ПРОИЗВОДНОЕ ТИОФЕНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2001 года по МПК C07D333/24 C07D409/14 C07D409/06 C07D413/14 C07D413/04 A61K31/4245 

Настоящее изобретение относится к лекарственным препаратам, особенно к новому производному тиофена, обладающему анти-PCP (PCP=фенциклидин) действием, или к его фармацевтически приемлемой соли, и к анти-PCP агонисту, которые включают указанное производное в качестве активного ингредиента.

Известно, что PCP вызывает психические симптомы, которые очень напоминают различные симптомы шизофрении, включая негативные симптомы (Am. J. Psychiat. , 135, 1081 (1987); Am. J. Psychiat., 148, 1301 (1991)). С другой стороны, введение PCP животным вызывает различные типы ненормального поведения. Соответственно, считают, что лекарство, которое специфически ингибирует ненормальное поведение животных, вызываемое PCP (анти-PCP действие), может быть полезными в качестве агента для лечения шизофрении у людей (Shinkei Seishin Yakuri (nervous and mental pharmacology), 15(10), 651 (1993); Behav. Brain Res. , 74, 45 (1996)). Кроме того, так как PCP обладает способностью ингибировать NMDA (N-метил-D-аспартат) рецептор (J. Pharm. Exp. Thera., 238, 938 (1986); Br. J. Pharmacol., 79, 565 (1982)), считают, что такие агенты, обладающие анти-PCP действием, также можно использовать в качестве агентов для лечения заболеваний, вызываемых ослаблением функций NMDA рецепторов, а именно, нарушения памяти или познавательной способности, делирия, или тому подобных проблем поведения при старческой деменции (J. Neurochem., 54 (2), 526 (1990); Life Science, 55 (25/26), 2147 (1994)).

До сих пор блокаторы рецепторов допамина использовали, главным образом, в качестве агентов для лечения шизофрении. Однако эти блокаторы допамина отличаются теми недостатками, что они оказываются менее эффективными в отношении негативных симптомов, и вызывают экстрапирамидальные симптомы и т.п. побочные эффекты (T.I.P.S., 13, 116 (1992)).

Напротив, специфические анти-PCP агенты могут облегчить негативные симптомы шизофрении, в отношении которых блокаторы допамина оказываются неэффективными, и не вызывают побочных эффектов, подобных тем, которые вызывают блокаторы допамина.

Ранее авторы изобретения обнаружили, что новые производные тиофена, имеющие азотсодержащую циклоалкилнизшую алкильную группу, обладают анти-PCP действием, и эти результаты изложены в WO 94/225450 или WO 95/22910.

С другой стороны, JP-A-62-192379 раскрывает соединение, представленное следующей общей формулой:

(см. эту опубликованную заявку для подробных определений), которое представляет собой производное тиофена, имеющее азотсодержащую циклоалкильную группу и группу тиазола, в зависимости от выбора заместителей. Аналогичные соединения раскрыты также в JP-A-18178. В соответствии с описаниями к этим опубликованным заявкам эти соединения обладают антигипоксическим действием, противоамнезическим действием и снимающим чувство страха действием, и могут быть использованы также в качестве агентов против старческой деменции или анксиолитических агентов. Однако в них нет упоминания об анти-PCP действии.

Кроме того, в Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions Pt. 1: Organic Chemistry, 22, 2355 (1976) раскрыт способ получения соединения, представленного следующей общей формулой:
(CH₂Pip, CH₂Pyrr, etc) (Ph, 4-MeC₆H₄, 4-ClC₆H₄-BrC₆H₄etc)
(см литературу на предмет подробных определений), но в данном источнике нет указаний на анти-PCP действие этих соединений.

Новое производное тиофена согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), исключает соединения известного уровня техники, и их структура четко отличается от структуры соединения, раскрытого авторами настоящего изобретения в вышеуказанных международных публикациях.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования соединений, обладающих специфической и превосходной анти-PCP эффективностью, и в результате обнаружили, что производное тиофена, имеющее азотсодержащую циклоалкильную низшую алкильную группу (или азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл) и арильное кольцо или ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемую соль, обладает превосходной анти-PCP активностью, что и привело к осуществлению настоящего изобретения.

Задачей настоящего изобретения является создание нового производного тиофена, представленного следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли

в которой
R₁ представляет собой формулу -A₁-X₁-R₃.

R₂ представляет собой, возможно, формулу -A₂-X₂-R₄ т.е.

R₂ является либо группой -A₂-X₂-R₄, либо водородом;
B кольцо представляет собой
1) 4-10-членное азотсодержащее циклоалкильное кольцо,
или
2) 5- или 6-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл,
Ar кольцо представляет собой арильное кольцо, которое может содержать заместитель, или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, или 8-10-членный ароматический бициклический гетероцикл, который содержит 1-4 одного или более типов гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы,
A₁, A₂ и A₃, одинаковые или отличающиеся друг от друга, каждый представляет собой связь или низшую алкиленовую группу,
X₁ и X₂, одинаковые или отличающиеся друг от друга, каждый представляет собой связь или формулу -О-, -S-, -NR₅-,




или
-C≡C-
R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃, одинаковые или отличающиеся друг от друга, каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,
R₃ и R₄, одинаковые или отличающиеся, друг от друга, каждый представляет собой атом водорода, циклическую имидогруппу, которая может иметь заместитель, и может быть конденсирована с бензольным кольцом, или низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу или аралкильную группу, которая соответственно может иметь заместитель, при условии, что если Ar кольцо является тиазольным кольцом, любой из A₁ и A₂ представляет собой низшую алкиленовую группу, если Ar кольцо представляет собой тиофеновое кольцо, по крайней мере один из R₃ и R₄ представляет группу, отличающуюся от атома водорода, и если Ar кольцо представляет собой бензольное кольцо, один из R₁ и R₂ представляет метильную группу или галоген, а другой представляет атом водорода, исключаются.

Другой задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, включающей описанное выше производное тиофена (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, и являющийся анти-PCP агонистом.

Предпочтительно, чтобы только что описанный анти-PCP агонист был психотропным агентом или антишизофреническим агентом. Также анти-PCP агент является лекарством для использования при лечении заболеваний, вызываемых функциональным уменьшением NMDA рецепторов, а именно лекарством для предотвращения деменции, лекарством для улучшения проблемного поведения, сопровождаемого деменцией, лекарством для лечения задержки умственного развития в детстве и/или лекарством для лечения аутизма.

Тиофеновое производное настоящего изобретения, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль отличается по своему химическому строению тем, что оно является тиофеновым производным, замещенным азотсодержащей циклоалкильной низшей алкильной группой (или азотсодержащей ненасыщенной гетероциклической группой, замещенной низшей алкильной группой) и арильным кольцом или ароматическим гетероциклом, и обладает фармакологической активностью, позволяющей улучшить негативные симптомы шизофрении, на которые не могут повлиять блокаторы рецепторов допамина.

Производное тиофена, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль не известно из уровня техники и является новым соединением, обладающим новыми эффектами, которые не описаны в указанных патентах и т.п.

Другими словами, соединения, описанные в вышеуказанных патентах и литературе, исключены из общей формулы соединения (I) настоящего изобретения в части заместителей R₁ и R₂ арильного кольца.

Далее приводится подробное описание соединения настоящего изобретения.

В определении общей формулы настоящего изобретения термин "низший" означает разветвленную или неразветвленную углеродную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если нет других указаний.

Таким образом, примеры "низшей алкильной группы" включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, нео-пентильную группу, трет-пентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, гексильную группу или изогексильную группу.

Примеры "низшей алкиленовой группы", представленной A₁, A₂ и A₃, включают метиленовую группу, этиленовую группу, метилметиленовую группу, триметиленовую группу, метилэтиленовую группу, тетраметиленовую группу, метилтриметиленовую группу, пентаметиленовую группу или гексаметиленовую группу, из которых предпочтительны алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Среди этих групп особенно предпочтительны метиленовые группы в качестве "низшей алкиленовой группы" A₃.

"Циклоалкильная группа", представленная R₃ и R₄, представляет моноциклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов в кольце, а его иллюстративные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и т.п., из которых предпочтительна циклогексильная группа.

"Арильная группа" представляет собой арил с углеродным кольцом, и его иллюстративнные примеры включают бензол, бифенил, нафталин, антрацен, фенантрен и т.п., из них предпочтителен бензол.

"Аралкильная группа" является группой, в которой произвольный атом водорода вышеуказанной "низшей алкильной группы" замещен фенильной группой, нафтильной группой или т.п., и его иллюстративные примеры включают бензильную группу, фенэтильную группу, фенилпропильную группу, метилфенилэтильную группу, фенилбутильную группу, метилфенилпропильную группу, этилфенилэтильную группу, диметилфенилетильную группу, фенилпентильную группу, метилфенилбутильную группу, фенилгексильную группу, метилфенилпентильную группу, нафтилметильную группу, нафтилэтильную группу, нафтилпропильную группу, нафтилбутильную группу, нафтилпентильную группу, нафтилгексильную труппу и т. п.; из которых бензильная группа предпочтительна.

Из "1) 4-10 членного азотсодержащего циклоалкильного кольца, или 2) 5- или 6-членного азотсодержащего ненасыщенного гетероцикла", представленного кольцом B, наиболее предпочтительно "4-10 членное азотсодержащее циклоалкильное кольцо". Иллюстративные примеры "4-10- членного азотсодержащего циклоалкильного кольца" включают азетидин, пирролидин, пиперидин, гексагидроазепин, октагидроазозин, октагипроазонин, декагидроксиазезин и т.п., из которых наиболее предпочтителен гексагидроазепин. "5- или 6-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл" является 5- или 6-членным ненасыщенным кольцом, которое содержит от 1 до 4 атомов азота в качестве гетероатомов, а его иллюстративные примеры включают пиррол, имидазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин и т.п., из которых предпочтителен имидазол.

Что касается "5- или 6-членного ароматического гетероцикла или 8- до 10-членного ароматического бициклического гетероцикла, который содержит от 1 до 4 из одного или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы", представленного Ar кольцом, его иллюстративные примеры включают пиррол, имидазол, триазол, фуран, оксазол, изоксазол, оксадиазод, тиофен, тиазол, изотиазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, индол, изоиндол, бензимидазол, бензотриазол, бензофуран, бензоксазол, бензизоксазол, бензоксадиазол, бензотиофен, бензотиазол, бензизотиазол, бензотриадиазол, хинолин, изохинолин, бензопиридазин, бензопиримидин, бензопиразин, бензотриазин, имидазопиридин, имидазопиримидин, триазопиридазин и т. п., из которых предпочтительны триазол, оксадиазол, тиазол, тиадиазол, имидазопиридин, имидазопиримидин и триазолопиридазин, а наиболее предпочтительны триазол и оксадиазол.

Иллюстративные примеры "циклического имидо, который может быть конденсирован с бензольным кольцом", представленного R₃ и R₄, включают сукцинимидо, глуталимидо, фталимидо и т.п.

Иллюстративные примеры "заместителя" "циклического имидо, который может иметь заместитель и может быть конденсирован с бензольным кольцом или низшей алкильной группой, циклоалкильной группой, арильной группой или аралкильной группой, которые могут соответственно иметь заместитель", представленного R₃ и R₄, включают атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбамоилоксигруппу, моно- или ди-низшую алкилкарбамоилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди-низшую алкиламиногруппу, ациламиногруппу, карбамоиламиногруппу, моно- или ди-низшую алкилкарбамоиламиногруппу, карбоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или ди- низшую алкилкарбамоильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, и т.п., из которых предпочтительны атом галогена, нитрогруппа, гидроксильная группа и низшая алкоксигруппа.

"Атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома, или атом йода, из которых атом фтора и атом хлора предпочтительны.

"Низшая алкоксигруппа" является разветвленной или неразветвленной алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее иллюстративные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу и т.п., из которых метоксигруппа предпочтительна.

Термин "ацил" в "ацилоксигруппе" или "ациламиногруппе" означает низшую алканоильную группу или ароильную группу, и ее иллюстративные примеры включают формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу, триметилацетильную группу, гексаноильную группу, трет-бутилацетильную группу, бензоильную группу, толуолильную группу, анизоильную группу, нафталин-карбонильную группу и т.п.

В некоторых случаях соединение (I) настоящего изобретения может быть в форме солей присоединения кислот. Примерами таких солей являются соли присоединения минеральных кислот (например, хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т. п. ) или органических кислот (например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винно-каменной кислоты, карбоновой кислоты, пикриновой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты и т. п.).

Далее, примерами солей с основаниями являются соли присоединения неорганического основания (например, лития, натрия, калия, магния, кальция, алюминия и т. п.), или органического основания (например, метиламина, этиламина, этаноламина и т.п.) и соли аминокислоты (например, лизина, орнитина и т.п.), а также соли аммония.

Кроме того, так как соединение настоящего изобретения в некоторых случаях может содержать асимметрические атомы углерода, оно может существовать в виде оптических изомеров. И кроме того, соединение может существовать в форме диастереоизомеров, если оно содержит два или более из асимметрических атомов углерода. Эти изомеры либо в виде их смеси, либо в выделенной форме, все включены в объем настоящего изобретения.

Далее, соединение (I) настоящего изобретения можно выделить в виде его гидратов, различных сольватов (например, с этанолом), или в их полиморфных кристаллических формах, и эти различные типы гидратов, сольватов и полиморфных веществ также включены в объем настоящего изобретения.

Среди соединений настоящего изобретения (I), предпочтительны соединения, в которых B кольцо представляет 4-10-членное азотсодержащее циклоалкильной кольцо, и более предпочтительны соединения, в которых B кольцо является гексагидроазепином и/или соединение, в котором A₃ является метиленовой группой, еще более предпочтительны соединения, в которых Ar кольцо представляет триазол, оксадиазол, тиазол, тиадиазол, имидазопиридин, имидазопиримидин или триазопиридазин, и наиболее предпочтительны соединения, в которых Ar кольцо является триазолом или оксадиазолом.

Особенно предпочтительным соединением является 5-[5-[(гексагидро- 1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -3-фталимидоилэтил-1,2,4- оксадиазол, 5-амино-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1H-1,2,4-триазол или его фармацевтически приемлемая соль.

Таким образом, соединения настоящей заявки были описаны подробно, и все они включены в настоящее изобретение.

Способы получения
Соединение (I) настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемые соли можно получить, используя различные способы синтеза, и характеристики основных ядер или типов заместителей. В таких случаях иногда может оказаться эффективным заместить амино и тому подобные соединения настоящего изобретения соответствующими защитными группами, а именно, функциональными группами, которые можно легко превратить в амино и т.п. Примеры таких защитных групп включают в дополнение к вышеуказанным защитным группам для аминогрупп, описанных, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis" 2 nd.ed. by Green and Wuts, и эти группы можно произвольно выбрать и использовать в зависимости от условий реакции. Помимо этих защитных групп можно также использовать в качестве защитных групп, другие функциональные группы, такие как нитро и т.п., которые можно легко превратить в амино и т.п.

Типичный способ получения соединений настоящего изобретения иллюстрируется ниже.

Способ получения 1

В приведенной схеме реакции кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, R₁₄ представляет собой низшую алкильную группу, a R₁₅ представляет собой аминогруппу или низшую алкильную группу, содержащую защищенную гидроксильную группу. Примеры защитных групп, которые можно использовать в этом случае, включают бензильную группу, бензгидрильную группу, тритильную группу, ароильную группу, низшую алканоильную группу, силильную группу, например трет-бутилдиметилсилильную группу, и ацетальную группу, например тетрагидропиранильную группу.

Соединение (Ia) настоящего изобретения получают путем взаимодействия сложноэфирного соединения, представленного общей формулой (II), с амидоксимом. Эту реакцию можно проводить в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, эфире, диоксане или т.п., в присутствии основания, например литийдиизопропиламида, литийбис(триметилсилил)амида, гидрида натрия или т. п. , при температуре от пониженной до температуры кипения с обратным холодильником.

Если R₁₅ представляет защищенную гидроксильную группу, снятие защиты осуществляют в соответствии с обычными способами, например, защитную группу можно легко удалить, восстанавливая или окисляя ее, или если защитной группой является группа на основе бензила, ее удаляют обработкой в кислотных условиях или гидролизуя ее в кислотных или основных условиях в случае защитных групп на основе ацила, используя ионы фтора в случае защитных групп на основе силила, или обрабатывая в кислотных условиях в случае защитных групп на основе ацеталя.

В вышеприведенной формуле кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, а X представляет атом галогена.

В другом варианте соединение согласно настоящему изобретению получают путем взаимодействия галогенированного ацильного соединения, представленного вышеуказанной обшей формулой (II'), вместо сложноэфирного соединения общей формулы (II), с амидоксимом. В этом случае реакцию можно вести в растворителе, например в тетрагидрофуране, диоксане, хлороформе, метиленхлориде, бензоле, толуоле или т.п. в присутствии органического основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или т.п. при комнатной температуре.

Способ получения 2





В вышеприведенных формулах кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, Y представляет атом галогена, тозилоксигруппу, метилоксигруппу, сукцинимидоксигруппу, или тому подобную отщепляемую группу, R₁₆ и R₁₈ могут быть одинаковые или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой защищенную аминогруппу, или низшую алкильную группу, или аралкильную группу, которая может содержать гидроксильную группу, a R₁₇ представляет собой низшую алкильную группу. В этой случае защитные группы имеют значения, указанные выше.

Соединения (Ib-Ie) настоящего изобретения получают путем взаимодействия нитрила, представленного общей формулой (III) с алкоксидом натрия, а затем с цианамидом, получая производное цианоамидина (IV), которое затем подвергают взаимодействию с гидроксиламингидрохлоридом, осуществляя взаимодействие соединения (III) с гидразином и N,N-диметилформамидом, осуществляя взаимодействие (III) с гидроксиламингидрохлоридом, получая производное амидоксима (V), которое затем подвергают взаимодействию со сложным эфиром или ангидридом кислоты, или осуществляя взаимодействие (III) с сероводородом, получая производное тиоамида (VI), которое затем подвергают взаимодействию с производным кетона.

Реакцию с алкоксидом натрия можно проводить при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, а реакцию с цианамидом можно проводить в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, диоксане или т. п. , или без растворителя. Реакцию с гидроксиламином можно проводить при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником в растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, метаноле, этаноле или т.п., в присутствии органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или т.п., или неорганического основания; например гидроксида натрия, гидроксида калия или т.п. Реакцию с гидразином можно проводить при кипячении с обратным холодильником, в растворителе, таком как ДМФ, тетрагидрофуране, диоксане или т.п. Реакцию со сложным эфиром, галогенангидридом или ангидридом кислоты можно проводить в растворителе, например в хлороформе, тетрагидрофуране, диоксане, метиленхлориде, бензоле, толуоле или т.п., в присутствии органического основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или т.п., или неорганического основания, например гидрида натрия и т.п., или в нейтральных условиях при температуре от пониженной до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию с сероводородом можно проводить в растворителе, например пиридине, тетрагидрофуране, диоксане или т. п., в присутствии органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или т. п. Реакцию с кетоном можно проводить в растворителе, например метаноле, этаноле или т.п., при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.

Способ получения 3







В вышеприведенной схеме реакции кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, R₁₉ и R₂₂ могут быть одинаковы или могут отличаться друг от друга, и каждый представляет низшую алкильную группу или аралкильную группу, R₂₀ представляет атом водорода или низшую алкильную группу, и каждый из R₂₁ и R₂₃ представляет низшую алкильную группу.

Соединения (If до Ij) настоящего изобретения получают, осуществляя взаимодействие гидразида, представленного общей формулой (VII), с сульфатом 3-метилизотиомочевины, цианамидом, различными сложными эфирами изотиоциановой кислоты, карбо-низший алкокси-2-метилформимидийтетрафторборатом или имидатом или соединением имидата, а затем осуществляя циклизацию или осуществляя взаимодействие соединения (VII) с цианобромидом (бромистым цианом}.

Реакцию с сульфатом S-метилизотиомочевины или цианамидом можно проводить в растворителе, например метаноле, этаноле или т.п., при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником и можно использовать неорганическое основание, например гидроксид натрия, гидроксид калия или т. п. Реакцию со сложным эфиром изотиоциановой кислоты можно проводить в растворителе, например метаноле, этаноле, ТГФ, диоксане, эфире, метиленхлориде или т.п., при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию с карбо-низший алкокси-2-метилформимидийтетрафторборатом или имидатом можно проводить в растворителе, например ТГФ, диоксане, эфире, метиленхлориде или т.п., в присутствии органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или т.п. Реакцию циклизации можно проводить в растворителе, например метаноле, этаноле или т.п., или при его отсутствии в нейтральных условиях, в кислотных условиях, используя концентрированную серную кислоту, уксусную кислоту, п-толуолсульфо кислоту, трифторуксусную кислоту, аммонийхлорид или т.п., или в щелочных условиях, используя гидроксид натрия, гидроксид калия или т.п., при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.

Также соединение (If) настоящего изобретения можно получить через соединение общей формулы (VIII), осуществляя реакцию вышеуказанного галогенацильного соединения общей формулы (II') с аминогуанидином.

Способ получения 4


В вышеприведенной схеме реакции кольцо B, A₃ и Y имеют указанные выше значения.

Соединение (Ib) настоящего изобретения можно получить путем активации соединения карбоновой кислоты, представленного общей формулой (XII), осуществляя взаимодействие полученного соединения с цианамидом, а затем осуществляя взаимодействие полученного соединения (XIV) с гидроксиламином.

Активацию можно осуществить обычным способом для превращения соединения в галогенид, ангидрид кислоты или сложный эфир сукцинимида. Реакцию активированного производного кислоты (XIII) с цианамидом можно проводить, используя органическое основание, например тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, метиленхлорид, бензол, толуол, или в присутствии органического растворителя, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или т.п. или неорганического основания, например гидрида натрия или т.п. Реакцию с гидроксиламином можно проводить в тех же условиях, которые указаны для способа получения 2.

Способ получения 5



В вышеуказанной схеме реакции кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, и каждый из R₂₃ и R₂₄ представляет низшую алкильную группу.

Соединения (Ik и Il) настоящего изобретения можно получить, осуществляя взаимодействие производного амида кислоты, представленного общей формулой (XV) с N,N- диметилформамидометилацеталем и цианамидом, и осуществляя взаимодействие полученного соединения (XVI) с гидроксиламин-о-сульфоновой кислотой или соединением гидразина.

Реакцию N, N-диметилформамидометилацеталя можно проводить при комнатной температуре или при нагревании, используя в качестве растворителя ДМФ. Реакцию с гидроксиламин-о-сульфоновой кислотой можно проводить в органическом растворителе, например метаноле, этаноле или т.п. в присутствии органического основания, например пиридина, триэтиламина, диизопропилэтиламина или т. п. при температурах в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию с соединением гидразина можно проводить в органической кислоте, например уксусной кислоте или т.п. в качестве растворителя, при температуре в интервале от комнатной, до температуры кипения с обратным холодильником.

Способ получения 6


В вышеприведенной схеме реакции кольцо B и A₃ имеют указанные выше значения, a R₂₅ представляет низшую алкильную группу или аралкильную группу.

Соединение (Im) настоящего изобретения можно получить, осуществляя взаимодействие производного ацетила, представленного общей формулой (XVII), с аминотриазолом, путем взаимодействия полученного соединения с трет-бутоксибис(диметиламино) метаном, с последующей циклизацией полученного соединения (XIX).

Реакцию дегидратации аминотриазола можно проводить в растворителе, например бензоле, толуоле или т.п. в кислотных условиях, используя уксусную кислоту, n-толуолсульфокислоту, трифторуксусную кислоту или т.п., при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию циклизации можно проводить в условиях, аналогичных условиям способа получения 3.

Способ получения 7


B вышеприведенной схеме реакции кольцо B, A₃ и Y имеют указанные выше значения, R₂₆ представляет низшую алкильную группу или аралкильную группу, Z представляет CH или N, n=3-9.

Соединение (In) настоящего изобретения можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XX) с 2-аминопиридином или 2-аминопиримидином, последующим удалением фталоильной группы и образованием циклического амина.

Реакцию с 2-аминопиридином или 2-аминопиримидином можно проводить в растворителе, например метаноле, этаноле или т.п., при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Удаление фталоильной защитной группы можно осуществить обычным способом, например, используя способ, в котором используют гидразин, метиламин или т.п. Реакцию получения циклического амина можно осуществить, используя обычную реакцию алкилирования амина. Так например, реакцию можно проводить с алкилендигалогенидом при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником в растворителе, например пропаноле, бутаноле, тетра-гидрофуране, диоксане или т.п., в присутствии неорганического основания, например карбоната калия или т.п. В этом случае для ускорения реакции можно добавлять иодид калия и т.п.

Способ получения 8

В вышеприведенной схеме реакции, кольцо B, A₃, Ar, R₁ и R₂ имеют указанные выше значения.

Соединение (Io) настоящего изобретения можно получить, осуществляя реакцию металлирования соединения тиофена, представленного общей формулой (XXIII), с последующим взаимодействием полученного соединения с иодидным соединением.

Эту реакцию можно проводить в растворителе, например гексане, тетрагидрофуране, эфире, толуоле или т.п., в присутствии хлорида бис (трифенил-фосфин) никеля, диизобутил-алюминийгидрида, н-бутиллития и хлорида цинка при температуре в интервале от -80^oC до комнатной температуры.

Так как соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, полученные способами получения 1-8, содержат различные заместители, эти соединения можно также получить, модифицируя эти группы. Так, например, соединение, содержащее в качестве заместителя аминогруппу, можно модифицировать в его амидное, уретановое соединение, в производное мочевины и тому подобные соединения обычным способом, а соединение, содержащее сложноэфирную или карбоксильную группу в качестве заместителя, можно модифицировать до его амидных соединений и далее превратить в спирт или тому подобные соединения, восстанавливая его обычным способом.

Соединение, содержащее гидроксильную группу, можно превратить далее в сложный эфир, сложный эфир карбоновой кислоты, уретан и тому подобные соединения обычным способом. Также гидроксильную группу можно превратить в аминогруппу, осуществляя реакцию Митсунобу (Mitsunobu) с фталимидом, а затем удаляя фталоильную защитную группу в тех же условиях, которые указаны в способе получения 7.

Каждое из соединений, полученных таким образом, выделяют и очищают либо в свободной форме, либо в форме его соли, его гидрата, его сольвата или его полиморфного вещества. Соли соединения (I) можно также получить путем реакции солеобразования.

Его выделение и очистку ведут, используя обычные химические методы, такие как экстракция, концентрирование, испарение, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные типы хроматографии и т.п.

Различные изомеры можно разделить, выбирая соответствующие соединения или используя различия в физических характеристиках этих изомеров. Так, например, оптические изомеры можно разделить на стереохимически чистые изомеры, выбирая соответствующие материалы или разделяя рацемическое соединение, например, с помощью способа, в котором такое соединение превращают в его диастереоизомерную соль обычного оптически активного основания, а затем осуществляют разделение на оптические изомеры.

Так как соединение (I) настоящего изобретения обладает специфическим анти-PCP действием и может улучшать ослабленные функции NMDA рецепторов, его можно использовать в качестве психотропного агента, антишизофренического агента, агента против деменции при болезни Альцгеймера и т.п., в качестве агента для улучшения проблемного поведения, такого как делирий, сопровождающийся деменцией и/или в качестве агента, используемого для лечения задержки умственного развития и аутизма у детей.

Анти-PCP действие соединения (I) настоящего изобретения было подтверждено следующим тестовым методом.

Тест на анти-PCP эффективность.

Тестовый метод
PCP (3 мг/кг) вводят самцам крыс линии Вистар (n = 8, весом 200-300 г) подкожной инъекцией и через 30 минут крыс помещают в устройство с доской с отверстиями (HBA). Тестовое соединение (10 мг/кг) вводят подкожной инъекцией за 15 минут до введения PCP. HBA представляет собой открытую площадку размером 40х40 см, которая окружена стенкой 20 см высотой и в полу которой имеется 16 отверстий диаметром 4 см (Psychopharmacology, 52, 271 (1977)).

Количественную оценку движений (передвижения: число раз перемещений по 9 разделенным точкам) и поисковое поведение (опускание: число раз засовывания головы в отверстия) для крыс в HBA определяют в течение 5 минут. Кроме того, самцов крыс линии Вистар (n = 8), которым вводят PCP (3 мг/кг) подкожной инъекцией, используют в качестве контрольной группы.

В этом фармакологическом тесте соединение настоящего изобретения антагонизирует PCP-индуцированный инкремент количества движении и снижение поискового поведения со статистической значимостью (по сравнению с контрольной группой по Mann-Whitney U-тесту) (см. табл. 1).

Фармацевтический препарат, который содержит одно, два или более из соединений настоящего изобретения, представленных общей формулой (I), или их солей в качестве активного ингредиента, приготавливают в виде таблеток, пастилок для приема за щеку, порошков, мелких гранул, гранул, капсул, пилюль, растворов для перорального введения (включая сиропы), препаратов для инъекций, ингаляций, суппозиториев, растворов для чрескожного введения, мазей, адгезивных препаратов для чрескожного введения, адгезивных препаратов для введения через слизистую (например, адгезивных защечных препаратов), растворов для использования через слизистую (например, растворов для введения через нос) и т.п., используя обычные фармацевтические носители, наполнители и другие вспомогательные агенты, и вводят перорально или парэнтерально.

Твердую композицию, предназначенную для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением, используют в форме таблеток, порошков, гранул и т.п. и в таких твердых композициях одно или более из активных веществ смешивают с по крайней мере одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или алюминиймагнийсиликат. Обычно композиция может содержать другие вспомогательные агенты помимо инертного разбавителя, такие как смазывающие агенты (например, стеарат магния или т.п.), разрыхлитель (например, кальцийгликолат целлюлозы или т.п.), стабилизирующий агент (например, лактозу или т.п.) и солюбилизирующий агент или способствующий солюбилизации агент (например, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту или т.п.). При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты пленкой из веществ, обеспечивающих растворение их в желудке или тонком кишечнике, таких как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или т.п.

Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п. и содержат обычно используемый инертный разбавитель, такой как очищенная вода или этанол. Помимо инертного разбавителя эта композиция может также содержать вспомогательные агенты, такие как солюбилизирующие или способствующие солюбилизации агенты, увлажняющие агенты, суспендирующие агенты и т.п., а также подслащивающие агенты, вкусовые агенты, отдушки и антисептики.

Препараты для парентерального введения включают водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примеры разбавителей для использования в водных растворах и суспензиях включают дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры разбавителей для использования в неводных растворах и суспензиях включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое и т.п.), спирты (например, этанол), полисорбат 80 (торговая марка) и т.п. Такие композиции могут содержать далее такие добавки, как агенты, придающие изотоничность, антисептики, смачивающие агенты и эмульгаторы, диспергирующие агенты, стабилизаторы (например, лактозу) и солюбилизирующие или способствующие солюбилизации агенты. Эти композиции стерилизуют, фильтруя через удерживающий бактерии фильтр, смешивают с гермицидом или облучают. В другом варианте их можно использовать, вначале вводя в стерильные твердые композиции и растворяя в стерильной воде или в стерильном растворителе для инъекций непосредственно перед их использованием.

Клиническую дозу соединения настоящего изобретения определяют, учитывая симптомы, вес, возраст, пол и т.п. каждого пациента, подлежащего лечению, и способ введения, но обычно она составляет от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг в день для взрослых в случае перорального введения, или от 0,1 до 100 мг, предпочтительно от 0,3 до 30 мг в день для взрослых в случае парентерального введения, а дневная доза может вводиться один раз в день или ее можно разделить на 2-4 дозы в день.

Ниже приводятся примеры составления композиций и получения соединений общей формулы I, которые не ограничивают объем притязаний.

Пример композиции (таблетки 20 мг)
Соединение настоящего изобретения - 20 мг
Лактоза - 75 мг
Кукурузный крахмал - 16 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 4,5 мг
Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза - 8,8 мг
Стеарат магния - 0,7 мг
Всего - 125 мг
Таблетки 20 мг
Используя устройство для нанесения покрытия на гранулы, находящиеся в псевдоожиженном слое, 100 г соединения настоящего изобретения тщательно смешивают с 375 г лактозы и 80 г кукурузного крахмала. Все это превращают в гранулы, опрыскивая 10% раствором гидроксипропилцеллюлозы. После сушки полученные гранулы просеивают через сито в 20 мешей, добавляют 19 г кальцийкарбоксиметилцеллюлозы и 3,5 г стеарата магния, и из полученной смеси делают таблетки весом 120 мг каждая во вращательной таблетирующей машине, используя систему матрица-пуансон размером 7 мм х 8,4 R.

Пример 1
1-[5-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-тиенил] гексагидро- 1H-азепингидрохлорид
535 мг (2,0 ммоль) Этил-5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил- 2-тиенил] карбоксилата и 360 мг (2,4 ммоль) 2- фенилацетоамидоксима растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 120 мг (3,0 ммоль) гидрида натрия при комнатной температуре, а затем полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученное нерастворившееся вещество отфильтровывают, а полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (80:1), получая 343 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме. 960 мг (2,72 ммоль) соединения в свободной форме растворяют в 30 мл этилацетата, добавляют 0,7 мл (2,8 ммоль) 4 н. HCl/AcOEt по каплям и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 690 мг указанного в заголовке соединения. Т. плавления: 189-192^oC
¹H-NMR δ ppm in DMSO-d₆)
1.53 - 1.59 (2H, m), 1.65 - 1.67 (2H, m), 1.82 - 1.85 (4H, m), 3.02 - 3.08 (2H, m), 3.41 (1H, br), 4.15 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.27 (1H, m), 7.34 (4H, br), 7.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.7 Hz), 11.36 (1H, br)
Пример 2
1-[5-(3-Фенэтил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-тиенил] гексагидро-1H-азепингидрохлорид
По способу примера 1 650 мг указанного в заголовке соединения получают из 1,34 г (5,0 ммоль) этил-5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил) -метил-2-тиенил] карбоксилата и 985 мг (6,0 ммоль) 3-фенилпропионамидоксима.

Т.плавления: 180-182^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.56 - 1.60 (2H, m), 1.66 - 1.68 (2H, m), 1.84 (4H, br), 3.03 - 3.09 (6H, m), 4.66 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.21 (1H, m), 7.26 - 7.30 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 3.7 Hz), 11.24 (1H, br)
Пример 3
1-[5-[3-(3-фенилпропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] - 2-тиенил] гексагидро-1H-азенингидрохлорид
По способу примера 1 получают 560 мг указанного в заголовке соединения из 1,34 г (5,0 ммоль) этил-5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил) -метил-2-тиенил] карбоксилата и 1,07 г (6,0 ммоль) 4-фенилбутиламидоксима.

Т. плавления: 174-176^oC (ацетонитрил)
¹H-NMR ( δ ) ppm in DMSO-d₆)
1.55 - 1.60 (2H, m), 1.64 - 1.67 (2H, m), 1.83 (4H, br), 1.98 - 2.04 (2H, m), 2.66 - 2.69 (2H, m), 2.74 - 2.77 (2H, m), 3.05 - 3.09 (2H, m), 4.66 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.18 - 7.31 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 3.7 Hz), 11.07 (1H, br)
Пример 4
1) 5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-3-тетрагидропиранилоксиметил-1,2,4-оксадиазол
По способу примера 1 получают 4,4 г указанного в заголовке соединения из 8,0 г (29,9 ммоль) этил-5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)-метил-2-тиенил] карбоксилата и 6,3 г (35,9 ммоль) 2-(тетрагидропиранилокси)ацетоамидоксима.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
1.55 - 1.90 (10H, m), 2.60 - 2.70 (4H, m), 3.30 - 3.73 (3H, m), 3.85 - 4.23 (4H, m), 4.70 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.80 - 4.96 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.7 Hz)
2) 5-[5-[(reкcaгидpo-1H-aзeпин-1-ил)метил} -2-тиенил] - 1,2,4-оксади-азол-3-метанол
75 мл (75 ммоль) 1 н. HCl добавляют по каплям к 80 мл этанольного раствора 6,23 г (16,74 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 1), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют 80 мл 1 н. NaOH и эту смесь экстрагируют этилацетатом. Затем полученный органический слой промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (75:1), получая 3,76 г указанного в заголовке соединения.

Т.плавления: 79-81^oC (изопропиловый эфир).

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
1.58 - 1.78 (9H, m), 2.68 - 2.70 (4H, m), 3.88 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.96 (1H, d, J - 3.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.7 Hz)
Пример 5
1-[5-(3-Бензилоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2- тиенил] гексагидро-1H-азепингидрохлорид
B атмосфере аргона при 0^oC 20 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 820 мг (2,8 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 4, добавляют по каплям к 10 мл тетрагирофурановой суспензии 118 мг (2,94 ммоль) гидрида натрия и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем добавляют 0,35 мл (2,94 ммоль) бензилбромида и 10 мг тетрабутиламмонийиодида, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (80:1), получая 580 мг указанного в заголовке соединения в его свободной форме. Затем добавляют 0,3 мл 4 н. HCl/AcOEt и выпавшие при этом в осадок кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил- этилацетат, получая 467 мг указанного в заголовке соединения. Т. плавления: 166-168^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.55 - 1.60 (2H, m), 1.65 - 1.67 (2H, m), 1.84 (4H, br), 3.04 - 3.12 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.67 - 4.69 (2H, m), 4.71 (2H, s), 7.33 (1H, m), 7.37 (5H, m), 7.65 (1H, d, J= 3.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 11.21 (1H, br)
Пример 6
[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метилбензоат 1,0 оксалат
450 мг (1,53 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 4, растворяют в 30 мл метиленхлорида, добавляют 0,32 мл (2,3 ммоль) триэтиламина и 0,21 мл (1,84 ммоль) бензоилхлорида и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор промывают водой, а органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (75:1), получая 550 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме. Порцию в 180 мг (0,453 ммоль) этого соединения растворяют в 5 мл метанола, добавляют 5 мл раствора, содержащего 40 мг (0,44 ммоль) щавелевой кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а затем к полученному остатку добавляют небольшие количества метанола и эфира для осуществления кристаллизации. Собирая образующиеся при этом кристаллы фильтрованием и высушивая их, получают 166 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 120-121^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.03 - 8.01 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.72 (1H, m), 7.59 - 7.56 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.56 (2H, s), 4.28 (2H, s), 2.93 (4H, brs), 1.70 (4H, brs), 1.59 (4H, brs)
Пример 7
[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] ,-2- тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил N-бензилкарбамат 1,0 оксалат
480 мг (1,64 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 4, растворяют в 10 мл N,N-диметилформамида, затем к этому добавляют по каплям 5 мл суспензии в N,N-диметилформамиде 162 мг (1,64 ммоль) хлорида меди (I) и 229 мг (1,72 ммоль) бензилизоцианата и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в хлороформе, промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 690 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме. Порцию в 520 г этого соединения по способу примера 6 обрабатывают 104 мг щавелевой кислоты, получая 398 мг указанного в заголовке соединения в виде соли.

Т. плавления: 129-130^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.05 (1H, t), 7.94 (1H, d), 7.32 - 7.22 (6H, m), 5.23 (2H, s), 4.26 - 4.22 (4H, m), 2.92 (4H, br), 1.70 (4H, brs), 1.59 (4H, brs)
Пример 8
1-[5-(3-Аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2- тиенил] гексагидро-1H-азепиндигидрохлорид
При охлаждении льдом 1,1 г (7,5 ммоль) фталимида, 1,97 г (7,5 ммоль) трифенилфосфина и 1,31 г (7,5 ммоль) диэтилазодикарбоксилата добавляют к 50 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 2,0 г (6,82 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 4, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток растворяют в 50 мл этанола. Затем по каплям добавляют 3,3 мл (68,2 ммоль) гидразингидрата и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток подкисляют, добавляя 1 н. HCl, а затем промывают хлороформом. Затем полученный водный слой подщелачивают, добавляя 4 н. водный раствор гидроксида натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (30: 1), получая 1,86 г указанного в заголовке соединения в свободной форме. 400 мг этого соединения подвергают реакции образования соли, используя 1 н. HCl, а затем перекристаллизовывая из изопропанола, получают 362 мг указанного в заголовке соединения.

Т.плавления: 230- 232^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.59 - 1.66 (4H, m), 1.85 (4H, m), 3.08 (2H, br), 4.31 (2H, s), 4.67 (2H, s), 7.68 (1H, d, J=3.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.92 (3H, br), 11.79 (1H, br)
Пример 9
1-Бензил-3-[[5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1- ил)метил]-2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил]мочевина
770 мг (2,63 ммоль) Соединения, полученного в примере 8, в свободной форме растворяют в 20 мл ДМФ и добавляют 5 мл ДМФ раствора, содержащего 369 мг (2,77 ммоль) бензилизоцианата и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток растворяют в хлороформе, промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток обрабатывают на хромтографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (50:1), получая 1,0 г указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 101-103^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
7.70 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31 - 7.26 (5H, m), 6.95 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.10 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.88 (2H, s), 2.71 (4H, m), 1.64 (8H, brs)
Пример 10
N-[[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил]бензамид 1,0 фумарат
585 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного в примере 8, в свободной форме растворяют в 20 мл метиленхлорида, добавляют 0,6 мл (4,0 ммоль) триэтиламина, 0,28 мл (2,4 ммоль) бензоилхлорида и 4-DMAP (кат.) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (80:1) до получения 510 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме. Используя 140 мг (1,2 ммоль) фумаровой кислоты, получают соль из порции этого соединения в 490 мг (1,24 ммоль). Получают 348 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 79-81^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
9.22 (1H, t), 7.91 - 7.85 (3H, m), 7.58 - 7.48 (3H, m), 7.16 (1H, d), 6.92 (2H, s), 4.62 (2H, d), 3.91 (2H, s), 2.67 - 2.64 (4H, m), 1.57 (8H, brs)
Пример 11
а) N-Бензил-5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил]-2-тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-илметиламиндигидрохлорид
b) N, N-Дибензил-5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил) метил] -2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-илметиламиндигидрохлорид
0,53 мл (5,2 ммоль) Бензальдегида добавляют по каплям к 55 мл 1,2-дихлорэтанового раствора, содержащего 1,52 г соединения, полученного в примере 8, в свободной форме; полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа, к этому по каплям добавляют 1,44 г (6,76 ммоль) NaBH(OAc) и 0,6 мл уксусной кислоты, а затем полученную смесь перемешивают далее при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционному раствору добавляют концентрированный водный аммиак, органический слой выделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (100:1--->80:1), получая 359 мг соединения b) в свободной форме и 980 мг соединения а) в свободной форме. Получают их соли, используя 4 н. HCl/AcOEt для получения указанного в заголовке соединения b) (330 мг) и соединения а) (1,036 мг).

a) ¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
11.84 (1H, br), 10.42 (2H, br), 8.06 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.61 - 7.59 (2H, m), 7.45 - 7.25 (3H, m), 4.68 (2H, brs), 4.42 (2H, brs), 4.30 (2H, brs), 3.33 (2H, br), 3.08 (2H, br), 1.99 - 1.89 (4H, m), 1.67 (4H, br), 1.58 (4H, br)
Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами, положит, m/z) 383 (М⁺+1)
b) ¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
11.64 (1H, br), 8.04 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.55 (4H, br), 7.43 - 7.39 (6H, m), 4.68 (2H, d), 4.11 (4H, br), 3.33 (2H, m), 3.11 - 3.05 (2H, m), 1.91 - 1.85 (4H, m), 1.69 - 1.65 (4H, m), 1.61 - 1.55 (4H, m)
Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми положит атомами, m/z 473 (М⁺+1)
Пример 12
1) 3-Трет-бутилдиметилсилоксиэтил-5-[5-[(гексагидро- 1H-азепин-1-ил)-метил]-2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол
Используя 12,0 г (44,9 ммоль) этил{5-[(гексагидро-1H- азепин-1-ил)метил] -2-тиенил} -карбоксилата и 12,7 г (58,3 ммоль) 3-трет-бутил-диметилсилоксипропиоамидоксима, 9,62 г указанного в заголовке соединения получают по способу примера 1.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
0.04 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.63 - 1.70 (8H, m), 2.69 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.87 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.9 Hz)
2) 5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1,2,4- оксадиазол-3-этанолгидрохлорид
При охлаждении льдом 28,4 мл (28,4 ммоль) тетрабутиламмонийфторида (1,0 М раствор в ТГФ) добавляют по каплям к 250 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 9,97 г (25,2 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 1), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. Реакционный раствор концентрируют и полученный остаток подкисляют, добавляя 1 н. HCl, а затем промывают хлороформом. Полученный водный слой подщеллачивают, добавляя: 4 н. NaOH, и экстрагируют этилацетатом; полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают, получая 7,27 г (колич.) указанного в заголовке соединения в свободной форме. Порцию в 950 мг (3,09 ммоль) этого соединения превращают в его соль, используя 4 н. HCl/AcOEt, а затем перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 639 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 229-231^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.50 - 1.78 (4H, m), 1.83 (4H, br), 2.87 - 2.90 (2H, m), 3.05 - 3.09 (2H, m), 3.78 - 3.80 (2H, m), 4.66 - 4.68 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 3.7 Hz), 11.06 (1H, br)
Пример 13
1-[5-[3-(2-Бензилоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -2-тиенил] -гексагидро-1H-азепингидрохлорид
По способу примера 1 получают 850 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме из 1,34 г (5,0 ммоль) этил 5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил-2-тиенил] карбоксилата и 1,8 г (9,28 ммоль) 3-бензилоксипропионамидоксима.

Его превращают в соль, используя 4 н. HCl/AcOEt, а затем перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 440 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 145-147^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.50 - 1.75 (4H, m), 1.84 (4H, m), 3.04 - 3.10 (4H, m), 3.82 - 3.85 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.66 - 4.68 (2H, m), 7.20 - 7.38 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 3.7 Hz), 11.28 (1H, br)
Пример 14
1-[5-[3-(2-Этоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -2-тиенил]гексагидро-1H-азепингидрохлорид
По способу примера 1 507 мг указанного в заголовке соединения получают из 1,07 г (4,0 ммоль) этил 5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил) -метил]-2-тиенил] карбоксилата и 0,8 г (6,0 ммоль) 3-атоксипропиламидоксима.

Т. плавления: 149-151^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
11.10 (1H, br), 7.99 (1H, d), 7.63 (1H, d), 4.67 (2H, s), 3.77 (2H, t), 3.47 - 3.43 (2H, m), 3.38 - 3.35 (4H, m), 2.99 (2H, t), 1.84 (4H, m), 1.67 - 1.64 (2H, m), 1.60 -1.55 (2H, m), 1.08 (3H, t)
Пример 15
1-[5-(3-Винил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-тиенил] гексагидро- 1H-азепингидрохлорид
К 25 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 615 мг (2,0 моль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, добавляют 418 мг (3,0 ммоль) 4-нитрофенола, 786 мг (3,0 ммоль) трифенилфосфина и 0,48 мл (3,0 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 260 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме. Его превращают в соль, используя 4 н. HCl/AcOEt, получая 191 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 173-174^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
11.07 (1H, br), 8.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.85 (1H, m), 6.40 (1H, m), 5.94 (1H, m), 4.68 (2H, s), 3.39 - 3.34 (4H, br), 1.84 (4H, br), 1.67 - 1.64 (2H, m), 1.61 - 1.57 (2H, m)
Пример 16
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этилбензоат 1,0 оксалат
По способу примера 6 получают 580 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме из 450 мг (1,46 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 12, в свободной форме. Порцию в 541 мг (1,31 ммоль) этого соединения превращают в соль, используя 112,5 мг (1,25 ммоль) щавелевой кислоты, получая 384 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 121-123^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.96 - 7.90 (3H, m), 7.60 (1H, m), 7.52 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, br), 4.65 (2H, t, J= 6.1 Hz), 4.25 (2H, br), 3.26 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.92 (4H, brs), 1.69 (4H, brs), 1.59 (4H, brs)
Пример 17
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил 4-метоксибензоат оксалат
По способу примера 6 получают 444 мг указанного в заголовке соединения из 307 мг (1,0 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 12, в свободной форме и 205 мг (1,2 ммоль) 4- метоксибензоилхлорида.

Т. плавления: 131-132^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.91 (1H, d), 7.88 - 7.86 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.04 - 7.02 (2H, m), 4.60 (2H, t), 4.25 (2H, br), 3.82 (3H, s), 3.24 (2H, t), 2.92 (4H, br), 1.69 (4H, br), 1.59 (4H, br)
Пример 18
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1,2,4- оксадиазол-3-ил]этил 4-фторбензоат оксалат
По способу примера 6 получают 438 мг указанного в заголовке соединения из 307 мг (1,0 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 12, в свободной форме и 0,14 мл (1,2 ммоль) 4- фторбензоилхлорида
Т. плавления: 96-97^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.01 - 7.98 (2H, m), 7.91 (1H, d), 7.38 - 7.33 (3H, m), 4.64 (2H, t), 4.28 (2H, br), 3.26 (2H, t), 2.94 (4H, br), 1.70 (4H, br), 1.59 (4H, br)
Пример 19
2-[5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил 4-нитробензоат
По способу примера 6 получают 439 мг указанного в заголовке соединения из 307 мг (1,0 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 12, в свободной форме и 4-нитробензоилхлорида.

Т. плавления: 67-69^oC
¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃) 8.40 - 8.10 (4H, m), 7.72 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.79 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.80 (2H, s), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.70 (4H, br), 1.64 (8H, br)
Пример 20
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этилциклогексанкарбоксилат
По способу примера 6 получают 409 мг указанного в заголовке соединения из 307 мг (1,0 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 12, в свободной форме и 0,16 мл (1,2 ммоль) циклогексанкарбонилхлорида
Т. плавления: 41-42^oC
¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
7.72 (1H, d), 6.95 (1H, d), 4.48 (2H, t), 3.88 (2H, s), 3.10 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.70 - 2.68 (4H, m), 2.29 (1H, m), 1.90 - 1.86 (2H, m), 1.75 - 1.61 (10H, m), 1.47 - 1.37 (2H, m), 1.31 - 1.16 (4H, m)
Пример 21
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этилацетат 1,0 фумарат
По способу примера 6 получают 330 мг указанного в заголовке соединения из 615 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 12, в свободной форме и 0,38 мл (4,0 ммоль) уксусного ангидрида.

Т. плавления: 105-106^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.85 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.62 (2H, s), 4.38 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.93 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.69 - 3.67 (4H, m), 1.99 (3H, s), 1.61 -1.59 (8H, m)
Пример 22
1-[5-[(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-тиенил]гексагидро-1H- азепин
По способу примера 1 получают 280 мг указанного в заголовке соединения из 570 мг (7,70 ммоль) ацетамидоксима и 1,03 г (3,85 ммоль) этил-5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил-2-тиенил] карбоксилата.

Т. плавления: 45-46^oC
¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
7.71 (1H, d), 6.95 (1H, d), 3.88 (2H, s), 2.70 - 2.64 (4H, m), 2.43 (3H, s), 1.64 (8H brs)
Пример 23
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил N-бензилкарбамат 1,0 фумарат
По способу примера 7 получают 570 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме из 610 мг (1,98 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, и 278 мг (2,08 ммоль) бензилизоцианата. Порцию в 560 мг этого соединения превращают в соль, используя 141 мг фумаровой кислоты, получая 366 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 138-139^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.72 (1H, t), 7.30 - 7.16 (5H, m), 6.62 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.93 (2H, s), 3.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.68 - 2.66 (4H, m), 1.61 - 1.58 (8H, m)
Пример 24
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил) метил] -2- тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил N-этилкарбамат 1,0 оксалат
По способу примера 7 получают 198 мг указанного в заголовке соединения из 330 мг (1,07 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, и 82 мг (1,15 ммоль) этилизоцианата.

Т. плавления: 112-113^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.92 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.12 (1H, br), 4.31 (2H, t), 4.27 (2H, br), 3.05 (2H, t), 3.00 - 2.93 (6H, m), 1.70 (4H, br), 1.59 (4H, br), 0.98 (3H, t)
Пример 25
2-[5-[5-[(Гекcaгидpo-1H-aзепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1,2,4- оксадиазол-3-ил]этил N-(2-хлорэтил)карбамат 1,0 оксалат
По способу примера 7 получают 437 мг указанного в заголовке соединения из 462 мг (1,5 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, и 0,15 мл (1,65 ммоль) 2-хлорэтилизоцианата.

Т. плавления: 71-72^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.92 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.34 (1H, d), 4.35 (2H, t), 4.29 (2H, br), 3.56 (2H, t), 3.29 - 3.24 (2H, m), 3.07 (2H, t), 2.94 (4H, br), 1.71 (4H, br), 1.59 (4H, br)
Пример 26
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксалиазол-3-ил]этил N-бутилкарбамат 1,0 оксалат
По способу примера 7 получают 573 мг указанного в заголовке соединения из 462 мг (1,5 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, и 0,19 мл (1,65 ммоль) н- бутилизоцианата.

Т. плавления: 109-110^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.93 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.13 (1H, t), 4.34 - 4.30 (4H, m), 3.06 (2H, t), 2.99 (4H, m), 2.94 - 2.91 (2H, m), 1.72 (4H, br), 1.59 (4H, br), 1.36 - 1.30 (2H, m), 1.26 - 1.20 (2H, m), 0.86 (3H, t)
Пример 27
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил N-трет-бутилкарбамат 1,0 оксалат
По способу примера 7 получают 378 мг указанного в заголовке соединения из 462 мг (1,5 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, и 0,19 мл (1,65 ммоль) трет-бутилизоцианата
Т. плавления: 140-141^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.92 (1H, d), 7.34 (1H, d), 6.90 (1H, br), 4.29 - 4.27 (4H, m), 3.04 (2H, t), 2.95 (4H, br), 1.71 (4H, br), 1.59 (4H, br), 1.18 (9H, s)
Пример 28
2-[5-[5-[(Гекcaгидpo-1H-aзепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил N-циклогексилкарбамат 1,0 оксалат
По способу примера 7 получают 363 мг указанного в заголовке соединения из 462 мг (1,5 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, и 0,25 мл (1,95 ммоль) циклогексилизоцианата.

Т. плавления 78-79^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.92 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.31 (2H, t), 3.38 (1H, m), 3.21 (1H, br), 3.05 (2H, t), 2.96 (4H, br), 1.71 (6H, br), 1.59 (6H, br), 1.22 - 1.06 (6H, m)
Пример 29
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил N-фенилкарбамат
По способу примера 7 получают 515 мг указанного в заголовке соединения из 462 мг (1,5 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, и 232 мг (1,95 ммоль) фенилизоцианата
Т. плавления: 68-70^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.73 (1H, d), 7.37 - 7.27 (3H, m), 7.05 (1H, m), 6.96 (1H, d), 6.66 (1H, br), 4.60 (2H, t), 3.88 (2H, br), 3.16 (2H, t), 2.70 - 2.68 (4H, m), 1.65 (8H, m)
Пример 30
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] - 2-тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил N-(4-нитрофенил)карбамат
По способу примера 7 получают 604 мг указанного в заголовке соединения из 462 мг (1,5 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, и 320 мг (1,95 ммоль) 4- нитрофенилизоцианата
Т. плавления: 73-74^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.29 - 8.26 (2H, m), 8.22 - 8.19 (2H, m), 7.54 (1H, m), 6.96 (1H, d), 4.79 (2H, t), 3.88 (2H, br), 3.28 (2H, t), 2.70 - 2.68 (4H, m), 1.66 - 1.63 (8H, m)
Пример 31
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил N-(4-метоксифенил) карбамат 1,0 оксалат
По способу примера 7 получают 652 мг указанного в заголовке соединения из 462 мг (1,5 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, и 291 мг (1,95 ммоль) 4-метоксифенилизоцианата.

Т. плавления: 83-84^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
9.45 (1H, br), 7.93 (1H, d), 7.36 - 7.33 (3H, m), 6.86 - 6.82 (2H, m), 4.45 (2H, t), 4.27 (2H, br), 3.69 (3H, s), 3.15 (2H, t), 2.93 (4H, br), 1.70 (4H, br), 1.59 (4H, br)
Пример 32
2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил N-(4-фторфенил)карбамат 1,0 оксалат
По способу примера 7 получают 465 мг указанного в заголовке соединения из 462 мг (1,5 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, и 267 мг (1,95 ммоль) 4-фторфенилизоцианата.

Т. плавления: 93-94^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
9.70 (1H, br), 7.93 (1H, d), 7.46 - 7.42 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.10 (2H, t), 4.47 (2H, t), 4.30 (2H, br), 3.16 (2H, t), 2.96 - 2.94 (4H, m), 1.70 (4H, br), 1.59 (4H, br)
Пример 33
2-[5-[5-[(Гекcaгидpo-1H-aзепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил N-(2-нитрофенил) карбамат 1,0 оксалат
По способу примера 7 получают 440 мг указанного в заголовке соединения из 462 мг (1,5 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, и 271 мг (1,65 ммоль) 2-нитрофенилизоцианата
Т. плавления: 88-89^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
9.87 (1H, br), 7.96 - 7.93 (2H, m), 7.69 - 7.61 (2H, m), 7.35 - 7.30 (2H, m), 4.47 (2H, t), 4.31 (2H, br), 2.96 (2H, br), 1.71 (4H, br), 1.59 (1H, br)
Пример 34
N-[2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил]фталимидтидрохлорид
К 100 мл безводного фетрагидрофуранового раствора 5,0 г (16,27 ммоль) соединения в свободной форме, полученного на стадии 2) примера 12, добавляют 3,59 г (24,4 ммоль) фталимида, 3,84 мл (24,4 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и 6,39 г (24,4 ммоль) трифенилфосфина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат-н-гексан (1:1), получая 8,9 г смеси, содержащей соединение, указанное в заголовке, в свободной форме. Полученное твердое вещество измельчают, подкисляют, добавляя 1 н. HCl, а затем добавляют этилацетат и перемешивают в течение 1 часа. Выпавшие таким образом в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая 5,344 г неочищенного продукта. Порцию его в 1,10 г перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 724 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 181-182^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
11.13 (1H, br), 7.94 (1H, d), 7.90 - 7.83 (4H, m), 7.63 (1H, d), 6.66 (2H, d), 3.97 (2H, t), 3.36 (4H, m), 3.13 (2H, t), 1.84 (4H, m), 1.67 - 1.55 (4H, m)
Пример 35
1) Να-Циано-2-(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метилтиофен-5 -карбоксамидин
3,68 г (68,08 ммоль) Метоксида натрия добавляют к 210 мг метанольного раствора, содержащего 7,5 г (34,04 ммоль) 2- циано-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] тиофена и полученную смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют 3,9 мл (68,08 ммоль) уксусной кислоты и 2,15 г (51,06 ммоль) цианамида и снова эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрируют, к полученному остатку добавляют смесь хлороформ-метанол (20:1), затем промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (50:1--->10:1), получая 2,62 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
9.02 (1H, br), 8.49 (1H, br), 7.84 (1H, d), 7.01 (1H, d), 3.80 (2H, s), 2.59 (4H, br), 1.56 (8H, brs)
2) 1-[5-(3-Амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-тиенил]гексагидро- 1H-азепин
2,62 г (9,99 моль) соединения, полученного ранее на стадии 1), растворяют в 55 мл тетрагидрофурана и добавляют 11 мл метанола, 1,41 г (19,98 ммоль) гидроксил- амингидрохлорида и 4,23 мл (29,97 ммоль) триэтиламина и затем полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 21 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют смесь хлороформ-метанол (10: 1), затем промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (75: 1), получая 2,58 г указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 135-136^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.68 (1H, d), 7.09 (1H, d), 6.35 (2H, s), 3.87 (2H, s), 2.65 - 2.63 (4H, brs), 1.58 (8H, brs)
Пример 36
1-[5-(4-Амино-4H-1,2,4-тетразол-3-ил)-2- тиенил]гексагидро-1H-азепин
2,0 г (9,08 ммоль) 2-Циано-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил) метил]-тиофена, добавляют 13,5 мл гидразингидрата с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 5 часов. После спонтанного охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор выливают в смесь лед-вода, и выпавшие при этом в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, а затем сушат в течение ночи при 70^oC при пониженном давлении, получая 1,97 г указанного в заголовке соединения. Порцию этого соединения в 560 мг перекристаллизовывают из этилацетата, получая 335 мг очищенного продукта.

Т. плавления: 104-105^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.44 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.34 (2H, s), 3.83 (2H, s), 2.64 - 2.62 (4H, m), 1.57 (8H, brs)
Пример 37
1) 4-Бензилимино-3-[5-[(гекcaгидpo-1H-aзепин-1- ил)метил] -2-тиенил]-1,2,4-триазол
0,31 мл (3,0 ммоль) Бензальдегида добавляют к 10 мл метанольного раствора, содержащего 831 мг (3,0 ммоль) соединения примера 36 и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. При охлаждении льдом добавляют 827 мг (3,9 ммоль) NaBH(OAc)₃ и 0,35 мл уксусной кислоты и полученную смесь снова перемешивают при комнатной температуре в течение 9 дней. Реакционный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (25:1), получая 600 мг указанного в заглавии соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
8.63 (2H, d), 7.95 (2H, d), 7.84 (1H, d), 7.61 - 7.53 (3H, m), 6.95 (1H, d), 3.89 (2H, s), 2.71 - 2.69 (4H, m), 1.68 - 1.62 (8H, m)
2) 1-[5- (4-Бензиламино-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-тиенил] гексагидро-1H-азепин
При охлаждении льдом 58 мг (1,5 ммоль) боргидрида натрия добавляют к 20 мл этанольного раствора, содержащего 354 мг (0,969 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 1), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрируют, добавляют хлороформ и водный аммиак к полученному остатку. Затем полученный органический слой выделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол-водный аммиак (100:10:1), получая 353 мг указанного в заголовке соединения
Т. плавления: 79-81^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.61 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.37 - 7.27 (5H, m), 7.19 (1H, t), 6.99 (1H, d), 4.22 (2H, d), 3.84 (2H, s), 2.65 - 2.62 (4H, m), 1.59 (8H, brs)
Пример 38
1) Амидиногидразид 2-(гекcaгидpo-1H-aзепин-1-ил)метилтиoфен-5-карбоновой кислоты
6,07 г (21,7 ммоль) Сульфата S-метилизотиомочевины и 43,5 мл (43,5 ммоль) 1 н. NaOH добавляют к 11,0 г (43,4 ммоль) 2- (гексагидро-1H-азепин-1-ил)метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидразида, к реакционной смеси добавляют метанол до получения однородного раствора (около 130 мл), а затем полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 дней. После удаления нерастворимого вещества с помощью фильтрования растворитель выпаривают, а полученный остаток непосредственно вводят в хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол-водный аммиак (40: 10:1), получая 7,32 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
10.37 (1H, br), 7.13 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.73 (4H, br), 3.71 (2H, s), 2.59 - 2.57 (4H, m), 1.56 (8H, brs)
2) 1-[5-(5-Амино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-2- тиенил]гексагидро-1H-азепин
80 мл этанольного раствора, содержащего 7,32 г (24,8 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 1), кипятят с обратным холодильником в течение 8 дней. Реакционный раствор концентрируют и полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол-водный аммиак (100:10:1--->40:10:1), получая 5,98 г указанного в заголовке соединения. Порцию в 1,5 г этого соединения перекристаллизовывают из 25 мл ацетонитрила, получая 1,26 г его кристаллов.

Т. плавления: 160-161^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
11.95 (1H, brs), 7.20 (1H, brs), 6.86 (1H, brs), 6.04 (2H, brs), 3.76 (2H, s), 2.61 - 2.59 (4H, m), 1.56 (8H, brs)
Пример 39
5-Амино-H-бензил-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1- ил)метил] -2-тиенил] -1H-1,2,4-триазол-1-карбоксамид
5 мл N,N-Диметилформамидного раствора, содержащего 331 мг (2,49 ммоль) бензилизоцианата, добавляют к 75 мл N,N-диметилформамидного раствора, содержащего 690 мг (2,49 ммоль) соединения примера 38, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют и полученный остаток растворяют в хлороформе, промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (75:1), получая 1,07 г указанного в заголовке соединения Его кристаллизуют, добавляя соответствующее количество диэтилового эфира, а затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат-н-гексан, получая 564 мг представляющего интерес соединения.

Т. плавления: 130-131^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.45 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.40 - 7.31 (5H, m), 7.24 (1H, t), 6.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.27 (2H, brs), 4.57 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.83 (2H, s), 2.68 - 2.66 (4H, m), 1.65 - 1.60 (8H, m)
Пример 40
1) Этил-N¹-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1- ил)метил]-2-тиеноил]-N²-оксамидразонат
7,4 мл (52,5 ммоль) Триэтиламина добавляют к 150 мл безводного дихлорметанового раствора, содержащего карбоэтокси-3-метилтиоформимидийтетрафторборат (30,86 ммоль) и 6,33г (25,0 ммоль) 2-(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метилтиофен-5- карбоновой кислоты гидразида, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 36 часов. Реакционный раствор промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 5,7 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
11.45 (1H, br), 8.10 (1H, d), 6.94 (1H, d), 6.12 (2H, br), 4.38 (2H, m), 3.87 (2H, s), 2.66 (4H, m), 1.62 (8H, br), 1.45 (3H, t)
2) Этил-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксилат
352 мг (1,0 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 1), растворяют в 5 мл уксусной кислоты и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют водный аммиак и хлороформ к полученному остатку и полученный органический слой выделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 248 мг указанного а заголовке соединения
¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
7.51 (1H, d), 6.85 (1H, d), 4.45 - 4.29 (2H, m), 3.96 (2H, brs), 2.81 (4H, br), 1.61 (8H, br), 1.33 (3H, t) MS (FAB, Pos, m/z) 335 (M⁺+1)
Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами, положит, m/z) 335 (М⁺+1)
Пример 41
5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1H-1,2,4-триазол-3-метанол
При охлаждении льдом 20 мл безводного тетрагидрофуранового раствора, содержащего 502 мг (1,5 ммоль) соединения примера 40, добавляют по каплям к 5 мл безводной тетрагидрофурановой суспензии 85,4 мг (2,25 ммоль) литийалюминийгидрида и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия, полученное нерастворимое вещество отфильтровывают, растворитель выпаривают, а затем полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, элюируя смесью хлороформ-метанол (10:1), получая 312 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 159-161^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
13.89 (1H, br), 7.37 (1H, d), 6.93 (1H, d), 5.62 (1H, br), 4.57 (2H, d), 3.81 (2H, s), 2.63 - 2.60 (4H, m), 1.57 (8H, brs)
Пример 42
1-[5-[(5-Метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил] -2- тиенил] гексагидро-1H-азепиндигидрохлорид
К 5 мл Этанольного раствора, содержащего 1,01 г (4,0 ммоль) 2- (гексагидро-1H-азепин-1-ил)метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидразида, добавляют 2,8 мл (20 ммоль) триэтиламина и 2,48 г (20 ммоль) этилацетоимидатгидрохлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часа. Затем добавляют 1,2 г аммонийхлорида и полученную смесь перемешивают при 80^oC в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют, добавляют 28% водный аммиак и хлороформ к полученному остатку, а затем полученный органический слой выделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (80:1), получая 814 мг указанного в заголовке соединения в его свободной форме. Превращая это соединение в его соль, используя 4 н. HCl/этил-ацетат, получают 593 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 161-163^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
11.06 (1H, br), 7.59 (1H, d), 7.45 (1H, d), 4.56 - 4.55 (2H, d), 3.38 - 3.33 (2H, m), 3.10 - 3.02 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.85 - 1.83 (4H, m), 1.68 - 1.63 (2H, m), 1.60 -1.54 (2H, m)
Пример 43
1-[5-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2- тиенил]гексагидро-1H-азепин
2,5 г (23,57 ммоль) Цианогенбромида добавляют к 250 мл этанольного раствора, содержащего 5,43 г (21,43 ммоль) 2- (гексагидро-1H-азепин-1-ил)метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидразида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем при 50^oC в течение 7 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ к полученному остатку. Затем выделяют полученный органический слой, промывают его насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая 2,43 г указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 232-234^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.33 (1H, d), 7.23 (2H, s), 7.00 (1H, d), 3.83 (2H, s), 2.63 - 2.61 (4H, m), 1.57 (8H, brs)
Пример 44
1-Бензил-3-[5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1,3,4-оксадиазол-2-ил] мочевина
0,14 мл (1,1 ммоль) Бензилизоцианата добавляют к 20 мл пиридинового раствора, содержащего 278 мг (1,0 ммоль) соединения примера 43 и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (50:1), получая 406 мг указанного в заголовке соединения
Т. плавления: 184-185^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
10.96 (1H, br), 7.97 (1H, t), 7.48 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.37 - 7.24 (5H, m), 7.07 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.86 (2H, s), 2.64 (4H, brs), 1.58 (8H, brs)
Пример 45
1) 4-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил]-1- бензилтиосемикарбазид
5 мл этанольного раствора, содержащего 928 мг (6,22 ммоль) бензилизотиоцианата, добавляют по каплям к 15 мл этанольного раствора, содержащего 1,5 г (5,92 ммоль) 2-(гексагидро-1H- азепин-1-ил)метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидразида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают смесью лед-вода и выпавшие при этом в осадок кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают холодным этанолом, а затем сушат при пониженном давлении, получая 2,19 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.06 (1H, t), 7.94 (1H, d), 7.32 - 7.22 (6H, m), 5.23 (2H, s), 4.26 - 4.22 (4H, m), 2.92 (4H, brs), 1.70 (4H, brs), 1.59 (4H, brs)
2) 1-[5-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-тиенил]гексагидро- 1H-азепин
6 мл Концентрированной серной кислоты добавляют к 806 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 1), и полученную смесь перемешивают как она есть в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор выливают на лед, подщелачивают 5 н. водным раствором гидроксида натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают, а затем полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этил-ацетад-н- гексан, получая 482 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 156-157^oC
¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
7.17 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.44 (2H, brs), 3.83 (2H, s), 2.69 - 2.66 (4H, m), 1.65 - 1.62 (8H, m)
Пример 46
1-Бензил-3-[5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1- ил)метил]-2-тиенил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]мочевина
5 мл N,N-Диметилформамидного раствора, содержащего 132 мг (1,16 ммоль) бензилизоцианата, добавляют по каплям к 25 мл N,N- диметилформамидного раствора, содержащего 342 мг (1,16 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 45, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют хлороформ и воду и полученный органический слой выделяют и сушат над безводных сульфатом магния. Растворитель выпаривают и полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (40:1~25:1), получая 399 мг указанного в заголовке соединения
Т. плавления: 232-233^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
11.13 (1H, br), 7.41 (1H, d, J = 3.7Hz), 7.36 - 7.25 (5H, m), 7.16 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.82 (2H, s), 2.64 - 2.62 (4H, m), 1.58 (8H, br)
Пример 47
N-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]бензамид
По способу примера 10 получают 396 мг указанного в заголовке соединения, используя 350 мг (1,19 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 45, 0,33 мл (2,38 ммоль) триэтиламина, 0,18 мг (1,55 ммоль) бензилхлорида и каталитически эффективное количество 4-N,N- диметиламинопиридина.

Т. плавления: 219-221^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
13.04 (1H, br), 8.14 (2H, d), 7.66 (1H, d), 7.59 - 7.56 (3H, m), 7.04 (1H, d), 3.88 (2H, s), 2.68 - 2.66 (4H, m), 1.60 (8H, m)
Пример 48
1-[5-(5-Бензиламино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-тиенил]гексагидро -1H-азепин
0,37 мл (3,67 ммоль) бензальдегида добавляют по каплям к 100 мл 1,2-дихлорэтанового раствора, содержащего 1,08 г (3,67 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 45, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут, добавляют 1,02 г (7,34 ммоль) NaBH(AOc)₃ и 0,42 мл (7,34 ммоль) уксусной кислоты и полученную смесь снова перемешивают при комнатной температуре в течение 51 часа. Реакционный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом в указанном порядке, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 270 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 165-166^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.40 (1H, t), 7.38 - 7.26 (5H, m), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.79 (2H, s), 2.62 - 2.60 (4H, m), 1.57 (8H, br)
Пример 49
1-[5-(5-Этиламино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-тиенил]гексагидро- 1H-азепин
По способу примера 45 получают 820 мг указанного в заголовке соединения из 760 мг (3,0 ммоль) 2-(гексагидро-1H- азепин-1-ил)метил)-тиофен-5-карбоновой кислоты гидразида и 288 мг (3,3 ммоль) этилизотиоцианата.

Т. плавления: 112-114^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.88 (1H, t), 7.22 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.80 (2H, s), 3.34 - 3.29 (2H, s), 2.63 - 2.61 (4H, m), 1.57 (8H, br), 1.20 (3H, t)
Пример 50
1-Этил-3-[5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил]мочевина
По способу примера 46 получают 220 мг указанного в заголовке соединения из 200 мг (0,68 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 45, и 51 мг (0,72 ммоль) этилизоцианата.

Т. плавления: 203-204^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
10.99 (1H, brs), 7.41 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.62 (1H, brs), 3.82 (2H, s), 3.21 - 3.15 (2H, m), 2.64 - 2.62 (4H, m), 1.58 (8H, brs), 1.08 (3H, t, J = 6.7 Hz)
Пример 51
N-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид
По способу примера 47 получают 380 мг указанного в заголовке соединения из 350 мг (1,19 ммоль) соединения, полученного на стадии 2) примера 45, и 0,15 мл уксусного ангидрида.

Т. плавления: 248-249^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
12.61 (1H, br), 7.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.0 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.83 (2H, s), 3.64 - 3.62 (4H, m), 2.21 (3H, s), 1.58 (8H, brs)
Пример 52
1) 5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -тиофен- 5-N-метокси-N-метилкарбоксамид
8,0 г (29,0 ммоль) 2-(Гексагидро-1H-азепин-1-ил) метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидрохлорид суспендируют в 300 мл тетрагидрофурана, добавляют 10,1 мл (72,5 ммоль) триэтиламина, 4,12 г (30,46 ммоль) гидроксибензотриазола и 8,34 г (43,5 ммоль) WSCD.HCl и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют 3,51г (36,0 ммоль) N, О-диметилгидроксиламин-гидрохлорида и 8,36 мл (60,0 ммоль) триэтиламина, а затем перемешивают в течение ночи. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду и полученный органический слой выделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (80: 1), получая 7,51 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
1.63 (8H, brs), 2.68 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.7 Hz)
2) 2-Ацетил-5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил]тиофен
B потоке аргона при 0^oC 39,0 мл (40,4 ммоль) метиллития (1,04 М раствор в диэтиловом эфире) добавляют по каплям к 70 мл безводного раствора тетрагидрофурана, содержащего 9,51 г (33,68 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 1), и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и полученный органический слой выделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (80: 1), получая 7,10 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
7.55 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.83 (2H, d), 2.67 - 2.55 (4H, m), 2.52 (3H, s), 1.62 (8H, br)
3) (E)-N-[1-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-этилиден] -4H-1,2,4-триазол-4-амин
1,93 г (22,95 ммоль) 4-Амино-1,2,4-триазола и каталитически эффективное количество п-толуолсульфоновой кислоты добавляют к 50 мл толуольного раствора, содержащего 1,19 г (5,0 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 2), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 недели в аппарате с ловушкой Дина-Старка. Реакционный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 1,28 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
8.21 (2H, s), 7.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.85 (2H, s), 2.69 - 2.65 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1.64 (8H, br)
4) (E,E)-N-(3-диметиламино-1-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1- ил)метил]-2-тиенил]-2-пропилиден-4H-1,2,4-триазол-4-амин
2,76 мл (13,38 ммоль) Трет-бутоксибис(диметиламин) метана (реагент Брадерека (Bradereck) добавляют по каплям к 50 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 1,23 г (4,05 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 3), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 1,38 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
8.23 (2H, s), 7.3 - 6.90 (3H, m), 4.74 (1H, d), 3.86 (2H, s), 2.89 (6H, s), 2.70 - 2.64 (4H, m), 1.63 (8H, br)
5) 6-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазин
717 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 4), растворяют в 20 мл уксусной кислоты и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ. Полученный органический слой выделяют, промывают насыщенным рассолом, а затем сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью ацетон-толуол (2: 1), получая 690 мг указанного в заголовке соединения. После перекристаллизации этого соединения из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают 174 мг целевого соединения.

Т. плавления: 101-102^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
9.06 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.96 (1H, d), 3.88 (2H, s), 2.73 - 2.70 (4H, m), 1.68 -1.59 (8H, m)
Пример 53
1) N, N-Диметил-N-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил]-2- тиенил]-формамидин
3,72 г (15,65 ммоль) 5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] тиофен-2-карбоксамида растворяют в 30 мл N,N-диметилформамида, добавляют 3,4 мл (25,6 ммоль) N,N-диметилформамиддиметилацеталя и полученную смесь перемешивают при 80^oC в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в хлороформе, промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривая растворитель, получают 3,82 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
8.58 (1H, s), 7.73 (1H, d), 6.88 (1H, d), 3.85 (2H, s), 3.19 (6H, s), 2.71 - 2.62 (4H, m), 1.62 (8H, brs)
2) 1-[5-(1,2,4-Оксадиазол-5-ил)-2-тиенил]гексагидро-1H- азепин 1,0 оксалат
0,9 мл (11,0 ммоль) пиридина и 1,64 г (14,5 ммоль) гидроксиламин-о-сульфоната добавляют к 20 мл метанольного раствора, содержащего 1,91 г (7,25 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 1), и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют 10% водный раствор K₂CO₃, охлаждая водой, и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Затем полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ-метанол (100:1~80:1), получая 42 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме. Порцию в 40 мг этого соединения в свободной форме растворяют в 5 мл метанола и добавляют 2 мл хлороформа, метанольный раствор, содержащий 13 мг щавелевой кислоты, и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаток перекристаллизовывают из метанола и диэтилового эфира, получая 33 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 131-132^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
9.48 (1H, br), 7.37 (1H, d), 7.19 (1H, d), 4.51 (2H, s), 3.14 (1H, br), 3.10 (1H, br), 1.80 (2H, m), 1.60 (4H, m)
Пример 54
1-[5-(1H-1,2,4-Триазол-3-ил)-2-тиенил]гексагидро-1H- азепин
0,15 мл (3,0 ммоль) гидразин гидрата добавляют по каплям к 3,5 мл раствора в уксусной кислоте 440 мг (1,5 ммоль) соединения, полученного ранее на стадии 1) примера 53, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 120 часов, а затея при 80^oC в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют 28% водный аммиак и хлороформ, а затем полученный органический слой выделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток (333 мг) перекристаллизовывают из этилацетата, получая 99 мг указанного в заглавии соединения.

Т. плавления: 129-130^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
9.11 (1H, s), 7.42 (1H, d), 6.95 (1H, d), 3.80 (2H, s), 2.63 - 2.61 (4H, m), 1.57 (8H, brs)
Пример 55
1) 5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил]-2-тиофенамидоксим
19 г Гидроксиламингидрохлорида добавляют к 500 мл этанольного раствора, содержащего 70 г 2-циано-[5-(гексагидро-1H-азепин-1-ил) -метил]тиофена, и полученную смесь перемешивают при 80^oC в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют, добавляют 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и полученную смесь трижды экстрагируют 300 мл хлороформа. Полученные органические слои объединяют, промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 51 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
1.61 (8H, s), 2.50 - 2.80 (4H, m), 3.82 (2H, s), 4.56 (2H, br), 6.82 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.27 (1H, br)
2) Этил-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил]- 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатгидрохлорид
При охлаждении льдом 0,5 мл триэтиламина и 0,4 мл этилхлороглиоксилата добавляют к 20 мл хлороформового раствора, содержащего 831 мг соединения, полученного на стадии 1) примера 55, и полученную смесь перемешивают при 40^oC в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия для разделения слоев и полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, добавляют 4 н. раствор соляной кислоты-этилацетат, а затем выпавшие при этом кристаллы собирают фильтрованием, получая 370 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 178-179^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.37 (3H, t), 1.50 - 1.90 (8H, m), 3.05 - 3.20 (2H, m), 3.35 - 3.50 (2H, m), 4.46 (2H, q), 4.67 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.91 (1H, d), 10.05 (1H, br)
Пример 56
1) 1-[5-(5-Трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-2-тиенил]гексагидро-1H-азепин
220 мг Гидрида натрия добавляют к 50 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 2,1 г соединения, полученного на стадии 1) примера 55, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляют 1,8 г этил-2-трет-бутилдиметилсилилоксиацетата, а затем полученную смесь перемешивают при 60^oC в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют 200 мл насыщенного рассола и полученную смесь трижды экстрагируют порциями по 100 мл этилацетата. Полученные органические слои объединяют, промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 1,1 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
0.03 (6H, s), 0.78 (9H, s), 1.04 - 1.60 (8H, m), 2.40 -2.60 (4H, m), 3.70 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.75 (1H, d), 7.46 (1H, d)
2) 1-[5-(5-Гидроксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-тиенил] гексагидро-1H-азепингидрохлорид
4,0 мл 1,0 н. Раствора тетрабутиламмонийфторидтетрагидрофуран добавляют к 10 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 1,1 г 1-[5-[5-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -2-тиенил] гексагидро-1H-азепина, и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем. Затем добавляют 4 н. раствор соляной кислоты-этилацетат и выпавшие при этом в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая 680 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 171-172^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.50 - 1.75 (4H, m), 1.75 - 1.90 (4H, s), 3.00 - 3.20 (2H, m), 3.30 - 3.45 (2H, m), 4.63 (2H, d), 4.79 (2H, s), 6.11 (1H, br), 7.55 (1H, d), 7.79 (1H, d), 10.74 (1H, br)
Пример 57
1) 1-[5-(5-Трет-бутоксикарбониламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-2-тиенил]гекcaгидpo-1H-aзепин
Используя 1,7 г 5-(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил-2- тиофенамид-оксима и 2,0 г N-трет-бутоксикарбонилглицинового сложного этилового эфира, получают 1,1 г указанного в заголовке соединения по способу стадии 1) примера 56.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
1.47 (9H, s), 1.63 (8H, br), 2.50 - 2.80 (4H, m), 3.86 (2H, d), 4.58 (2H, d), 5.20 (1H, br), 6.91 (1H, d), 7.61 (1H, d)
2) 1-[5-(5-Аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-тиенил]гексагидро -1H-азепиндигидрохлорид 1/2 гидрат
1,1 г 1-[5-(5-Трет-бутоксикарбониламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-2-тиенил]гексагидро-1H-азепина растворяют в 30 мл 4 н/ раствор соляной кислоты-1,4 диоксан и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая 966 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 203-204^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.50 - 1.75 (4H, br), 1.85 (4H, s), 3.00 - 3.20 (2H, br), 3.30 - 3.50 (2H, br), 4.58 (2H, s), 4.63 (2H, s), 7.58 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.94 (3H, br), 11.22 (1H, br)
Пример 58
Этил-2-[3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил]-1,2,4 -оксазол-5-ил]ацетат гидрохлорид
3,6 г Диэтилмалоната добавляют к 100 мл толуольного раствора, содержащего 2,0 г 5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил]-тиофен-2- амидоксима и полученную смесь перемешивают в течение ночи при 100^oC. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем. Затем добавляют 4 н. соляную кислоту-этилацетат и полученный осадок перекристаллизовывают из смеси этанол-диэтиловый эфир, получая 1,6 г указанного в заголовке соединения (Выход 53%)
Т. плавления: 122-123^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
1.22 (3H, t), 1.50 - 1.70 (4H, m), 1.75 - 1.90 (4H, m), 3.00 - 3.15 (2H, m), 3.30 - 3.45 (2H, m), 4.17 (2H, q), 4.37 (2H, s), 4.65 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.81 (1H, d), 10.34 (1H, br)
Пример 59
1-[5-(5-Гидроксиэтил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-тиенил] гексагидро-1H-азепингидрохлорид
При охлаждении льдом 650 мг боргидрида натрия добавляют к 40 мл раствора в ТГФ, содержащего 1,5 г 2-[3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1- ил)метил]-2-тиенил] -1,2,4-оксазол-5-ил) ацетата в виде свободного основания, к полученной смеси добавляют 27 мл метанола постепенно, в течение около 1 часа при перемешивании и перемешивание продолжают еще 1 час. При охлаждении льдом к реакционном раствору добавляют 1 н. соляную кислоту, до тех пор пока не прекращается образование пузырьков, затем добавляют 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и полученную смесь трижды экстрагируют хлороформом по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении; полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, добавляют 4 н. соляную кислоту-этилацетат, и выпавшие при этом кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этанол-этилацетат, получая 725 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 186-187^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.50 - 1.70 (4H, m), 1.75 - 1.90 (4H, m), 3.00 - 3.20 (4H, m), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.85 (2H, t), 4.65 (2H, d), 7.51 (1H, d), 7.78 (1H, d), 10.27 (1H, br)
Пример 60
1) 1-[5-(5-Трет-бутоксикарбониламиноэтил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-2-тиенил]гексагидро-1H-азепиндигидрохлорид
Используя 2,9 г 5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил]-2-тиофен- амидоксима и 2,0 г N-трет-бутоксикарбонил- β -аланиновый сложный метиловый эфир, 1,2 г указанного в заголовке соединения получают по способу примера 56.

¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₆)
1.44 (9H, s), 1.63 (8H, s), 2.55 - 2.80 (4H, m), 3.11 (2H, t), 3.60 (2H, t), 3.86 (2H, s), 5.15 (1H, br), 6.91 (1H, d), 7.61 (1H, d)
2) 1-[5-(5-Аминоэтил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-тиенил] гексагидро-1H-азепин
Используя 1,1 г 1-[5-(5-трет-бутоксикарбониламиноэтил-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)-2-тиенил]гексагидро-1H-азепин, получают 1,1 г указанного в заголовке соединения после удаления защитной группы по способу стадии 2) примера 57.

Т. плавления: 210-211^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.50 - 1.75 (4H, m), 1.84 (4H, s), 2.40 - 2.60 (2H, t), 3.10 - 3.20 (2H, t), 3.40 - 3.50 (4H, m), 4.63 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.15 (3H, br), 11.00 (1H, br)
Пример 61
1) 5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил]-2- тиофенкарботиоамид
3 мл Триэтиламина добавляют к 50 мл пиридинового раствора, содержащего 4,6 г 1-(5-циано-2-тиенил)гексагидро-1H-азепина и, перемешивая при комнатной температуре, газообразный сероводород барботируют в смесь небольшими порциями постепенно в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют трижды 50 мл хлороформа. Органические слои объединяют, промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 4,3 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.56 (8H, s), 2.45 - 2.75 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.94 (1H, d), 7.54 (1H, d), 9.30 (1H, br), 9.47 (1H, br)
2) 1-[5-(4-Метилтиазол-2-ил)-2-тиенил]гексагидро-1H- азепиндигидрохлорид
730 мг Хлороацетона добавляют к 30 мл этанольного раствора, содержащего 2,0 г 5-[(гексагидро-1H-азепин-1- ил)метил]-2-тиофенкарботиоамида, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при 80^oC. Реакционный раствор охлаждают на льду, pH доводят до 1, добавляя соляную кислоту, а затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 1,6 г указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 187-190^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.50 - 2.00 (8H, m), 2.38 (3H, s), 3.00 - 3.20 (2H, m), 3.35 - 3.45 (2H, m), 4.54 (2H, s), 7.32 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.70 (1H, br), 11.36 (1H, br)
Пример 62 1)
2-[5-фталимидометил-2-тиенил]имидазо[1,2-a] пиридин
5-Бромоацетил-2-(фталимидометил)тиофен (0,80 г) и 2- амидопиридин (0,23 г) растворяют в безводном этаноле (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 100:1), получая 0,38 г указанного в заголовке соединения.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.48 (1H, d), 8.24 (1H, s), 7.90 (4H, s), 6.79 - 7.56 (5H, m), 4.95 (2H, s)
2) 2-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] имидазо [1,2-a]-пиридингидрохлорид
2-[5-Фталимидометил-2-тиенил]имидазо[1,2-a]пиридин (0,38 г) и гидразингидрат (0,058 г) растворяют в смешанном растворителе из метанола (10 мл) и хлороформа (5 мл) и нагревают в течение ночи при кипении с обратным холодильником. Реакционный раствор фильтруют, а полученный фильтрат концентрируют, а затем очищают на хроматографической колонке с силикагелем (хлороформ: метанол = 4:1), получая 0,14 г промежуточного аминометилтиофена. Это промежуточное соединение (0,14 г) и 1,6-дибромгексана (0,16 г), карбонат калия (0,19 г) и иодид калия (0,05 г) добавляют к н-бутанолу (10 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционный раствор фильтруют, полученный фильтрат концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (хлорформ:метанол = 10:1), а затем очищенный продукт превращают в его соль, используя 4 н. соляную кислоту- этилацетат в эфирном растворе, получая 0,061 г указанного в заголовке соединения. Т
Т. плавления: 214-217^oC
Масс-спектр (бомбардировка положит, атомами m/z) (312 (M⁺+1)
Пример 63
1) 2-[5-Фталимидометил-2-тиенил]имидазо[1,2-а]пиримидин
Используя 2-аминопиримидин, указанное в заголовке соединение получают по способу стадии 1) примера 62.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.91 (1H, dd), 8.50 (1H, dd), 8.22 (1H, s), 7.90 (4H, d), 7.44 (1H, d), 7.00 - 7.13 (2H, m), 4.97 (2H, s)
2) 2-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил]-2-тиенил]имидазо [1,2-а]-пиримидинфумарат
Указанное в заголовке соединение получают способом стадии 2) примера 62, используя 2-[5-фталимидометил-2-тиенил] имидазо[1,2-а] пиримидин в качестве исходного материала и получая соль, используя фумаровую кислоту.

Т. плавления: 188-191^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.92 (1H, dd), 8.51 (1H, dd), 8.21 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 6.59 (2H, s), 3.88 (2H, s), 2.50 (4H, brd), 1.59 - 1.66 (8H, br)
Пример 64
Этил-4-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил]-2- тиенил]бензоат
При охлаждении льдом 3,8 мл (1 н.) диизобутилалюминийгидрид -толуольного раствора добавляют к 100 мл безводного тетрагидрофуранового раствора 2,5 г бис(трифенилфосфин)никель (II) хлорида и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут, а затем добавляют 4,3 г этил-4-иодобензоата. Затем раствор, полученный из 3,0 г 1-(2-тиенил)гексагидро-1-азепина, 60 мл безводного тетрагидрофурана, 9,6 мл (1,6 н.) раствора н-бутиллитий-гексана и 5,4 мл (1 н. ) эфирного раствора хлорида цинка вводят в полученную ранее смесь через канюлю при -78^oC в атмосфере аргона, а затем в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтруют через целит, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и полученную смесь трижды экстрагируют 100 мл хлороформа. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым рассолом и концентрируют при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем. Затем добавляют 4 н. соляную кислоту-этилацетат, и выпавшие при этом в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая 290 мг (4%) указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 194-197^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
1.34 (3H, t), 1.55 - 1.90 (8H, m), 3.10 - 3.20 (2H, m), 3.30 - 3.50 (2H, m), 4.33 (2H, q), 4.62 (2H, d), 7.92 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.82 (2H, d), 8.01 (2H, d), 9.85 (1H, br)
Пример 65
3-Амино-5-[5-[(пирролилин-1-ил)метил]-2-тиенил]-1H-1,2,4- триазол
По способу примера 38 получают 580 мг указанного в заголовке соединения из 1,8 г (7,99 ммоль) 2-(1-пирролидинил)метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидразида.

Т. плавления: 180-181^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
11.96 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 6.87 (1H, brs), 6.05 (2H, brs), 3.70 (2H, s), 2.51 - 2.48 (4H, m), 1.73 - 1.66 (4H, m)
Пример 66
1-[5-(5-(Амино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-3- тиенил]гексагидро-1H-азепин
По способу примера 38 получают 2,03 г указанного в заголовке соединения из 3,32 г (13,1 ммоль) 4-(гексагидро-1H-азепин-1-ил) метил-тиофен-2-карбоновой кислоты гидразида.

Т. плавления: 167-168^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
12.02 (1H, br), 7.33 (1H, s), 7.18 (1H, s), 6.03 (2H, br), 3.56 (2H, s), 2.56 - 2.51 (4H, m), 1.55 (8H, s)
Пример 67
1-[2-[5-(5-Амино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-2- тиенил]этил]гексагидро-1H-азепин
По способу примера 38 получают 2,39 г указанного в заголовке соединения из 3,70 г (13,84 ммоль) 5-[2-(гексагидро-1H-азепин-1-ил) -этил]тиофен-2-карбоновой кислоты гидразида.

Т. плавления: 109-110^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
11.94 (1H, br), 7.18 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.00 (2H, br), 2.90 - 2.86 (2H, m), 2.70 - 2.62 (6H, m), 1.59 - 1.56 (8H, m)
Пример 68
3-Амино-5-[5-(1H-имидазол-1-илметил)-2-тиенил] -1H-1,2,4-триазол
По способу примера 38 получают 177 мг указанного в заголовке соединения из 360 мг (1,36 ммоль) 2-(1H-имидазол-1-ил)метилтиофен- 5-карбоновой кислоты гидразида.

Т. плавления: 178-180^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
12.03 (1H, brs), 7.75 (1H, brs), 7.24 (1H, d), 7.22 (1H, brs), 7.03 (1H, d), 6.91 (1H, brs), 6.09 (2H, brs), 5.38 (2H, brs)
Пример 69
2-Амино-5-[5-(1H-имидазол-1-илметил)-2-тиенил] -1,3,4-оксадиазол-гидробромид
По способу примера 43 получают 866 мг указанного в заголовке соединения из 1,11 г (5,0 ммоль) 2-(1H- имидазол-1-ил)метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидразида.

Т. плавления: 261-262^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
9.28 (lH, s), 7.86 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.37 - 7.34 (3H, m), 5.77 (2H, brs)
Пример 70
N-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,3,4-оксадиазол-2-ил] бензамидгидрохлорид
1,8 мл (15,0 ммоль) Бензоилхлорида добавляют к 15 мл пиридинового раствора, содержащего 278 мг (1,0 ммоль) соединения примера 43 и полученную смесь перемешивают при 80^oC в течение 10 дней. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют хлороформ, затем промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем. Затем полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанол-диизопропиловый эфир, получая 241 мг указанного в заглавии соединения.

Т. плавления: 182-184^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
12.23 (1H, br), 10.96 (1H, br), 8.04 (2H, d), 7.75 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.61 - 7.54 (3H, m), 4.65 (2H, s), 3.45 - 3.43 (2H, br), 3.10 (2H, br), 1.85 (4H, brs), 1.65 (4H, br)
Пример 71
1-[5-(5-Бензиламино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-тиенил] гексагидро -1H-азепин
0,13 мл (1,05 ммоль) Бензилизоцианата добавляют к 25 мл ацетонитрильного раствора, содержащего 253 мг (1,0 ммоль) 2- (гексагидро-1H-азепин-1-ил)метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидразида, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов, добавляют 718 мг (2,2 ммоль) 1,2- дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтана, 1,22 мл триэтиламина и 1,16 г трифенилфосфина, а затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционный раствор концентрируют, добавляют хлороформ к полученному остатку, затем промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 122 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме. Из 117 мг этого соединения получают соль, используя 27 мг щавелевой кислоты. В результате получают 122 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 104-105^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.42 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.38 - 7.26 (7H, m), 4.43 (2H, d), 4.32 (2H, br), 3.00 (4H, brs), 1.72 (4H, brs), 1.59 (4H, brs)
Пример 72
1-[5-(5-Гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-тиенил]гексагидро- 1H-азепин
760 мг (3,0 ммоль) 2-(Гексагидро-1H-азепин-1- ил)метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидразида растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и добавляют 3 мл N, N-диметилформамида, 583 мг (3,6 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и 0,84 мл (6,0 ммоль) триэтиламина и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют, к полученному остатку добавляют хлороформ, затем промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 793 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 117-119^oC
¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
8.84 (1H, br), 7.44 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.89 (2H, brs), 2.74 - 2.71 (4H, m), 1.74 - 1.58 (8H, m)
Пример 73
1-[5-[5-(2-Пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2- тиенил] гексагидро-1H-азепиноксалат
8 мл Пиридина и 1,28 г гидрохлорида хлорангидрида пиколиновой кислоты добавляют к 50 мл дихлорметанового раствора, содержащего 1,010 мг (4,0 ммоль) 2-(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метилтиофен- 5-карбоновой кислоты гидразида, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а затем полученный остаток подвергают азеотропной перегонке 4 раза с 50 мл толуола, получая в результате 1,5 г кристаллов. Порцию кристаллов в 268 мг (0,75 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана, добавляют 0,23 мл триэтиламина и 140 мг (0,83 ммоль) 2-хлор-1,3- диметилимидазолийхлорида при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 87 мг указанного в заглавии соединения в свободной форме. Порцию в 75 мг этого соединения превращают в соль, используя 19 мг щавелевой кислоты. Получают 76 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 217-218^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.80 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.66 (1H, m), 7.33 (1H, brs), 4.29 (2H, brs), 1.72 (4H, brs), 1.61 (4H, brs)
Пример 74
1-[5-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-тиенил] гексагидро-1H-азепиноксалат
Используя 507 мг (2,0 ммоль) 2-(гексагидро-1H-азепин- 1-ил)-метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидразида и 0,23 мл (2,4 ммоль) уксусного ангидрида, по способу примера 73 получают 81 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 91-92^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.68 (1H, d), 7.28 (1H, d), 4.28 (2H, s), 2.56 (3H, s), 1.71 (4H, brs), 1.59 (6H, brs)
Пример 75
1-[5-(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-тиенил]гексагидро-1H- азепин
687 мг (4,0 ммоль) Метилбензоимидатгидрохлорида добавляют к 7 мл пиридинового раствора, содержащего 507 мг (2,0 ммоль) 2-(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидразида, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют, к полученному остатку добавляют хлороформ, затем промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 110 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 95-97^oC
¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
8.13 - 8.10 (2H, m), 7.68 (1H, d), 7.56 - 7.50 (4H, m), 3.89 (2H, s), 2.72 - 2.70 (4H, m), 1.73 - 1.60 (8H, m)
Пример 76
N-Бензил-5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1,0 г (3,0 ммоль) соединения, полученного в примере 40, растворяют в 3,3 мл (30,0 ммоль) бензиламина, и полученный раствор перемешивают при 80^oC в течение 4 часов. К полученному остатку добавляют хлороформ, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, полученный остаток очищают на хроматографической колонке. Полученные кристаллы промывают горячим диизопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-н-гексан, получая 997 мг указанного в заглавии соединения.

Т. плавления: 137-139^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
9.20 (1H, br), 7.53 (1H, d), 7.34 (5H, br), 7.25 (1H, t), 6.99 (1H, d), 4.48 (2H, d), 3.82 (2H, s), 2.61 (4H, brs), 1.54 (8H, brs)
Пример 77
N-Бензил-5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1- ил)метил]- 2-тиенил]-1H-1,2,4-тpиaзoл-3-илметиламин, 3/2 фумарат
10 мл Безводного тетрагидрофуранового раствора, содержащего 594 мг (1,5 ммоль) соединения, полученного в примере 76, добавляют по каплям к 5 мл безводной тетрагидрофурановой суспензии, содержащей 230 мг (6,0 ммоль) литийалюминийгидрида и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 11 часов. Затем добавляют 460 мг (12,0 ммоль) литийалюминийгидрида, и полученную смесь снова кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия; полученное нерастворимое вещество отфильтровывают. Растворитель выпаривают, а затем полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 104 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме. Порцию этого соединения в 74 мг превращают в соль, используя 33 мг фумаровой кислоты и перекристаллизовывая ее из метанола. В результате получают 63 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 155-157^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.42 - 7.32 (5H, m), 7.26 (1H, m), 6.97 (1H, brs), 6.60 (3H, s), 3.86 - 3.84 (4H, m), 3.80 (2H, brs), 2.68 - 2.66 (4H, m), 1.58 (8H, brs)
Пример 78
[5-[5-[(Гексагидpo-1H-азепин-1-ил)метил] -2 -тиенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]метилбензоат
По способу примера 6 получают 351 мг указанного в заголовке соединения из 292 мг (1,0 ммоль) соединения примера 41.

Масс-спектр с бомбардировкой положит, атомами (m/z) 397 (М⁺+1)
¹H-NMR ( δ ppm in CDCl₃)
8.04 (2H, d), 7.56 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.41 (3H, t), 6.87 (1H, d), 5.49 (2H, s), 3.87 (2H, s), 2.74 - 2.66 (4H, m), 1.70 - 1.54 (8H, m)
Пример 79
1-[5-[5-(2-Пиридил)-1H-1-2,4-триазол-3-ил] -2-тиенил] гексагидро -1H-азепин
81 мг (1,5 ммоль) Метоксида натрия добавляют к 13,5 мл метанольного раствора, содержащего 1,56 г (15,0 ммоль) 2-цианопиридина, и перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часа. Реакционную смесь охлаждают на льду, добавляют при охлаждении льдом 0,085 мл (1,5 ммоль) уксусной кислоты, и 1,52 г (6,0 ммоль) 2-(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метилтиофен-5-карбоновой кислоты гидразида, а затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Выпавшие при этом в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая 1,97 г кристаллов. Порцию в 894 мг (2,5 ммоль) этих кристаллов растворяют в 13 мл уксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 6,5 часа. Растворитель выпаривают, добавляют 28% водный аммиак и хлороформ, а затем выделенный органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая 715 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 160-162^oC.

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
14.74 (1H, br), 8.72 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.01 (1H, dt), 7.54 (1H, m), 7.50 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.83 (2H, s), 2.68 - 2.60 (4H, m), 1.58 (8H, brs)
Пример 80
1-[5-(2-Метил-2H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-тиенил] гексагидро-1H-азепин-гидрохлорид
0,3 мл (5,59 ммоль) Метилгидразина добавляют по каплям к 6,5 мл в раствора в уксусной кислоте 820 мг (2,8 ммоль) соединения, полученного на стадии 1) примера 53, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 дней. Затем добавляют 0,6 мл (11, 18 ммоль) метилгидразина и полученную смесь снова кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворитель выпаривают, добавляют 28% водный аммиак и хлороформ, а затем полученный органический слой выделяют и промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем. Получают его соль, используя 4 н. HCl-этилацетат, а затем перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 204 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 232-233^oC.

¹H-NMR ( δ pprn in DMSO-d₆)
10.61 (1H,br), 8.00 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.54 (1H, d), 4.61 (2H, brs), 4.07 (3H, s), 3.40 - 3.34 (2H, m), 3.13 -3.05 (2H, m), 1.83 (4H, brs), 1.66 - 1.58 (4H, m)
Пример 81
1-[5-[3-(2-Пиридил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2 -тиенил] гексагидро-1H-азепиноксалат
Используя 1,07 г (4,0 ммоль) этил 5-[(гексагидро-1H-азепин- 1-ил)-метил-2-тиенил]карбоксилата и 823 мг (6,0 ммоль) 2-пиридиламидоксима, получают 149 мг указанного в заголовке соединения в свободной форме по способу примера 1. Порцию в 72 мг этого соединения превращают в соль, используя 18 мг щавелевой кислоты. Получают 57 мг указанного в заголовке соединения.

Т. плавления: 164-166^oC
¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
8.79 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.08 - 8.03 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.40 (1H, d), 4.34 (2H, s), 2.98 (4H, br), 1.73 (4H, brs), 1.61 (4H, brs)
Пример 82
1) 0-[5-(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил-2- теноил]-3-фталимидопропионамидоксим
9,59 г (93,0 мМ) 3-Аминопропионамидоксима растворяют в 288 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона, добавляют 14,46 г (97,65 ммоль) ангидрида фталевой кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатой температуре в течение 1 часа, а затем при 140^oC в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 15,6 мл (111,6 ммоль) триэтиламина и 16,4 г (55,8 ммоль) гидрохлорида 5-(гексагидро-1H- азепин-1-ил)метил-2-тиофенкарбонилхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, добавляют 720 мл насыщенного рассола. Затем выпавшие при этом в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают дистиллированной водой, получая 19,96 г 0-[5-(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил-2- теноил]-3-фталимидо-пропионамидоксима (79% выход исходя из гидрохлорида (гексагидро-1H-азепин-1-ил)-метил-2- тиофенкарбонилхлорида).

¹H-NMR ( δ ppm in DMSO-d₆)
7.85 (4H, s), 7.00 (1H, d), 6.57 (1H, d), 3.82 (2H, s), 2.51 (4H, br), 1.56 (8H, brs)
2) N-[2-[5-[5-[(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]этил]фталимидгидрохлорил
К 2,57 г 0-[5-(Гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил-2-теноил] -3- фталимидопропионамидоксима добавляют 100 мл ксилола и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и при охлаждении льдом добавляют 2 мл 4 н. соляной кислоты-этилацетата. Затем выпавшие при этом в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая 2,2 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения.

Пример 83
1-[5-(5-Амино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-2- тиенил)гексагидро-1H-азепин
500 мл 1,3-Диметил-2-имидазолидинона и 18,0 г (163,2 ммоль) аминогуанидингидрохлорида добавляют к 24,0 г (81,6 ммоль) 5- (гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил-2-тиофенкарбонилхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют 16,3 г (60% в масле, 408 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при 130^oC. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 50 мл воды и 500 мл н-гексана для разделения слоев. К полученному нижнему слою добавляют 1000 мл насыщенного рассола, а затем эту смесь семь раз экстрагируют 500 мл этилацетата. Этилацетатный слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и добавляют 1000 мл ацетонитрила. При охлаждении льдом добавляют 150 мл 4 н. соляной кислоты-этилацетата и выпавшие при этом в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Полученные кристаллы добавляют к 200 мл 1 н. гидроксида натрия, трижды экстрагируют 200 мл этилацетата, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют до 1/10 объема при пониженном давлении. Выпавшие при этом в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая 10,4 г (выход 51%) указанного в заголовке соединения.

В приведенной в конце описания табл.2 представлены химические структуры соединений, полученных в примерах 1-83.

Помимо представленных иных иллюстративных соединении следующие соединения можно синтезировать аналогично вышеописанным способами получения, способами, раскрытыми в примерах, или их модификациями, или другими способами или их модификациями, известными специалистам.

5-бензиламино-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил) метил] -2-тиенил] -1H-1,2,4-триазол
5-амино-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1H-1,2,4-тиадиазол
5-бензилуреидо-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1- ил)метил] -2-тиенил]-1H-1,2,4-тиадиазол
5-бензоиламино-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1H-1,2,4-тиадиазол
5-бензиламино-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1H-1,2,4-тиадиазол
5-аминометил-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1H-1,2,4-триазол
5-фталимидоилметил-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1H-1,2,4-триазол
3-бензилуреидо-5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил) метил] -2-тиенил] -1,2,4-оксадиазол
3-бензиламино-5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1,2,4-оксадиазол
2-бензоиламино-5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил] -1,3,4-оксадиазол
2-бензиламино-5-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1,3,4-оксадиазол
4-бензилуреидо-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1H-1,2,4-триазол
4-бензоиламино-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1H-1,2,4-триазол
5-бензилуреидо-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил) метил] -2-тиенил]-1H-1,2,4-триазол
5-бензоиламино-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил]-1H-1,2,4-триазол
1-бензил-3-[[3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1H-1,2,4-триазол-5-ил]метил]мочевина
5-бензоиламинометил-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1H-1,2,4-триазол
5-бензилоксиметил-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил]-1H-1,2,4-триазол
5-бензилоксиметил-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2- тиенил]-1H-1,2,4-триазол
5-бензоилоксиметил-3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил]-1H-1,2,4-триазол
[3-[5-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -1H-1,2,4- триазол-5-ил]метил-N-бензилкарбамат
5-амино-3-[5-[(пирролидин-1-ил)метил]-2-тиенил]-1H-1,2, 4-триазол
5-амино-3-[4-[(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил] - 2-тиенил] -1H-1,2,4-триазол
1-[5-(2-тиридил)-2-тиенил]гексагидро-1H-азепин
1-[5-(2-фурил)-2-тиенил]гексагидро-1H-азепин
1-[5-(2-пиримидил)-2-тиенил]гексагидро-1H-азепин
1-[5-(4-амино-2-пиридил)-2-тиенил]гексагидро-1H-азепин
1-[5-(4-аминофенил)-2-тиенил]гексагидро-1H-азепин
5-амино-3-[5-(гексагидро-1H-азепин-1-ил)метил-2-тиенил] - 1,2,4-оксадиазол
2-амино-4-[5-(гексагидроазепинил)метил-2-тиенил]имидазол1

Изобретение относится к производным тиофена общей формулы I, в которой R₁ представляет формулу A₁ - X₁ - R₃; R₂ представляет возможно формулу A₂ - X₂ - R₄; кольцо В представляет 4-10-членное азотсодержащее циклоалкильное кольцо или 5- или 6-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл; Ar представляет арильное кольцо или гетероарильное кольцо; A₁, A₂ и A₃ могут быть одинаковы или различны и каждый представляет связь или низшую алкиленовую группу; X₁ и X₂ могут быть одинаковы или различны и каждый представляет связь или формулу -O-, -S-; R₃ и R₄ могут быть одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, циклическую имидогруппу или низшую алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу, или его фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения обладают действием в качестве анти-РСР агониста, и поэтому могут быть использованы в качестве психотропных или противошизофренических агентов. Описана также фармацевтическая композиция на основе производных тиофена. 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Производное тиофена общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой R₁ представляет собой формулу A₁-Х₁-R₃,
R₂ представляет собой возможно формулу А₂-Х₂- R₄,
кольцо В представляет собой 1) 4-10-членное азотсодержащее циклоалкильное кольцо или 2) 5- или 6-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл,
кольцо Аr представляет арильное кольцо или 5-членный ароматический гетероцикл, который содержит 2 или 3 из одного или более типов гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, или 9-членный ароматический гетероцикл, который содержит 2 - 4 из одного или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота,
А₁, А₂ и А₃ одинаковы или отличаются друг от друга, каждый представляет связь или низшую алкиленовую группу,
X₁ и Х₂ одинаковы или отличаются друг от друга, и каждый представляет связь или формулу -О-, -S-, -NR₅-,



R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂ и R₁₃ одинаковы или отличаются друг от друга, каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
R₃ и R₄ одинаковы или отличаются друг от друга и каждый представляет атом водорода, циклическую имидогруппу, которая может быть замещена и может быть конденсирована с бензольным кольцом, или низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу или аралкильную группу, которая может, соответственно, быть замещена, при условии, что если Аr кольцо представляет тиазольное кольцо, один из А₁, и A₂ представляет низшую алкиленовую группу, если Аr кольцо представляет тиофеновое кольцо, по крайней мере, один из R₃ и R₄ представляет группу, отличную от атома водорода; и, если Аr кольцо представляет бензольное кольцо, случай, когда один из R₁ и R₂ представляет метильную группу или атом галогена, а другой представляет атом водорода, исключается. 2. Производное тиофена или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где В кольцо представляет 4-10-членное азотсодержащее циклоалкильное кольцо. 3. Производное тиофена или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где В кольцо представляет гексагидроазепиновое кольцо. 4. Производное тиофена или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 - 3, где А₃ представляет метиленовую группу. 5. Производное тиофена или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1 - 5, где кольцо Аr представляет тиазол, оксадиазол, триазол, тиадиазол, имидазопиридин, имидазопиримидин или триазолопиридазин. 6. Производное тиофена по п. 1, которое представляет собой 5-[5-[(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метил] -2-тиенил] -3-фталимидоил-этил-1,2,4-оксадиазол, 5-амино-3-[5-[(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-метил] -2-тиенил]-1Н-1,2,4-триазол или их фармацевтически приемлемые соли. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая анти-РСР действием, отличающаяся тем, что она содержит производное тиофена или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1 - 6 и фармацевтически приемлемый носитель. 8. Фармацевтическая композиция по п.8, которая является анти-РСР агонистом.