис-(4-формилфенокси)-2,2,3,3,4,4-гексафторпентан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 421 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,58 (4H, c), 7,08 (4H, д), 7,91 (4H, д), 9,93 (2H, с).

Ссылочный пример 21
п-Фторбензальдегид (7,7 г), 5,9 г. 5-хлоррезорцина и 12,3 г безводного карбоната калия добавляли к 50 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивали 12 часов при 100^oC. После окончания реакции добавляли 100 мл воды и 200 мл этилацетата для разделения фаз смеси. После промывания водного раствора три раза 50 мл 10%-ного водного раствора хлористого натрия его затем сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Образованный маслянистый материал хроматографировали на колонке с силикагелем (смесь гексана и этилацетата, 7:1), получая 3,5 г 1,3-бис-(4-формилфенокси)-5-хлорбензола.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 352 (M⁺) (GC-MS).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,69 (1H, т, фенил), 6,88 (1H, д, фенил), 7,14 (4H, д, фенил), 7,90 (4H, д, фенил), 9,95 (2H, с, - CHO).

Ссылочный пример 22
(a) 3,5-Дигидрокситолуол (3,72 г) и 7,62 г 4-фторбензонитрила растворяли в 50 мл диметилсульфоксида и в раствор затем добавляли 2,52 г 60% гидрида натрия. После перемешивания 4 часа при 60^oC добавляли ледяную воду и этилацетат для отделения органического слоя. Органический слой промывали 10%-ным водным раствором карбоната калия и сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовали из изопропанола, получая 5,5 г 1,3-бис-(4-цианофенокси)-5-метилбензола.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 326 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)

(b) 1,3-Бис-(4-цианофенокси)-5-метилбензол (7,06 г) растворяли в 150 мл хлористого метилена и в раствор, который охлаждали льдом, добавляли по каплям 53,1 мл диизобутилгидрида алюминия (1,02 М раствор в толуоле). После перемешивания 30 мин при охлаждении льдом в смесь добавляли
100 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и 5% серную кислоту и образованный органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и образованные таким образом кристаллы отделяли фильтрованием, получая 6,5 г 1,3-бис-(4-формилфенокси)-5-метилбензола.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 332 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

Ссылочный пример 23
(a) 40% Фтористый калий-оксид алюминия (3 г) и 0,4 г 18-краун-6-эфира добавляли в 50 мл раствора в ацетонитриле 1,55 г резорцина и 5,34 г 4-фтор-3-трифторметилбензонитрила. После нагревания реакционной смеси с обратным холодильником в течение ночи нерастворимую часть отделяли фильтрованием, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовали из смеси гексана и этилацетата, получая 2,40 г 1,3-бис-(4-циано-2-трифторметилфенокси)бензола
Данные масс-спектрометрии (m/z): 449 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,88 (1H, т), 6,98 - 7,03 (4H, м), 7,51 (1H, т), 7,77 (2H, д), 7,99 (2H, д),
(b) 1,3-Бис-(4-формил-2-трифторметилфенокси)бензол получали таким же образом, как описано в ссылочным примере 22 (b)
Данные масс-спектрометрии (m/z): 455 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,90 (1H, т), 6,99 - 7,02 (2H, м), 7,07 (2H, д), 7,50 (1H, т), 8,01 (2H, д), 8,22 (2H, д), 9,98 (2H, с).

Ссылочный пример 24
(a) Безводную трифторуксусную кислоту (20 мл) добавляли в 20 мл раствора в дихлорметане, 1,53 г 3-(4-цианофенокси)анилина и реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток растворяли в 40 мл 2-бутанона. Затем в раствор добавляли 3,14 г иодистого метила и 2,09 г карбоната калия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 3 часа, нерастворимую часть отделяли фильтрованием и растворитель выпаривали при пониженном давлении. В полученный таким образом остаток добавляли 30 мл метанола, 20 мл воды и 1,10 г карбоната калия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток от выпаривания очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент смесь гексана и этилацетата, 2:1), получая 1,52 г 3-(4-цианофенокси)-N-метиланилина.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 224 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,82 (3H, c), 3,86 (1H, c), 6,29 (1H, т), 6,36 (1H, д), 6,46 (1H, д), 7,02 (2H, д), 7,18 (1H, т), 7,58 (2H, д)
(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (a), получали следующее соединение.

3-(4-Цианофенокси)-N-(4-цианофенил)-N-метиланилин
Исходное соединение: 3-(4-цианофенокси)-N-метиланилин.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 325 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,37 (3H, с), 6,83 - 6,91 (4H, м), 7,04 - 7,06 (3H, м), 7,42 (1H, т), 7,47 (2H, д), 7,63 (2H, д)
(c) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

3-(4-Формилфенокси)-N-(4-формилфенил)-N-метиланилин
Исходное соединение: 3-(4-цианофенокси)-N-(4-цианофенил)-N-метиланилин
Данные масс-спектрометрии (m/z): 331 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,41 (3H, с), 6,88 - 6,97 (4H, м), 7,07 - 7,12 (3H, м), 7,44 (1H, т), 7,72 (2H, д), 7,86 (2H, д), 9,79 (1H, с), 9,94 (1H, с)
Ссылочный пример 25
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 23 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-циано-2,6-дифторфенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 385 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,78 - 6,81 (2H, м), 6,95 (1H, т), 7,35 (1H, т), 8,07 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-формил-2,6-дифторфенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 391 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,64 - 6,71 (3H, м), 7,24 (1H, т), 7,57 (4H, д), 9,93 (2H, с)
Ссылочный пример 26
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 23 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-циано-3-трифторметилфенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 449 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 7,16 - 7,20 (3H, м), 7,44 - 7,47 (2H, м), 7,60-7,64 (3H, м), 8,16 (2H, д)
(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-формил-3-трифторфенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 455 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,85 (1H, т), 6,98 - 7,01 (2H, м), 7,22 - 7,27 (2H, м), 7,37 (2H, д), 7,51 (1H, т), 8,14 (2H, д), 10,30 (2H, с)
Таким же образом, как описано в ссылочном примере 3, получали следующие соединения.

Ссылочный пример 27
1,3-Бис-(4-формилфенокси)-4-нитробензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 363 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,8 - 7,3 (6H, м), 7,8 - 8,0 (4H, м), 8,14 (1H, д), 9,95 (1H, с), 9,98 (1H, с).

Ссылочный пример 28
2,6-Бис-(4-формилфенокси)бензонитрил
Данные масс-спектрометрии (m/z): 342 ([M-H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,81 (2H, д), 7,25 (4H, д), 7,52 (1H, т), 7,96 (4H, д), 10,00 (2H, с).

Ссылочный пример 29
2,4-Бис-(4-формилфенокси)бензонитрил
Данные масс-спектрометрии (m/z): 343 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,72 (1H, д), 6,89 (2H, дд), 7,19 (2H, д), 7,21 (2H, д), 7,71 (1H, д), 7,94 (4H, д), 9,96 (2H, с).

Ссылочный пример 30
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-цианофенокси)-5-метоксибензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 342 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,78 (3H, с), 6,34 (1H, т), 6,45 (2H, д), 7,06 (4H, д), 7,63 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-формилфенокси)-5-метоксибензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 348 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,78 (3H, с), 6,39 (1H, т), 6,48 (2H, д), 7,13 (4H, д), 7,87 (4H, д), 9,94 (2H, с)
Ссылочный пример 31
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-цианофенокси)-5-фторбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 330 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,54 (2H, м), 6,65 (1H, д), 7,10 (4H, д), 7,67 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-формилфенокси)-5-фторбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 337 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,57 (2H, м), 6,7 (1H, д), 7,16 (4H, д), 7,91 (4H, д), 9,96 (2H, с)
Ссылочный пример 32
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-цианофенокси)-4-бромбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 392 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,8 - 7,4 (6H, м), 7,6 - 7,7 (5H, м)
(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-формилфенокси)-5-бромбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 396 ([M+H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,8 - 7,0 (2H, м), 7,0 - 7,3 (4H, м), 7,68 (1H, д), 7,8 - 8,0 (4H, м), 9,94 (2H, с)
Ссылочный пример 33
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (a), получали следующее соединение.

3,5-Бис-(4-цианофенокси)-N,N-диметиланилин
Данные масс-спектрометрии (m/z): 355 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,94 (3H, с), 6,05 (1H, т), 6,23 (2H, д), 7,04 (4H, д), 7,60 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

3,5-Бис-(4-формилфенокси)-N,N-диметиланилин
Данные масс-спектрометрии (m/z): 361 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,95 (3H, с), 6,11 (1H, т), 6,27 (2H, д), 7,10 (4H, д), 7,84 (4H, д), 9,92 (2H, с)
Ссылочный пример 34
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-цианофенокси)-4-хлорбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 346 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,8 - 7,2 (6H, м), 7,6 - 7,8 (5H, м).

(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-формилфенокси)-4-хлорбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 352 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,9 - 7,2 (6H, м), 7,52 (1H, д), 7,8 - 8,0 (4H, м), 9,94 (2H, с).

Ссылочный пример 35
Следующее соединение получали такой же обработкой, как описана в ссылочном примере 22 (a), с последующей такой же обработкой, как в ссылочном примере 22 (b), без выделения 1,3-бис-(4-циано-2-фторфенокси)бензола.

1,3-Бис-(2-фтор-4-формилфенокси)бензол.

Данные масс-спектрометрия (m/z): 354 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,8 - 6,95 (3H, м), 7,10 (2H, д), 7,39 (1H, т), 7,6 - 7,8 (4H, д), 9,92 (2H, д)
Ссылочный пример 36
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(2-хлор-4-цианофенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 381 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,72 - 6,91 (3H, м), 6,99 (2H, д), 7,5 (1H, м), 7,52 (2H, дд), 7,77 (2H, д).

b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(2-хлор-4-формилфенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 387 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,78 (1H, т), 6,90 (2H, дд), 7,06 (2H, д), 7,43 (1H, т), 7,74 (2H, дд), 7,99 (2H, д), 9,91 (2H, с)
Ссылочный пример 37
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(3-хлор-4-цианофенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 381 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 6,81 (1H, т), 6,92 (2H, д), 6,97 (2H, дд), 7,10 (2H, д), 7,45 (1H, т), 7,63 (2H, д)
(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(3-хлор-4-формилфенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 387 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ/ : 6,7 - 7,1 (7H, м), 7,47 (1H, т), 7,92 (2H, д), 10,35 (2H, с).

Ссылочный пример 38
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-цианофенокси)-4,6-дихлорбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 380 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-формилфенокси)-4,6-дихлорбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 386 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

Ссылочный пример 39
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-цианофенокси)-4-этилбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 340 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,19 (3H, т, - CH₂CH₃), 2,58 (2H, к, - CH₂CH₃), 6,65 - 7,70 (11H, м, фенил)
(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере (22) (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-формилфенокси)-4-этилбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 346 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ/ : 1,20 (3H, т, - H₂CH₃), 2,61 (2H, к, - CH₂CH₃), 6,70 - 8,00 (11H, м, фенил), 9,91 (2H, с. - CHO • 2)
Ссылочный пример 40
(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (a), получали следующее соединение.

3,5-Бис-(4-цианофенокси)бензамид
Данные масс-спектрометрии (m/z): 355 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆ - внутренний стандарт ТМС)

(b) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

3,5-Бис-(4-формилфенокси)бензамид
Данные масс-спектрометрии (m/z): 362 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆ - внутренний стандарт ТМС)

Ссылочный пример 41
При комнатной температуре 11,4 г 4-метиламинобензонитрила, растворенного в диметилсульфоксиде, добавляли по каплям в смесь 11,6 г трет-бутоксида калия и 100 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 20 мин в реакционную смесь добавляли 10,5 г фторбензонитрила и перемешивание продолжали 30 мин при комнатной температуре. Всю смесь выливали в воду и образованный таким образом осадок отделяли фильтрованием, промывали последовательно водой и этанолом и сушили, получая 17,5 г N,N-бис-(4-цианофенил)-метиламина.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,42 (3H, с), 7,10 (4H, д), 7,58 (4H, д)
Ссылочный пример 42
Концентрированную соляную кислоту (45 мл) и лед добавляли в 21,7 г 4,4'-тиодианилида, в полученную смесь при охлаждении льдом затем добавляли по каплям 50 мл водного раствора 15,2 г нитрита натрия в течение 30 мин. Через 5 мин после окончания добавления реакционную смесь нейтрализовали карбонатом натрия и добавляли по каплям в 250 мл охлажденного льдом раствора в смеси вода-бензол (3:2) 22,4 г дианида меди (I) и 38,2 г цианида калия. Реакционную смесь перемешивали 2 часа при охлаждении льдом и затем смешивали с этилацетатом для удаления нерастворимых веществ фильтрованием. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, получая 11,7 г бис-(4-цианофенил)сульфида из фракций, элюированных хлороформом.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 236 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 7,39 (4H, д), 7,53 (4H, д)
Пример 1.

(a) Гидрид натрия (2,77 г, 60% масляная дисперсия) промывали сухим гексаном и суспендировали в 200 мл диметилформамида и в суспензию добавляли затем 15,6 г бензилоксикарбамида в виде нескольких порций при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 20 мин при внутренней температуре 100^oC при нагревании в масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры по каплям добавляли 8,4 г бис-[(4-хлорметил)фенилового]эфира, который был растворен в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь снова нагревали и перемешивали при внутренней температуре 100^oC в течение 30 мин, охлаждали льдом и затем смешивали со 100 мл 1 N соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом и полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя получали 15,4 г неочищенных кристаллов. Кристаллизацией из 30 мл этанола получали 8,5 г бис-[(4-(N-карбамоил-N-бензилоксиамино)метил]фенилового] эфира.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 527([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

4,74 (4H, с, бензил), 6,55 (4H, ш.с.,-NH₂), 6,90 - 6,94 (4H, м, фенил), 7,26 - 7,28 (4H, м, фенил), 7,33 - 7,40 (10H, м, фенил)
(b) Бис-[[4-(N-карбамоил-N-бензилоксиамино)метил] фениловый] эфир (5 г) растворяли в 200 мл этанола и в раствор добавляли затем 0,5 г 10% палладия на угле. При комнатной температуре в виде нескольких порций добавляли 9,58 г формиата аммония. После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь фильтровали через целит, остаток промывали несколько раз небольшим объемом диметилформамида и затем фильтрат и промытые растворы объединяли и растворитель выпаривали для образования неочищенных кристаллов, которые затем промывали этанолом, получая 2,93 г бис-[[4-(N-карбамоил-N-гидроксиамино)метил]фенилового] эфира.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 347 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSО-d₆, внутренний стандарт ТМС)

6,35 (4H, с, -NH₂ x 2), 6,93 - 6,96 (4H, м, фенил), 7,27 - 7,30 (4H, м, фенил), 9,30 - 9,40 (2H, ш.с., N-OH).

(с) Бис-[[4-(N-карбамоил-N-гидроксиамино)метил]фениловый] эфир (2,93 г) суспендировали в 100 мл тетрагидрофурана и в суспензию при охлаждении льдом медленно добавляли 25 мл 2 N водного раствора едкого натра. После того как реакционная смесь становилась однородным раствором, по каплям добавляли 2,75 г этилхлорформиата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. После добавления 9 мл 6 N соляной кислоты при охлаждении льдом реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл х 3) и органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, получая 2,77 г неочищенных кристаллов. Их перекристаллизовывали из смешанного растворителя из 30 мл этанола и 5 мл диоксана, получая 1,63 г бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенилового] эфира.

Точка плавления: 175 - 178^oC.

Элементный анализ (для C₁₈H₁₄N₄O₇)
Рассчитано: C (%) 54,28; H (%) 3,54; N (%) 14,07;
Найдено: С (%) 53,96; H (%) 3,69; N (%) 13,59.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 397 ([M-H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

7,03 - 7,05 (4H, м, фенил) 7.63 - 7.38 (4H, м, фенил)

Таким же образом, как в примере 1, синтезировали следующие соединения примеров 2-8.

Пример 2
(a) Бис-[4-[[(N-бензилокси-N-карбамоил)амино]метил]фенил]метан
(b) Бис-[4-[[(N-карбамоил-N-гидрокси)амино]метил]фенил]метан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 345 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)


6,30 (4H, с, NH₂ х 2), 7,18 (8H, с, фенил), 9,27 (2H, с, -OH х 2)
(c) Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенил]метан
Точка плавления : 179-180^oC.

Элементный анализ (для C₁₉H₁₆N₄O₆)
Рассчитано: C (%) 57,58; H (%) 4,07; N (%) 14,14;
Найдено: C (%) 57,11; H (%) 4,09; N (%) 13,08.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 395 ([M-H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

Пример 3.

(a) 2,7-Бис-[4-[[(N-бензилокси-N-карбамоил)амино]метил]фенокси]нафталин
Точка плавления : 109 - 113^oC.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 669 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

(b) 2,7-Бис-[4-[[(N-карбамоил-N-гидрокси)амино]метил]фенокси]нафталин
Точка плавления : 188 - 192^oC.

Данные масс-спектрометрии (m/z) : 489 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

(c) 2,7-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] нафталин
Точка плавления : 174 - 176^oC.

Данные масс-спектрометрии (m/z) : 539 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

Пример 4
(a) 1,4-Бис-[4-[[(N-бензилокси-N-карбамоил)амино]метил]фенокси]бензол
Точка плавления: 118 - 122^oC.

Данные масс-спектрометрии (m/z), 619 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMCO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

(b) 2,7-бис-[4-[[(N-карбамоил-N-гидрокси)амино]метил]фенокси]бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 439 ([M + H]⁺) .

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

(с) 1,4-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 489 ([M - H]^-) .

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)


7,05 (4H, c, фенил)

Пример 5
(a) 1,5-Бис-[4-[[(N-бензилокси-N-карбамоил)амино]метил]фенокси]пентан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 613 ([M + H]⁺) .

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

(b) 1,5-Бис-[4-[[(N-карбамоил-N-гидрокси)амино]метил]фенокси]пентан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 433 ([M + H]⁺) .

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)





(c) 1,5-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] пентан
Исходное соединение: 1,5-бис-[4-[(N-карбамоил-N-гидрокси)амино] метилфенокси]пентан
Точка плавления: 156-157^oC .

Элементный анализ (для C₂₃H₂₄N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 57,02; H (%) 4,99; N (%) 11,56;
Найдено: C (%) 56,82 H (%) 4,69 N (%) 11,62.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 483 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)




6,93 (4H, д, фенил), 7,24 (4H, д, фенил)
Пример 6
(a) 1,3-Бис-[4-[[(N-бензилокси-N-карбамоил)амино]метил]фенокси]бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 619 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)


6,60 - 7,42 (18H, м, фенил)
(b) 1,3-Бис-[4-[[(N-карбамоил-N-гидрокси)амино]этил]фенокси]бензол
(c) 1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] бензол
Исходное соединение : 1,3-бис-[4-[(N-карбамоил-N-гидрокси)аминометил] фенокси]бензол
Точка плавления : 174-175^oC.

Элементный анализ (для C₂₄H₁₈N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 58,78; H (%) 3,70; N (%) 11,42;
Найдено: C (%) 58,69; H (%) 3,73; N (%) 11,13.

Данные масс-спектрометрии (m/z) : 489 ([M - H]^-) .

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)


7,07 (4H, д, фенил), 7,37 (4H, д, фенил)
Пример 7.

(a) транс-1,4-Бис-[[4-[[(N-бензилокси-N-карбамоил)амино] метил]фенокси] метил]циклогексан
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 653 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)







(b) транс-1,4-Бис-[[4-[[(N-карбамоил-N-гидрокси)-амино] метил] фенокси] метил]циклогексан
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 473 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)





(c) транс-1,4-Бис-[[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]метил]циклогексан
Исходное соединение : транс-1,4-бис-[[4-[(N-карбамоил-N-гидрокси)аминометил]фенокси]метил] циклогексан
Точка плавления : 175 - 176^oC
Элементный анализ (для C₂₆H₂₈N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 59,54; H (%) 5,38; N (%) 10,68;
Найдено: C (%) 59,67; H (%) 5,48; N (%) 10,07.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 523 ([M-H]) .

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)



6,93 (4H, д, фенил)
Пример 8.

(a) цис-1,3-Бис-[[(N-бензилокси-N-карбамоил)амино] метил]фенокси]циклогексан
(b) цис-1,3-Бис-[4-[[(N-карбамоил-N-гидрокси)амино]метил]фенокси]циклогексан
(c) цис-1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси] циклогексан
Исходное соединение : цис-1,3-бис-[4-[(N-карбамоил-N-гидрокси)аминометил]фенокси]циклогексан
Аморфный
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 495 ([M-H]).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,20 - 2,50 (8H, м, циклогексил)


6,98 (4H, д, фенил)
Пример 9.

(a) 1,2-Бис-[4-[[(N-бензилокси-N-карбамоил)амино]метил]фенокси]бензол
(b) 1,2-Бис-[4-[[(N-карбамоил-N-гидрокси)амино]метил]фенокси]бензол
(c) 1,2-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] бензол
Точка плавления : 105-112^oC .

Элементный анализ (для C₂₄H₁₈N₄O₈ • 1,4 H₂O)
Рассчитано: C (%) 55,90; H (%) 4,07; N (%) 10,87;
Найдено: C (%) 56,14; H (%) 3,95% N (%) 10,53.

Данные масс-спектрометрии (m/z) : 487 ([M-H]).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

6,85 - 6,88 (м, 4H: фенил), 7,16 - 7,19 (м, 2H, фенил),
7,24 - 7,29 (м, 6H, фенил),
12,0 - 13,0 (ш.с. 2H),

Пример 10.

(a) Водный метанол (12:88) (225 мл) добавляли в смесь (Z)-1,4-бис-(4-формилфенокси)-2-бутенна (9,85 г) гидрохлорида гидроксиламина (6,91 г) и ацетата натрия (8,20 г) и смесь нагревали с обратным холодильником 0,5 часа, растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем таким образом полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенные кристаллы (Z)-1,4-бис-[4-(N-гидроксиминометил)фенокси] -2-бутена (10,4 г). Полученные таким образом неочищенные кристаллы (1,74 г) растворяли в смеси этанол-тетрагидрофуран (1:2) (60 мл) и при охлаждении льдом в этот раствор добавляли комплекс боран-пиридин (1,1 мл) и смесь перемешивали 1,25 часа. В реакционную смесь по каплям добавляли 10% соляную кислоту (12 мл) и смесь затем перемешивали 0,5 часа при охлаждении льдом и 4,5 часа при комнатной температуре и затем смешивали с насыщенным водным раствором карбоната калия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на колонке с силикагелем и с элюированием смесью хлороформ-метанол (50:1), получая (Z)-1,4-бис-[4-(N-гидроксиаминометил)фенокси)-2-бутен (0,86 г)
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,79 (4H, с), 4,69 (4H, д), 5,8 - 5,9 (4H, м), 6,88 (4H, д), 7,24 (4H, д)
(b) Концентрированную смоляную кислоту (1 мл) добавляли по каплям в раствор (Z)-1,4-бис-[4-(N-гидроксиаминометил)фенокси]-2-бутена (0,86 г) в смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1), в смесь добавляли 1 N водный раствор цианата калия (7,5 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,25 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток обрабатывали 1 N водным раствором едкого натрия до pH 1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенные кристаллы (Z)-1,9-бис-(4-[(1-гидроксиуреидо)метил)фенокси)-2-бутена (1,02 г)
(c) В раствор (Z)-1,4-бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)метил)фенокси)-2-бутена (0,75 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 2 N водный раствор едкого натра (6,9 мл) и затем, при охлаждении льдом, в смесь добавляли по каплям этилхлорформиат (0,66 мл). После перемешивания реакционной смеси 49 часов при комнатной температуре pH ее устанавливали 1 добавлением 6 N соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на колонке с силикагелем при элюировании смесью хлороформ-метанол (10: 1) и полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из метанола, получая (Z)-1,4-бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]-2-бутен (0,31 г).

Продукт (b)
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 417 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,43 (4H, с), 4,70 (4H, д), 5,87 (2H, т), 6,52 (4H, с), 6,89 (4H, д), 7,20 (4H, д), 9,24 (2H, с)
Продукт (с)
Точка плавления : 139 - 144^oC.

Элементный анализ (для C₂₂H₂₀N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 56,41; H (%) 4,30; N (%) 11,96;
Найдено: C (%) 56,25; H (%) 4,24; N (%) 11,85.

Данные масс-спектрометрии (m/z) : 467 ([M - H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,73 (4H, д), 5,87 (2H, т), 6,98 (4H, д), 7,26 (4H, д), 12,42 (2H, ш. с.)
Пример 11.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (а), получали следующее соединение.

1,9-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]нонан
Исходное соединение : 1,9-бис-(формилфенокси)нонен
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 403 ([M + H])⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,25 - 1,45 (10H, м), 1,65 - 1,75 (4H, м), 3,33 (2H, с), 3,77 (4H, с), 3,92 (4H, т), 6,85 (4H, д), 7,29 (4H, д)
(b) 1,9-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси] нонан (1,07 г) растворяли в 75 мл смеси тетрагидрофуран-диметилформамид (4:1) и в атмосфере аргона и при охлаждении льдом в раствор добавляли по каплям 0,75 мл этоксикарбонилизоцианата. После перемешивания 10 мин в реакционную смесь при охлаждении водой добавляли по каплям 1 N водный раствор едкого натра и затем смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток смешивали с 1N соляной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток хроматографировали на колонке с силикагелем. Полученный таким образом из фракций, элюированных смесью хлороформ-метанол (40:1), неочищенный продукт (0,78 г) перекристаллизовывали из метанола, получая 0,69 г 1,9-бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси] нонана.

Точка плавления: 149 - 151^oC.

Элементный анализ (для C₂₇H₃₂N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 59,99; H (%) 5,97; N (%) 10,36;
Найдено: C (%) 60,00; H (%) 5,98; N (%) 10,36.

Данные масс-спектрометрии (m/z) : 541 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,25 - 1,45 (14H, м), 3,95 (4H, т), 4,70 (9H, с), 6,92 (4H, д), 7,23 (4H, д), 12,42 (2H, ш.с.)
Пример 12.

(a) 1,4-Бис-(4-формилфенокси)бутан (3,98 г) растворяли в 10,5 мл смеси тетрагидрофуран-метанол (5: 1), в раствор, который охлаждали смесью льда и воды, добавляли 1,23 г борогидрида натрия и полученную смесь перемешивали 1,5 часа при комнатной температуре. Затем добавляли 100 мл 1 N соляной кислоты и смесь снова перемешивали при комнатной температуре. Таким образом образованный осадок отделяли фильтрованием. Полученный неочищенный продукт промывали последовательно водой и метанолом и сушили при пониженном давлении, получая 3,38 г 1,4-бис-(4-гидроксиметилфенокси)бутана.

(b) 1,4-Бис-(гидроксименилфенокси)бутан (1,78 г) добавляли в 25 мл 4 N раствор соляная кислота-диоксан. Смесь перемешивали 0,5 часа при 65^oC, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем полученный остаток промывали последовательно водой и метанолом, сушили при пониженном давлении, получая 1,95 г 1,4-бис-(4-хлорметилфенокси)бутана.

Продукт (a)
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 302 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,80 - 4,20 (4H, м), 4,39 (4H, д), 5,01 (2H, т), 6,87 (4H, т), 7,20 (4H, д)
Продукт (b)
Данные масс-спектрометрии (m/z): 338 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,85 - 2,15 (4H, м), 3,97 - 4,10 (4H, м), 4,56 (4H, с), 6,85 (4H, д), 7,29 (4H, д)
(c) 60% гидрид натрия (0,41 г) и 1,71 бензилоксикарбамида добавляли в 20 мл диметилформамида и смесь перемешивали 7,5 часа при 80^oC. В реакционную смесь при комнатной температуре добавляли 1,4-бис-(4-хлорметилфенокси)бутан (1,74 г) и смесь перемешивали 0,5 часа при 95^oC. Продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, смешивали с 1 N соляной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Образованный неочищенный продукт промывали этилацетатом, получая 1,94 г 1,4-бис-[4-[(1-бензилоксиуреидо)метил]фенокси]бутана.

(d) 1,4-Бис-[4-[(1-бензилоксиуреидо)метил] фенокси]бутан (1,94 г) растворяли в 45 мл смеси диметилформамид-этанол (8:1), раствор смешивали с 0,29 г 10% палладия на угле и затем смесь перемешивали 22 часа при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 0,84 г 1,4-бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)метил]фенокси]бутана.

Продукт (c)
Данные масс-спектрометрии (m/z): 599 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,78 - 1,90 (4H, м), 3,90 - 4,00 (4H, м), 4,43 (4H, с), 4,72 (4H, с), 6,49 (4H, с), 6,68 (4H, д), 7,18 (4H, д), 7,33 - 7,39 (10H, м).

Продукт (d)
Данные масс-спектрометрии (m/z): 419 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ/ : 1,78 - 1,90 (4H, м), 3,95 - 4,05 (4H, м), 4,43 - (4H, с), 6,29 (4H, с), 6,87 (4H, д), 7,18 (4H, д), 9,26 (2H, с).

(e) Таким же образом, как описано в примере 10 (c), получали следующее соединение.

1,4-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]бутан
Исходное соединение: 1,4-бис-[4-[(1-бензилоксиуреидо)метил] фенокси] бутан
Точка плавления: 188 - 192^oC.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 469 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,80 - 1,95 (4H, м), 3,90 - 4,10 (4H, м), 4,71 (4H, с), 6,94 (4H, д), 7,24 (4H, д), 12,42 (2H, ш.с.)
Пример 13.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,6-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]гексан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 360 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,20 - 1,80 (8H, м), 3,65 - 4,10 (8H, м), 5,85 (2H, т), 6,85 (4H, д), 7,22 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (b), получали следующее соединение.

1,6-Бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)метил]фенокси]гексан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 447 [(M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,20 - 2,00 (8H, м), 3,94 (4H, т), 4,43 (4H, с), 6,24 (4H, с), 6,85 (4H, д), 7,18 (4H, д), 9,25 (2H, с)
(c) Таким же образом, как описано в примере 10 (c), получали следующее соединение.

1,6-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]гексан
Точка плавления: 171 - 176^oC.

Элементный анализ (для C₂₄H₂₆N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 57,83; H (%) 5,26; N (%) 11,24;
Найдено: C (%) 57,52; H (%) 5,23; N (%) 10,96
Данные масс-спектрометрии (m/z): 497 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,40 - 1,50 (4H, м), 1,65 - 1,75 (4H, м), 3,97 (4H, м), 4,71 (4H, с), 6,93 (4H, д), 7,24 (4H, д), 12,42 (2H, ш.с.)
Пример 14.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

(E)-1,4-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]-2-бутен
Данные масс-спектрометрии (m/z): 331 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,79 (4H, м), 4,57 (4H, с), 5,85 (2H, ш.с.) 6,03 - 6,05 (2H, м), 6,87 (4H, д), 7,23 (4H, д).

(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (b), получали следующее соединение.

(E)-1,4-Бис-[4-[(1-гидркосиуреидо)метил]фенокси]-2-бутен
Данные масс-спектрометрии (m/z): 417 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,44 (4H, м), 4,58 (4H, с), 6,05 (2H, с), 6,31 (4H, с, 6,88 (4H, д), 7,19 (4H, д), 9,68 (2H, ш.с.)
(c) Таким же образом, как описано в примере 10 (c), получали следующее соединение.

(E)-1,4-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] - фенокси] -2-бутен
Точка плавления: 184 - 189^oC.

Элементный анализ (для C₂₂H₂₀N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 56,41; H (%) 4,30; N (%) 11,96;
Найдено: C (%) 56,18; H (%) 4,46; N (%) 11,74.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 467 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,60 (4H, т), 4,71 (4H, с), 6,06 (2H, с), 6,96 (4H, д), 7,26 (4H, д), 12,42 (2H, ш.с.)
Пример 15.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,7-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]гептан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 374 ([M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,30 - 1,50 (6H, м), 1,65 - 1,85 (4H, м), 3,92 - 3,98 (8H, м), 6,89 (4H, д), 7,30 (4H, д), 9,10 (2H. ш.с.)
(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (b), получали следующее соединение.

1,7-Бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)метил]фенокси]гептан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 461 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,30 - 1,50 (6H, м), 1,65 - 1,85 (4H, м), 3,95 (4H, т), 4,42 (4H, с), 6,29 (2H, с), 6,86 (4H, д), 7,17 (4H, д), 9,25 (2H, с).

(c) Таким же образом, как описано в примере 10 (c), получали следующее соединение.

1,7-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]гептан
Точка плавления: 136 - 139^oC.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₈N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 58,59; H (%) 5,51; N (%) 10,93;
Найдено: C (%) 58,34; H (%) 5,53; N (%) 10,79.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 511 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,30 - 1,50 (6H, м), 1,60 - 1,85 (4H, м), 3,97 (4H, с), 4,71 (4H, с), 6,92 (4H, д), 7,24 (4H, д), 12,40 (2H, ш.с.)
Пример 16.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a),
получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(гидроксиаминометил)фенокси]метил]бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 381 ([M + H]⁺)
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,78 (4H, с), 5,10 (4H, с), 5,86 (2H, с), 6,95 (4H, д), 7,23 (4H, д), 7,40 (3H, с), 7,52 (1H, с)
(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис[[4-[(1-гидроксиуреидо)метил]фенокси]метил]бензол
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,44 (4H, с), 5,12 (4H, с), 6,30 (4H, с), 6,95 (4H, д), 7,20 (4H, д), 7,40 (3H, с), 7,53 (1H, с), 9,51 (2H, ш.с.)
(c) Таким же образом, как описано в примере 10 (c), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]метил] гептан
Точка плавления: 189 - 193^oC.

Элементный анализ (для C₂₆H₂₂N₄O₅ • 0,5H₂O)
Рассчитано: C (%) 59,20; H (%) 4,39; N (%) 10,62;
Найдено: C (%) 59,16; H (%) 4,29; N (%) 10,47.

Данные масс-спектрометрии (m/z) 517 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,69 (4H, с), 5,12 (4H, с), 7,01 (4H, д), 7,26 (4H, д), 7,41 (3H, с), 7,54 (1H, с).

Пример 17.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,5-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]-3,3-диметилпентан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 375 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,04 (6H, с), 1,79 (4H, т), 3,92 (4H, с), 4,02 (4H, т), 6,83 (4H, д), 7,21 (4H, д), 7,26 (2H, с)
(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,5-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] -3,3-диметилпентан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 511 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,07 (6H, с), 1,81 (4H, т), 4,06 (4H, т), 4,73 (4H, с), 6,81 (4H, д), 7,24 (4H, д).

Пример 18.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

цис-1,3-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]циклопентан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 345 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,75 - 1,90 (2H, м), 2,05 - 2,25 (4H, м), 3,32 (4H, м), 3,77 (4H, с), 4,95 (2H, с), 5,84 (2H, ш.с.), 6,84 (4H, д), 7,22 (4H, д).

(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (b), получали следующее соединение.

цис-1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] циклопентан
Точка плавления: 151 - 159^oC.

Элементный анализ (для C₂₃H₂₂N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 57,26; H (%) 4,60; N (%) 11,61;
Найдено: C (%) 57,35; H (%) 4,70; N (%) 11,30.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 481 ([M - H]^-)
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,75 - 1,90 (2H, м), 2,05 - 2,30 (4H, м), 4,71 (4H, с), 4,90 - 5,05 (2H, м), 6,93 (4H, д), 7,24 (2H, ш.с.), 12,42 (2H, ш.с.)
Пример 19.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

Транс-1,3-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]циклопентан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 344 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,95 - 2,20 (6H, м), 3,91 (4H, с), 3,95 - 4,15 (2H, м), 4,70 - 4,85 (2H, м), 6,82 (4H, д), 7,18 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

Транс-1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] циклопентан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 481 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,74 - 1,78 (2H, м), 1,80 - 1,95 (2H, м), 1,95 - 2,10 (2H, м), 4,30 (4H, с), 4,75 - 4,85 (2H, м), 6,84 (4H, д), 7,16 (4H, д).

Пример 20.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,8-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]октан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 389 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,25 - 1,50 8H, м), 1,65 - 1,75 (4H, м), 3,78 (4H, с), 3,92 (4H, т), 6,83 (4H, д), 7,21 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,8-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]- фенокси]октан
Точка плавления: 160 - 163^oC.

Элементный анализ (для C₂₆H₃₀N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 59,31; H (%) 5,74; N (%) 10,64;
Найдено: C (%) 59,22; H (%) 5,88; N (%) 10,29.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 525 ([M - H]^-)
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,25 - 1,45 (8H, м), 1,65 - 1,75 (4H, м), 3,95 (4H, т), 4,70 (4H, с), 6,92 (4H, д), 7,24 (4H, д), 12,40 (2H, ш.с.)
Пример 21.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

2,2-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]этиловый эфир
Данные масс-спектрометрии (m/z): 349 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,74 - 3,82 (4H, м), 3,78 (4H, с), 4,07 (4H, т), 5,84 (2H, с), 6,87 (4H, д), 7,23 (4H, д).

(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

2,2-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]этиловый эфир
Точка плавления: 92 - 95^oC.

Элементный анализ (для C₂₂H₂₂N₄O₉)
Рассчитано: C (%) 54,34; H (%) 4,94; N (%) 10,56;
Найдено: C (%) 54,05; H (%) 4,91; N (%) 10,51.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 485 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,81 (4H, т), 4,11 (4H, т), 4,71 (4H, с), 6,95 (4H, д) 7,25 (4H, д), 12,45 (2H, ш.с.)
Пример 22
(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,2-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]этан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 305 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,97 (4H, с), 4,10 - 4,50 (2H, м), 4,30 (4H, с), 6,95 (4H, д), 7,34 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,2-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазопидин-2-ил)метил]фенокси]этан
Точка плавления: 203 - 206^oC.

Элементный анализ (для C₂₀H₁₈N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 54,30; H (%) 4,10; N (%) 12,66;
Найдено: C (%) 54,09; H (%) 4,13; N (%) 12,55
Данные масс-спектрометрии (m/z): 441 ([М - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,32 (4H, с), 4,72 (4H, с), 6,99 (4H, д), 7,27 (4H, д), 12,42 (2H, ш. с.)
Пример 23.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]пропан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 319 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,16 (2H, квинт), 3,99 (4H, с), 3,90 - 4,20 (6H, м), 6,91 (4H, д), 7,31 (4H, д).

(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]- фенокси]пропан
Точка плавления: 176 - 178^oC.

Элементный анализ (для C₂₁H₂₀N₆O₈)
Рассчитано: C (%) 55,26; H (%) 4,42; N (%) 12,28;
Найдено: C (%) 55,10; H (%) 4,33; N (%) 12,05.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 455 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,16 (2H, квинт), 4,13 (4H, т), 4,71 (4H, т), 4,71 (4H, с), 6,96 (4H, д), 7,25 (4H, д), 12,41 (2H, ш.с.)
Пример 24.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,10-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]декан
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 0,90 - 1,90 (12H, м), 2,40 - 2,60 (4H, м), 3,80 (4H, м), 3,60 - 4,35 (6H, м), 6,83 (4H, с), 6,83 (4H, д), 7,22 (4H, д).

(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,10-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4--оксадиазолидин-2-ил)метил] - фенокси] декан
Точка плавления: 153 - 158^oC.

Элементный анализ (для C₂₈H₃₄N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 60,64; H (%) 6,18; N (%) 10,10;
Найдено: C (%) 60,55; H (%) 6,22; N (%) 9,59.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 553 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,20 - 1,40 (12H, м), 1,60 - 1,75 (4H, м), 3,95 (4H, т), 4,70 (4H, т), 6,92 (4H, д), 7,24 (4H, д), 12,41 (2H, ш.с)
Пример 25.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,11-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]ундекан
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 0,90 - 1,90 (14H, м), 2,40 - 2,65 (4H, м), 3,83 (4H, с), 3,60 - 4,20 (6H, м), 6,84 (4H, д), 7,23 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,11-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] - фенокси]ундекан
Точка плавления: 122 - 125^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,20 - 1,45 (14H, м), 1,60 - 1,75 (4H, м), 3,94 (4H, т), 4,69 (4H, с), 6,91 (4H, д), 7,23 (4H, д)
Пример 26.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,12-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]додекан
Данные масс-спектрометрии (m/z): 445 ([ M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,00 - 1,90 (20H, м), 3,60 - 4,10 (10H, м), 6,86 (4H, д), 7,27 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,12-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]додекан
Точка плавления: 220 - 228^oC.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 558 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,20 - 1,45 (16H, м), 1,63 - 1,75 (4H, м), 3,93 (4H, т), 4,52 (4H, с), 6,83 (4H, д), 7,20 (4H, д)
Пример 27.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получили следующее соединение.

1,5-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]-2,2,3,3,4,4- гексафторпентан
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,81 (4H, с), 4,72 (4H, т), 5,89 (4H, с), 6,99 (4H, д), 7,28 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,5-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенил] -2,2,3,3,4,4-гексафторпентан
Точка плавления: 128 - 131^oC.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 591 ([ M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,74 (4H, с), 4,78 (4H, т), 7,08 (4H, д), 7,30 (4H, д), 12,44 (2H, ш. с.)
Пример 28.

(a) При охлаждении до -70^oC 24 мл. 1,6 М раствора бутиллития в гексане по каплям добавляли в 40 мл раствора 6,48 г 4-бромтолуола в тетрагидрофуране. После перемешивания 1 час при -70^oC в реакционную смесь добавляли по каплям 20 мл раствора 4,33 г N,N-диметил-N',N', диметоксиизофталдиамида в тетрагидрофуране. После перемешивания 2 часа при -70^oC реакционную смесь разбавляли 1 N соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат, получая 3,18 г. 1,3-дитолуоилбензола.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 315 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,42 (6H, с), 7,39 (4H, д), 7,71 (4H, д), 7,76 (1H, т), 7,95 - 8,02 (3H, м)
(b) В 60 мл раствора 1,82 г 1,3-дитолуоилбензола в четыреххлористом углероде добавляли 2,27 г N-бромсукцинимида и 0,15 г азоизобутиробензонитрила. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней и затем нерастворимую часть удаляли фильтрованием. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и образованный остаток перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат, получая 1,63 г 1,3-бис(4-бромметилбензоил)бензола.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 471 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,80 (4H, с), 7,65 (4H, д), 7,76 - 7,86 (5H, м), 7,99 - 8,08 (3H, м)
(c) Таким же образом, как описано в примере 12 (c), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(1-бензилоксиуреидо)метил]бензоил]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-бромметилбензоил)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 643 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,71 - 4,72 (4H, м), 4,75 - 4,77 (4H, м), 7,28 - 7,49 (14H, м), 7,60 - 7,74 (5H, м), 7,98 - 8,18 (3H, м).

(d) С применением гидроксикарбамидного соединения, полученного таким же образом, как описано в примере 12 (d), таким же образом, как описано в примере 10 (c), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]бензил]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-[(1-бензилоксиуреидо)метил] бензоил] бензол
Точка плавления: 230^oC (разложение).

Данные масс-спектрометрии (m/z): 485 ([M - H]^-)
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,88 (4H, с), 4,45 (4H, с), 7,01 (2H, д), 7,12 - 7,21 (10H, м)
Пример 29.

(a) Таким же образом, как описано в примере 12 (c), получали следующее соединение.

1-Бензилокси-1-(4-нитробензил)карбамид
Исходные соединения: 4-нитробензилбромид, бензилоксикарбамид.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 302 ([M + H]⁺)
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,71 (2H, с), 4,76 (2H, с), 5,24 (2H, ш.с.), 7,27 - 7,40 (5H, м), 7,47 (2H, д), 8,18 (2H, д)
10% Палладия на угле (0,3 г) добавляли в 80 мл раствора 4,76 г 1-бензилокси-1-(4-нитробензил)карбамида в этилацетате. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при нормальном давлении в атмосфере водорода и затем нерастворимые вещества удаляли фильтрованием. После выпаривания растворителя при пониженном давлении полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ-метанол, 10:1), получая 1,82 г 1-(4-аминобензил)-1-бензилоксикарбамида.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 272 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,54 (2H, с), 4,65 (2H, с), 5,19 (2H, ш.с.), 6,65 (2H, д), 7,17 (2H, д), 7,26 - 7,29 (2H, м), 7,33 - 7,37 (3H, м).

(c) При охлаждении льдом 15 мл раствора 0,70 г дихлорангидрида изофталевой кислоты в дихлорметане добавляли по каплям в 30 мл раствора 1,79 г 1-(4-аминобензил)-1-бензилоксикарбамида и 0,71 г триэтиламина в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем смешивали с 1 N соляной кислотой. Образованные таким образом кристаллы отделяли фильтрованием, промывали последовательно водой и дихлорметаном и затем сушили, получая 1,54 г. амида N,N'-бис-[4-[(1-бензилоксиуреидо)метил] фенил]изофталевой кислоты.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 673 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,51 (4H, с), 4,75 (4H, с), 6,53 (4H, с), 7,27 (4H, д), 7,33 - 7,42 (10H, м), 7,68 (1H, т), 8,12 (2H, д), 8,51 (1H, с), 10,40 (2H, с).

(d) Формиат аммония (2 г) и 0,3 г 10% палладия на угле добавляли в 30 мл диметилформамида и 30 мл раствора 1,53 г амида N,N'-бис-[4-[(1-бензилоксиуреидо)метил] фенил] изофталевой кислоты в этаноле. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем нерастворимые вещества удаляли фильтрованием. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли воду. Таким образом полученное нерастворимое вещество отделяли фильтрованием, промывали последовательно водой и диэтиловым эфиром и затем сушили, получая 0,52 г амида -N,N'-бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)метил]фенил]изофталевой кислоты.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 493 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,45 (4H, с), 6,35 (4H, с), 7,28 (4H, д), 7,67 - 7,75 (5H, м), 8,14 (2H, д), 8,53 (1H, с), 9,33 (2H, с), 10,40 (2H, с).

(e) Таким же образом, как описано в примере 10 (c), получали следующее соединение.

Амид N,N'-бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенил]изофталевой кислоты
Исходное соединение: амид N,N'-бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)- метил]фенил] изофталевой кислоты
Точка плавления: 300^oC (разложение).

Данные масс-спектрометрии (m/z): 543 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆ внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,78 (4H, с), 7,35 (4H, д), 7,70 (1H, т), 7,81 (4H, д), 8,14 (2H, д), 8,53 (1H, с), 10,50 (2H, с), 12,44 (2H, с)
Пример 30.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (c), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[[1-(4-метоксибензилокси)уреидо]метил]бензоил]бензол
Исходные соединения: 1,3-бис-(4-бромметилбензоил)бензол,
4-метоксибензилоксикарбамид
Данные масс-спектрометрии (m/z) 703 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,73 (6H, с), 4,62 (4H, с), 4,71 (4H, с), 6,58 (4H, с), 6,90 (4H, д), 7,32 (4H, д), 7,43 (4H, д), 7,74 - 7,75 (5H, м), 7,98 - 8,02 (3H, м).

(b) При охлаждении льдом 10 мл анизола и 40 мл трифторуксусной кислоты добавляли в 1,47 г 1,3-бис-[4-[[1-(4-метоксибензилокси)уреидо]метил]бензоил] бензола. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом 30 мин и затем при комнатной температуре 6 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток смешивали с диэтиловым эфиром. Образованные таким образом кристаллы отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,79 г 1,3-бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)метил]бензоил]бензола.

Данные масс-спектрометрии (m/z) 463 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,63 (4H, с), 6,44 (4H, с), 7,48 (4H, д), 7,76 - 7,79 (5H, м), 7,99 - 8,04 (3H, м), 9,48 (2H, с).

(c) Таким же образом, как описано в примере 10 (c), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]бензоил]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)метил]бензоил]бензол
Точка плавления: 183 - 185^oC.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 513 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DNSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,93 (4H, с), 7,56 (4H, д), 7,79 (1H, т), 7,83 (4H, д), 8,01 - 8,06 (3H, м), 12,52 (2H, с).

Пример 31.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]-4-нитробензол
Исходное соединение - 1,3-бис-(4-формилфенокси)-4-нитробензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 398 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,82 (4H, ш.), 6,25 (1H, д), 6,58 (1H, дд), 6,84 (2H, д), 6,86 (2H, д), 7,13 (2H, д), 7,20 (2H, д), 7,89 (1H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)метил]фенокси]-4-нитробензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]-4-нитробензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 484 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,51 (2H, с), 4,52 (2H, с), 6,38 (4H, с), 6,58 (1H, д), 6,76 (1H, дд), 7,11 (2H, д), 7,12 (2H, д), 7,33 (2H, д), 7,35 (2H, д), 8,14 (1H, д), 9,36 (1H, с), 9,38 (1H, с).

(c) Таким же образом, как описано в примере 10 (c), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]-4-нитробензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)метил]фенокси]-4-нитробензол
Точка плавления: 187 - 189^oC (MeOH).

Элементный анализ (для C₂₄H₁₇N₅O₁₀)
Рассчитано: C (%) 53,84; H (%) 3,20; N (%) 13,08;
Найдено: C (%) 53,83; H (%) 3,26; N (%) 12,95.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 534 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,79 (2H, с), 4,81 (2H, с), 6,70 (1H, д), 6,85 (1H, дд), 7,12 (2H, д), 7,20 (2H, д), 7,40 (2H, д), 7,43 (2H, д), 8,17 (1H, д).

Пример 32.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получили следующее соединение.

1,3-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]-5-хлорбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-формилфенокси)-5-хлорбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 387 ([M + M]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,87 (4H, с), 6,52 (1H, т), 6,78 (2H, д), 7,04 (4H, д), 7,40 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)метил]фенокси]-5-хлорбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]-5- хлорбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 473 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,52 (4H, с), 6,38 (4H, с), 6,35 (1H, т), 6,69 (2H, д), 7,07 (4H, д), 7,34 (4H, д), 9,37 (2H, с).

(c) Таким же образом, как описано в примере 10 (c), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]-5-хлорбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-[(1-гидроксиуреидо)метил]фенокси]-5-хлорбензол
Точка плавления: 84 - 86^oC (диизопропиловый эфир).

Элементный анализ (для C₂₄H₁₇N₄O₈Cl • H₂O)
Рассчитано: C (%) 53,10; H (%) 3,53; N (%) 10,32; Cl (%) 6,53;
Найдено: C (%) 53,08; H (%) 3,47; N (%) 10,14; Cl (%) 6,40.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 523 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,79 (4H, с), 6,61 (1H, т), 6,80 (2H, д), 7,13 (4H, д), 7,40 (4H, д).

Пример 33.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

2,6-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]бензонитрил
Исходное соединение: 2,6-бис-(4-формилфенокси)бензонитрил
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,91 (4H, с), 6,56 (2H, д), 7,15 (4H, д), 7,30 (1H, м), 7,46 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

2,6-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] бензонитрил
Исходное соединение: 2,6-бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]бензонитрил
Точка плавления: 173 - 175^oC (этанол-вода).

Элементный анализ (для C₂₅H₁₇N₅O₈ • 1/2H₂O)
Рассчитано: C (%) 57,26; H (%) 3,46; N (%) 13,35;
Найдено: C (%) 57,20; H (%) 3,47; N (%) 13,13.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 514 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DМSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,84 (4H, с), 6,66 (2H, д), 7,25 (4H, д), 7,47 (4H, д), 7,57 (1H, т).

Пример 34.

Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

2,4-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] бензонитрил
Исходное соединение: 2,4-бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]бензонитрил
Точка плавления: 175 - 177^oC (этанол-вода).

Данные масс-спектрометрии (m/z): 514 ([M - H]^-)
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,80 (2H, с), 4,81 (2H, с), 7,53 (1H, с), 6,78 (1H, д), 7,16 (2H, д), 7,20 (2H, д), 7,38 (2H, д), 7,43 (2H, д), 7,89 (1H, д)
Пример 35.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]-5-метоксибензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-формилфенокси)-5-метоксибензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 348 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,73 (3H, с), 3,96 (4H, с), 6,29 (3H, м), 7,00 (4H, д), 7,30 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] -5-метоксибензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси] -5-метоксибензол
Аморфное
Данные масс-спектрометрии (m/z): 519 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,82 (3H, с), 4,76 (4H, с), 6,18 (1H, с), 6,36 (2H, с), 6,97 (2H, д), 7,29 (2H, д)
Пример 36.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]-5-фторбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-формилфенокси)-5-фторбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 371 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,86 (4H, с), 6,35 (1H, м), 6,44 (1H, д), 6,56 (1H, д), 7,03 (4H, д), 7,39 (4H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] -5-фторбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]- 5-фторбензол
Точка плавления: 182 - 184^oC (метанол).

Элементный анализ (для C₂₄H₁₇N₄O₈F)
Рассчитано: C (%) 56,70; H (%)3,37; N (%) 11,02; F (%) 3,74;
Найдено: C (%) 56,58; H (%) 3,51; N (%) 10,97; F (%)3,72.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 507 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,79 (4H, с), 6,44 (1H, с), 6,62 (2H, д), 7,12 (4H, д), 7,39 (4H, д), 12,45 (2H, ш.с.)
Пример 37.

Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]-4-бромбензол
Исходное соединение "1,3-бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]- 4-бромбензол
Аморфное
Данные масс-спектрометрии (m/z): 568 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,76 (4H, ш.с.), 6,74 (1H, с), 6,79 (1H, дд), 7,00 (2H, д), 7,08 (2H, д), 7,36 (2H, д), 7,73 (1H, д).

Пример 38.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

3,5-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]-N,N-диметиланилин
Исходное соединение: 3,5-бис-(4-формилфенокси)-N,N-диметиланилин
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,88 (6H, с), 3,90 (4H, с), 5,84 (1H, т), 6,14 (2H, д), 6,93 (4H, д), 7,21 (4H, д).

(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

3,5-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] -N,N-диметиланилин
Исходное соединение: 3,5-бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси] - N,N-диметиланилин
Аморфное
Данные масс-спектрометрии (m/z): 534 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,84 (6H, с), 4,38 (4H, с), 5,81 (1H, с), 6,11 (2H, с), 6,95 (4H, д), 7,28 (4H, д).

Пример 39.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

2,6-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]пиридин
Исходное соединение: 2,6-бис-(4-формилфенокси)пиридин
Данные масс-спектрометрии (m/z): 354 ([M + H]⁺)
Спектр ядерного магнитного резонанса ( DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,86 (4H, с), 6,56 (2H, д), 7,04 (4H, д), 7,35 (4H, д), 7,82 (1H, т).

(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

2,6-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]пиридин
Исходное соединение: 2,6-бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси] пиридин
Аморфное
Данные масс-спектрометрии (m/z): 490 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,47 (4H, с), 6,59 (2H, д), 7,08 (4H, д), 7,31 (4H, д), 7,84 (1H, т)
Пример 40.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]-4-хлорбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-формилфенокси)-4-хлорбензол
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ/ : 3,99 (4H, ш.с.), 6,6 - 6,8 (2H, м), 6,93 (4H, д-подобный), 7,22 - 7,53 (5H, м).

(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] -4-хлорбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси] -4- хлорбензол
Аморфное
Данные масс-спектрометрии (m/z): 523 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,40 (4H, с), 6,72 (1H, д), 6,78 (1H, дд), 6,95 (2H, д), 7,02 (2H, д), 7,31 (2H, д), 7,56 (1H, д).

Пример 41.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[2-фтор-4-(гидроксиаминометил)фенокси]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(2-фтор-4-формилфенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 389 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт (ТМС)
δ: 3,87 (4H, с), 6,54 (1H, с), 6,61 (2H, д), 7,15 - 7,21 (4H, м), 7,33 (1H, т), 7,36 (2H, д)
(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]-2- фторфенокси] бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[2-фтор-4-(гидроксиаминометил)фенокси]бензол
Точка плавления: 160 - 162^oC (CH₃CN- H₂O).

Элементный анализ (для C₂₄H₁₆N₄F₂O₈ • 1/4H₂O)
Рассчитано: C (%) 54,30; H (%) 3,13; N (%) 10,55; F (%) 7,16;
Найдено: C (%) 54,49; H (%) 3,30; N (%) 10,34; F (%) 6,89.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 525 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,81 (4H, с), 6,65 (1H, с), 6,70 (2H, д), 7,21 - 7,28 (4H, м), 7,33 (1H, т), 7,40 (2H, д).

Пример 42.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[2-хлор-4-(гидроксиаминометил)фенокси]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(2-хлор-4-формилфенокси)бензол
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,96 (4H, с), 6,5 - 6,8 (3H, м), 7,00 (2H, д), 7,15 - 7,33 (3H, м), 7,43 (2H, с).

(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[2-хлор-4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[2-хлор-4-(гидроксиаминометил) фенокси] бензол
Аморфное
Данные масс-спектрометрии (m/z): 558 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,46 (4H, с), 6,58 (1H, т), 6,62 (2H, дд), 7,16 (2H, д), 7,30 - 7,36 (3H, м), 7,50 (1H, с)
Пример 43.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[3-хлор-4-(гидроксиаминометил)фенокси]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(3-хлор-4-формилфенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 421 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,10 (4H, с), 6,6 - 7,1 (7H, м), 7,22 (1H, м), 7,34 (2H, д).

(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[3-хлор-4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[3-хлор-4-(гидроксиаминометил)фенокси] бензол
Аморфное
Данные масс-спектрометрии (m/z): 558 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,49 (4H, д), 6,80 (1H, с), 6,83 (2H, д), 7,06 (2H, дд), 7,16 (2H, д), 7,42 (1H, т), 7,48 (2H, д).

Пример 44.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-Гидроксиаминометилфенокси)-5-метилбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-формилфенокси)-5-метил-бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 366 (M⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,24 (3H, с, -CH₃),




b) Таким же образом, как описано в примере 10 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] -5-метилбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-гидроксиаминометилфенокси)-5-метилбензол
Элементный анализ (для C₂₅H₂₀N₄C₈)
Рассчитано: C (%) 59,52; H (%) 4,00; N (%) 11,11;
Найдено: C (%) 59,42; H (%) 4,00; N (%) 11,06.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 503 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 2,25 (3H, c, -CH₃)




Пример 45.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-гидроксиаминометилфенокси)-4,6-дихлорбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-формилфенокси)-4,6-дихлорбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 421 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)





(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] -4,6-дихлорбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-гидроксиаминометилфенокси)-4,6-дихлорбензол
Точка плавления: 217 - 218^oC.

.Данные масс-спектрометрии (m/z): 557 ([M - H]^-)
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)





Пример 46.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-(4-гидроксиаминометилфенокси)-4-этилбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-формилфенокси)-5-этилбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 381 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,19 (3H, с, -CH₂CH₃), 2,62 (2H, к, -CH₂CH₃)

6,25 - 7, 50 (11H, м. фенил)
(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] -4-этилбензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-гидроксиаминометилфенокси)-4- этилбензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 517 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 1,13 (3H, т, -CH₂CH₃, 2,54 (2H, к -CH₂CH₃),

6,50 - 7,40 (1H, м. фенил)
Пример 47
(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

3,5-Бис-(4-гидроксиаминометилфенокси)бензамид
Исходное соединение: 3,5-бис-(4-формилфенокси)бензамид
Данные масс-спектрометрии (m/z): 396 (M + H).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)





(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (b), получали следующее соединение.

3,5-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]бензамид
Исходное соединение: 3,5-бис-[4-гидроксиаминометилфенокси)бензамид
Данные масс-спектрометрии (m/z): 532 ([M - H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)





Пример 48.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-(N-гидроксиаминометил)-2-трифторметилфенокси]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-формил-2-трифторфенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 489 ([M + H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,02 (4H, с), 6,50 (1H, т), 6,80 (2H, д), 6,96 (2H, д), 7,31 (1H, т), 7,45 (2H, д), 7,63 (2H, д).

(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] -2- трифторметилфенокси]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-(N-гидроксиаминометил) -2-трифторметилфенокси]бензол
Данные масс-спетрометрии (m/z): 625 ([N-H]^-)
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,88 (4H, с), 6,83 (1H, т), 6,88 (2H, д), 7,18 (2H, д), 7,47 (1H, т), 7,65 (2H, м), 7,76 (2H, с), 12,50 (2H, ш.с.)
Пример 49
(a) С применением соединения гидроксиламина, полученного таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение в соответствии со способом примера 11(b).

1,3-Бис[2,6-дифтор-4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(2,6-дифтор-4-формилфенокси)бензол
Точка плавления: выше 300^oC (разложение)
Данные масс-спектрометрии (m/z): 561 ([M-H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,46 (4H, с), 6,60 (2H, дд), 6,67 (1H, т), 7,23 (4H, д), 7,31 (1H, т)
Пример 50.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-(N-гидроксиаминометил)-3-трифторметилфенокси]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-формил-3-трифторметилфенокси)бензол
Данные масс-спектрометрии (m/z): 489 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,17 (4H, с), 6,55 (1H, д), 6,80 (2H, д), 7,14 (2H, д), 7,31 - 7,35 (3H, м), 7,55 (2H, д).

(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] -3-трифторметилфенокси]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-[4-(N-гидроксиаминометил)-3- трифторметилфенокси)бензол
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 4,61 (4H, с), 6,87 - 6,90 (3H, м), 7,36 - 7,39 (4H, м), 7,46 (1H, т), 7,69 (2H, д).

Пример 51.

(a) Таким же образом, как описано, в примере 10 (a), получали следующее соединение.

3-[4-(N-Гидроксиаминометил)фенокси] -N-[4-(N-гидроксиаминометил)фенил]-N-метиланилин
Исходное соединение: 3-(4-формилфенокси)-4-(4-формилфенил) -N-метиланилин
Данные масс-спектрометрии (m/z): 366 ([M+H)⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,26 (3H, с), 3,95 (4H, с), 6,43 (1H, с), 6,53 (1H, д), 6,65 (1H, д), 6,95 (2H, д), 7,02 (2H, д), 7,15 - 7,30 (5H, м).

(b) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

3-[4-[(3,5-Диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]- N-[4-(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенил-N-метиланилин
Исходное соединение: 3-[4-(N-гидроксиаминометил)фенокси]-N- [4-(N-гидроксиаминометил)фенил]-N-метиланилин
Данные масс-спектрометрии (m/z): 502 ([M-H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ: 3,25 (3H, с), 4,70 (2H, с), 4,73 (2H, с), 6,51 (1H, д), 6,62 (1H, т), 6,74 (1H, д), 7,01 (2H, д), 7,09 (2H, д), 7,23 - 7,27 (3H, м), 7,33 (2H, д).

Пример 52.

(a) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

1,3-Бис-[4-(N-гидроксиаминометил)фенокси]бензол
Исходное соединение: 1,3-бис-(4-формилфенокси)бензол
Точка плавления: 110 - 114^oC
Данные масс-спектрометрии (m/z): 353 ([M+H)⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)
δ/ : 3,84 (4H, с), 5,98 (2H, с), 6,55 (1H, J=2,44 Гц), 6,69 (2H, дд, J= 2,44 и 8,32 Гц), 6,99 (4H, д, J=8,28 Гц), 7,24 (2H, с), 7,34 (1H, д, J=8,32 Гц), 7,35 (4H, д J=8,28 Гц).

(b) 1,3-Бис-[4-(N-гидроксиаминометил)фенокси]бензол (0.704 г) растворяли в 21 мл тетрагидрофурана, затем в раствор при охлаждении льдом в атмосфере аргона добавляли по каплям 0,354 мл хлоркарбонилизоцианата. После перемешивания в течение 10 мин при такой же температуре перемешивание продолжали 2 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, получая 0,44 г 1,3-бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] бензол из фракций, элюированных смесью хлороформ-метанол (30:1).

Физико-химические свойства этого соединения показали, что оно является тем же соединением, что и продукт примера 55 (b)
Пример 53.

1,3-Бис-[4-(N-гидроксиаминометил)фенокси]бензол (1,76 г) растворяли в 35 мл тетрагидрофурана, в раствор затем при охлаждении льдом, в атмосфере аргона добавляли по каплям 1,65 г н-бутоксикарбонилизоцианата. После перемешивания 30 мин при той же температуре в реакционную смесь по каплям добавляли 1 N водный раствор едкого натра и перемешивание продолжали 30 мин при комнатной температуре. После добавления 1 N соляной кислоты растворитель выпаривали и образованный остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, получая 1,0 г 1,3-бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси] бензола из фракций, элюированных смесью хлороформ- метанол (30:1).

Физико-химические свойства этого соединения показали, что оно является тем же соединением, что и продукт примера 55 (b).

Пример 54.

Фенол (3,76 г) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана и в раствор в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли по каплям 1,24 г этоксикарбонилизоцианата. После перемешивания в течение 3 часов при той же температуре добавляли 1,41 г 1,3-бис-[4-(N- гидроксиаминометил)фенокси]бензола и перемешивание продолжали в течение 1 часа. После добавления 3 капель триэтиламина и затем перемешивания 16 часов при 60^oC в реакционную смесь при охлаждении льдом добавляли по каплям 1 N водный раствор едкого натра и затем смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Ее смешивали с 1 N соляной кислотой, растворитель выпаривали и затем в остаток добавляли воду, получая 0,8 г неочищенных кристаллов. Кристаллы затем промывали диэтиловым эфиром и этанолом, получая 0,4 г 1,3-бис-[4- [(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]бензола.

Физико-химические свойства этого соединения показали, что оно является тем же соединением, что и продукт примера 55 (b).

Пример 55.

(a) 1,3-Бис-[4-(гидроксиаминометил)фенокси]бензол (1,06 г) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, в раствор затем при охлаждении льдом в атмосфере аргона добавляли по каплям 0,66 мл этоксикарбонилизоцианата. После перемешивания при этой температуре в течение 2 час и 30 мин образованные таким образом кристаллы отделяли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром и этанолом, получая 1,09 г 1,3-бис-[4-[1-(3-этоксикарбонил-1-гидроксиуренилен)метил] фенокси]бензола.

Точка плавления: 145 - 148^oC.

Данные масс-спектрометрии (m/z): 583 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт ТМС)

7,32-7,38 (1H, м), 9,14 (2H, с), 9,95 (2H, с).

(b) 1,3-Бис-[4-[(2-(3-этоксикарбонил-1-гидроксиуренилен)метил] фенокси] бензол (0,85 г) диспергировали в 8,5 мл тетрагидрофурана, в дисперсию при охлаждении льдом добавляли по каплям 1 N водный раствор едкого натра и затем перемешивали 30 мин при комнатной температуре. После добавления 1 N соляной кислоты растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем к остатку добавляли воду. Образованные таким образом кристаллы отделяли фильтрованием и перекристаллизовывали из уксусной кислоты, получая 0,35 г 1,3-бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенокси]бензола.

Точка плавления: 182-184^oC.

Элементный анализ (для C₂₄H₁₈N₄O₈)
Рассчитано: C (%) 58,78; H (%) 3,70; N (%) 11,42;
Найдено: C (%) 58,77; H (%) 3,83; N (%) 11,37.

Данные масс-спектрометрии (m/z) : 489 ([M-H]^-)
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт TMC)

Пример 56.

(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

Бис-(4-формилфенил)метиламин
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 240 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт TMC)
δ: 3,49 (3H, с), 7,19 (4H, д), 7,83 (4H, д), 9,90 (2H, с)
(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

Бис-(4-гидроксиаминометилфенил)метиламин
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт TMC)
δ: 3,26 (3H, с), 3,92 (4H, с), 5,40 (2H, ш.с.), 6,94 (4H, д), 7,20 (4H, д).

(c) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенил]метиламин
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 410 ([M-H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанс а (DMSO-d₆, внутренний стандарт TMC)
δ: 3,27 (3H, с), 4,72 (4H, с), 7,02 (4H, д), 7,25 (4H, д), 12,42 (2H, ш. с.)
Элементный анализ (для C₁₉H₁₇N₅O₆₎
Рассчитано: C (%) 55,47; H (%) 4,17; N (%) 17,02;
Найдено: C (%) 55,20; H (%) 4,08; N (%) 16,85.

Пример 57.

(a) Таким же образом, как описано в ссылочном примере 22 (b), получали следующее соединение.

Бис-(4-формилфенил)сульфид
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 243 ([M+H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, внутренний стандарт TMC)
δ: 7,48 (4H, д), 7,85 (4H, д), 10,00 (2H, с)
(b) Таким же образом, как описано в примере 10 (a), получали следующее соединение.

Бис-(4-гидроксиаминометилфенил)сульфид
Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт TMC)
δ: 3,84 (4H, с), 6,01 (2H, с), 7,20-7,40 (8H, м).

(c) Таким же образом, как описано в примере 11 (b), получали следующее соединение.

Бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенил]-сульфид
Данные масс-спектрометрии (m/z) : 413 ([M-H]^-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт TMC)
δ: 4,79 (4H, с), 7,36 (8H, с), 12,46 (2H, ш.с.)
Элементный анализ (для C₁₈H₁₄NO₆S)
Рассчитано: C (%) 52,17; H (%) 3,41; N (%) 13,52; S (%) 7,74;
Найдено: C (%) 52,17; H (%) 3,47; N (%) 13,22; S (%) 7,73.

Пример 58.

При комнатной температуре 1,76 г метахлорпербензойной кислоты добавляли в смесь 910 мг бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенилового] тиоэфира и 5 мл дихлорметана и смесь перемешивали 15 часов. Таким образом образованные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали дихлорметаном и затем сушили, получая 730 мг бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил]фенил]сульфон.

Данные масс-спектрометрии (m/z) : 445 ([M-H]⁺).

Спектр ядерного магнитного резонанса (DMSO-d₆, внутренний стандарт TMC)
δ: 4,90 (4H, с), 7,60 (4H, д), 8,00 (4H, д), 12,50 (2H, ш.с.)
Строение соединений, полученных в примерах, приведено в табл. 1.

Гипогликемическая активность измерялась по методике, приведенной в описании:
Соединение примера N10 : 39%^xx при дозе 30 мг/день.

Соединение примера N13 : 44%^xx при дозе 30 мг³/день.

Токсичность соединений низкая. Разовое применение (600 мг/кг) соединения примера N10 на крысах и собаках не привело к смертности.

Рецептурный пример: таблетка (1 мг)
Соединение по настоящему изобретению весом 7 г смешивают с 534,8 г лактозы. Эту смесь измельчают в порошок с использованием проборазделочной мельницы. Измельченную в порошок смесь весом 541,8 г равномерно смешивают с 135,1 г кукурузного крахмала в машине для нанесения покрытий псевдоожиженной грануляции. К этому добавляют распылением 210 г 10% раствора гидроксипропилцеллюлозы для осуществления грануляции. После сушки конечные гранулы пропускают через сито 20 меш, смешивают с 2,1 г стеарата магния и затем изготавливают таблетки из расчета 100 мг на таблетку обработкой конечных гранул в роторной таблетирующей машине. Используя устройство для нанесения покрытий, на готовые таблетки распыляют 350 г раствора для покрытия, содержащего 20,3 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 2,8 г полиэтиленгликоля, 11,2 г оксида титана и 0,7 г талька, получая таким образом покрытые пленкой таблетки.

Описывается новое производное бисоксадиазолидиндиона, представленное общей формулой /I/, или его фармацевтически приемлемая соль, которое пригодно в качестве повышающего инсулиновую восприимчивость лекарственного средства, и его фармацевтическая композиция. Значения В¹, В², L в формуле /I/ указаны в 1 пункте формулы изобретения. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы /I/, проявляющая гипогликемическую активность. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Производное бисоксадиазолидиндиона, представленное cледующей общей формулой 1

где одинаковые или отличаются друг от друга и каждый представляет собой фениленовую группу, которая может быть замещена; L представляет: (1) атом кислорода, (2) группу, представленную формулой

(3) группу, представленную формулой -S(О)_n-, (4) группу, представленную формулой -СО-, (5) группу, представленную формулой

(6) алкиленовую группу или алкениленовую группу, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена, или (7) группу, представленную формулой

R¹ - атом водорода или низшая алкильная группа; n - 0,1 или 2; R² - атом водорода или низшая алкильная группа; L¹ и L² одинаковые или отличаются друг от друга и каждый представляет: (1) атом кислорода, (2) группу, представленную формулой

(R¹ имеет указанные выше значения), (3) группу, представленную формулой -S(О)_n - (n имеет указанные выше значения), (4) группу, представленную формулой -СО-, (5) группу, представленную формулой

(R² имеет указанные выше значения), или (6) алкиленовую группу или алкениленовую группу, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена; и циклоалкандиильная группа, ариленовая группа или пиридиндиильная группа, которая может соответственно быть замещена, и где заместители на когда они присутствуют, представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, низший алкилзамешенной аминогруппы, карбамоильной группы и низший алкилзамещенной карбамоильной группы, и заместитель на L, L¹ и L², когда он присутствует, представляет собой атом галогена, или фармацевтически приемлемая соль его. 2. Соединение по п.1, у которого
могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет собой фениленовую группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы и галоген низшей алкильной группы, и L является 1) алкиленовой группой или алкениленовой группой, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена одним или несколькими атомами галогена, или 2) группой, представленной формулой

где L¹ и L² могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый представляет собой алкиленовую группу или алкениленовую группу, которая может соответственно прерываться атомом кислорода и/или атомом серы и которая может соответственно быть замещена одним или несколькими атомами галогена, и представляет собой циклоалкандиильную группу, ариленовую группу или пиридиндиильную группу, которая может соответственно быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галоген низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, низшей алкилзамещенной аминогруппы, карбамоильной группы и низшей алкилзамещенной карбамоильной группы. 3. Соединение по п. 1, представляющее собой 1,3-бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил) метил] фенокси] бензол или его фармацевтически приемлемая соль. 4. Соединение по п. 1, предсталяющее собой 1,4-бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси] -2-бутен или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Соединение по п. 1, представляющее собой 1,9-бис-[4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил)метил] фенокси]нонан или его фармацевтически приемлемая соль. 6. Соединение по п.4, которое обладает геометрической изомерией. 7. Фармацевтическая композиция, проявляющая гипогликемическую активность, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит производное бисоксадиазолидиндиона общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Приоритет по всем значениям радикалов при L: а) низшая алкиленовая группа, атом кислорода или группа, представленная формулой где - простая связь, насыщенное или ненасыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 10 атомов углерода; п1, п2 - 0 или целое число от 1 до 3 - 30.04.93;
Приоритет по всем значениям радикалов при L: б) алкиленовая группа, имеющая от 1 до 12 атомов углерода или алкениленовая группа, имеющая от 2 до 12 атомов углерода, которые могут соответственно прерываться атомом кислорода, или которые могут быть соответственно замещены группой низшего алкила или атомом галогена - 29.12.93;
Приоритет по всем значениям радикалов при L, представляющей группу формулы

группу формулы -S(O)_n-, группу формулы -СО-, группу формулы

алкиленовую или алкениленовую группу, которая может прерываться атомом серы, группу формулы R¹ означает атом водорода или низшую алкильную группу; n : 0, 1,2; R²- атом водорода или низшая алкильная группа; L¹ и L² : одинаковые или отличаются друг от друга и каждый представляет атом кислорода, группу, представленную формулой (R¹ имеет указанные выше значения), группу, представленную формулой -S-(O)_n- (n имеет указанные выше значения), группу, представленную формулой -СО-, группу, представленную формулой (R² имеет указанные выше значения), или алкиленовую или алкениленовую группы, которые могут соответственно прерываться атомом серы; и циклоалкандиильная группа, ариленовая группа или пиридиндиильная группа, которая может соответственно быть замещена - 26.04.94.