СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕНИТЕЛЯ ПЛАЗМЫ КРОВИ Российский патент 1999 года по МПК A61K35/14 A61K35/16 A61K31/72 

Изобретение относится к медицине, точнее, к способу получения противошокового плазмозамещающего раствора на основе крахмала и может быть использовано в клинической медицине и в химико-фармацевической промышленности для улучшения качества плазмозамещающих растворов на основе крахмала.

В ряду плазмозамещающих растворов гемодинамического, противошокового действия, преимущественно представленных производными декстрана, такими как полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль и гемодез, плазмозамещающие растворы на основе крахмала оказались наиболее безопасными и эффективными при их применении [1-6] . Существенным недостатком декстрана, который делает опасным его применение, является наличие часто вызываемых им анафилактических реакций и тканевой лизис.

Плазмозамещающие растворы на основе сложных эфиров крахмала с низкими алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, особенно гидроксиэтилкрахмал или ацетилкрахмал более приемлемы, поскольку их использование не приводит к аккумуляции в тканях, а их непосредственное кратковременное использование не дает побочного действия. Физиологическая совместимость сложных эфиров крахмала при метаболических процессах объясняется также отсутствием антигенности, высокой вязкостью, устойчивостью к α-амилазе, слабой токсичностью.

Эти же свойства обеспечивают высокую эффективность их использования для поддержания кровяного давления в случае геморрагического шока.

Однако современные исследования показали, что известные в настоящее время плазмозамещающие растворы на основе этих эфиров крахмала, такие как плазмотонин (США), плазмостерил (ФРГ), CHES (Япония) при длительном употреблении приводят к их сильному накоплению, особенно в ретикулоэндотелиальной системе и как следствие к тканевому лизису, особенно клеток почки и что последнее непосредственно зависит от способа очистки препарата.

Из патента N 3937821 известен способ получения заменителя плазмы, содержащий модифицированный крахмал, который получают при обработке оксиэтилкрахмала, имеющего степень замещения 0,5-0,6 и внутреннюю вязкость 0,28-0,3 в воде, разбавленной соляной кислотой до получения раствора оксиэтилкрахмала с той же степенью замещения и вязкостью 0,08-0,14 и последующим добавлением физиологически приемлемого электролита и глюкозы (прототип). Этот кислотный гидролиз трудно управляем, а гидроксиэтилкрахмал, полученный согласно известному способу, при длительном использовании приводит к появлению зуда как побочного эффекта.

Настоящим изобретением была поставлена и решена задача получения такой плазменной субстанции, содержащей модифицированный крахмал, который был бы лишен вышеупомянутых недостатков, т.е. он не должен накапливаться в больших количествах в тканях, не вызывать побочных эффектов при его длительном применении, иметь подходящую продолжительность пребывания в организме, обладать хорошей растворимостью в воде, иметь вязкость не выше таковой для плазмы и не быть токсичным и пирогенным.

Известные до сих пор сложные эфиры крахмала не отвечают всем или некоторым из этих требований.

Поставленная задача была решена благодаря оригинальной технологии получения заменителя плазмы крови из оксиэтилкрахмала полупродукта, путем перевода оксиэтилкрахмала в результате кислотного гидролиза в частичный гидролизат, его нейтрализации, обработки апирогенным углем, и после удаления апирогенного угля, раствор частично гидролизованного оксиэтилкрахмала фракционируют для очистки от органических и неорганических примесей, фракционируют на мембранной установке половолокнистого типа в режиме диафильтрации и концентрирования, после чего концентрат оксиэтилкрахмала стерилизуют в присутствии апирогенного угля крайней мере в две стадии.

Проведение очистки в выбранных условиях позволяет получить стерильные апирогенные прозрачные или слегка опалесцирующие бесцветные или слабожелтые лекарственные формы противошокового кровезаменителя, стабильного в процессе хранения.

Полученный в соответствии с изобретением препарат имеет такие характеристики молекулярной массы и степень замещения, которые способствуют более короткому плазмозамещению и полному выведению из организма почками.

Полученный согласно изобретению плазмозамещающий раствор оказывает более выраженный эффект на реологические свойства крови, вызывая снижение вязкости крови и плазмы и оказывая дезагрегационный эффект, создавая тем самым благоприятные условия для кровообращения, особенно в системе микроциркуляции. Благодаря этому препарат оказывает в большей степени чем известное общее лечебное действие.

Заявленный способ получения заменителя плазмы крови, содержащий модифицированный крахмал, включает перевод оксиэтилкрахмала в результате кислотного гидролиза в частичный гидролизат, его нейтрализацию, обработку активированным углем с последующей фильтрацией, отличие состоит в том, что гидролиз проводят до заданной относительной вязкости в зависимости от концентрации крахмала в растворе, обработку проводят апирогенным углем, после удаления апирогенного угля раствор частично гидролизованного оксиэтилкрахмала фракционируют для очистки от органических и неорганических примесей, затем концентрируют, после чего концентрат оксиэтилкрахмал стерилизуют в присутствии апирогенного угля по крайней мере в две стадии с добавлением к концентрату перед второй стадией стерилизации физиологически приемлемого электролита.

При этом гидролиз проводят при температуре (70 ± 1)^oC до достижения вязкости частично гидролизованного оксиэтилкрахмала 0,13-0,15 дл/ч.

Особенностью изобретения является то, что обработку углем осуществляют при нагревании паром до температуры (70 ± 1)^oC и выдерживания при указанной температуре в течение 30 минут.

Изобретение характеризуется также тем, что фракционирование частично гидролизованного оксиэтилкрахмала осуществляют в режиме диафильтрации или путем его циркуляции на мембранной установке волокнистого типа при давлении 0,8-1,0 кгс/см² (0,08-0,1 МПа) по меньшей мере 4 раза.

При этом концентрирование гидролизата осуществляют при давлении 0,07-0,1 МПа до достижения концентрации оксиэтилкрахмала 5,5-6,5% при вязкости 0,14-0,18 дл/ч и доведении водородного показателя до 6,5-7,0 pH.

Затем концентрат оксиэтилкрахмала стерилизуют в два этапа при температуре (120^o ± 5)^o в течение 20 - 30 минут, при этом на втором этапе добавляют хлорид натрия до концентрации 0,85 - 1,0%.

Пример конкретного осуществления способа.

В гидролизе загружают апирогенную воду в количестве 420 л, нагревают до температуры (45 ± 2,5)^oC через рубашку аппарата паром, а затем загружают в люк аппарата оксиэтилкрахмала (ОЭК).

Реакционную массу перемешивают в течение 20 - 30 минут до полного растворения ОЭК, отбирают пробу раствора для определения концентрации ОЭК и величины водородного показателя pH.

Устанавливают концентрацию ОЭК в растворе от 5,3 до 6,3% и величину водородного показателя от 6,0 до 7,0 pH добавлением 2M раствора едкого натра или 2M раствора соляной кислоты.

Раствор в аппарате для гидролиза нагревают до температуры (70 ± 1)^oC паром через рубашку аппарата, добавляют из мерника 2M раствора соляной кислоты из расчета 52,6 мл на 1 л раствора, что должно обеспечить концентрацию кислоты в растворе от 0,09 до 1M.

Процесс гидролиза ОЭК проводят при температуре (70 ± 1)^oC и непрерывном перемешивании раствора до заданной относительной вязкости, которую определяют по графику зависимости относительной вязкости частично гидролизованного ОЭК от концентрации ОЭК в растворе. Заданная относительная вязкость должна быть на 0,1 выше найденной вязкости по графику.

Началом процесса гидролиза считается момент окончания загрузки соляной кислоты в аппарат. Через 10-15 минут отбирают пробу для определения кислотности раствора. Через 30 минут после начала отбирают пробу для определения концентрации ОЭК в растворе, а через 1 час отбирают первую пробу для определения относительной вязкости гидролиза, которая является показателем частичного расщепления ОЭК.

Следующую пробу для определения относительной вязкости отбирают через 30 мин после отбора первой пробы.

К концу гидролиза пробы отбирают каждые 10-13 минут. Гидролиз ведут до достижения заданной относительной вязкости в зависимости от концентрации ОЭК в растворе. Характеристическая вязкость частично гидролизованного ОЭК должна составлять 0,13 - 0,15 дл/ч.

По окончании процесса гидролиза гидролизат ОЭК охлаждают в аппарате до температуры (55 ± 5)^oC и при работающей мешалке проводят нейтрализацию 2M раствором едкого натра, в количестве не более 90% от количества загруженного для гидролиза соляной кислоты, после чего отбирают пробу для определения водородного показателя. Оставшуюся часть едкого натра добавляют небольшими порциями до водородного показателя от 5,0 до 6,0 pH.

К раствору частично гидролизованного ОЭК после нейтрализации загружают через люк апирогенный уголь, нагревают паром до температуры (70 ± 1)^oC и выдерживают в течение 30 минут. При непрерывном перемешивании. Затем смесь раствора ОЭК с апирогенным углем подают сжатым воздухом на предварительно подготовленные фильтры с керамическими свечами с целью удаления угля. Фильтрат принимают в аппарат для очистки и концентрирования частично гидролизованного ОЭК на мембранной установке.

Фракционирование.

Раствор частично гидролизованного ОЭК в аппарате охлаждают до температуры (30 ± 5)^oC водой и передают на мембранную установку волокнистого типа УПА-20 для очистки раствора от органических и неорганических примесей.

Установку выдерживают в режиме циркуляции до полного вытеснения воздуха из системы. Затем создают рабочее давление 0,1 МПа (1,0 кгс/см². Измеряют производительность и селективность установки. Установка считается вышедшей на режим, если производительность и селективность не меняется в течение 5 минут и составляют 80-120 л/ч•м² и 17-85% соответственно.

Далее установку переводят на режим диафильтрации: в аппарат подают апирогенную воду с таким расчетом, чтобы объем раствора был постоянным. Для очистки раствора частично гидролизованного ОЭК проводят 4-5 диафильтраций при давлении от 0,08 до 0,1 МПа (от 0,8 до 1,0 кгс/см²).

Процесс очистки контролируют по содержании Cl^- ионов в растворе ОЭК. Очистку раствора ОЭК проводят до окончания концентрации Cl^- ионов не более 0,05%. По окончании очистки из аппарата отбирают пробу для определения концентрации ОЭК и Cl^- ионов, затем переводят установку на режим концентрирования. Подачу апирогенной воды прекращают, концентрирование гидролизата ОЭК проводят при давлении от 0,07 до 0,1 МПа с периодическим контролем концентрации ОЭК в растворе.

При достижении концентрации ОЭК от 5,5 до 6,5% концентрирование прекращают. Концентрат ОЭК из аппарата стерильным сжатым воздухом передают в аппарат на стадию стерилизации с углем.

В аппарат через люк загружают при работающей мешалке апирогенный уголь из расчета от 8 до 10 г на 1 л концентрата ОЭК. Перемешивают в течение 10-15 минут, затем отбирают пробу для определения водородного показателя концентрата. При непрерывном помешивании доводят водородный показатель от 7,5 до 7,7 pH 2M раствором химически чистым NaOH. Далее паром через рубашку нагревают содержимое аппарата до температуры (120 ± 5)^oC и выдерживают при этой температуре и непрерывном помешивании в течение 20 минут. Затем охлаждают раствор до температуры (50 ± 5)^oC и сжатым воздухом передают на фильтрацию через свечевой керамический фильтр. Раствор после фильтрации поступает в аппарат для проведения второй стерилизации концентрата ОЭК с углем.

Через люк аппарат загружают при работающей мешалке апирогенный уголь и хлорид натрия до концентрации от 0,85 до 1,0%. Раствор перемешивают в течение 10-15 минут, отбирают пробу для определения водородного показателя, концентрации ОЭК и хлорида натрия в растворе.

Водородный показатель раствора перед стерилизацией корректируют 2M раствором химически чистого едкого натра или 2M раствором химически чистой соляной кислоты до 7,5-7,7 pH.

Острым паром через рубашку аппарата нагревают раствор до температуры (120 ± 5)^oC и выдерживают в течение 20 минут. Далее концентрат ОЭК с апирогенным углем охлаждают до температуры (40 ± 1)^oC, затем нагревают до температуры (70 ± 1)^oC и сжатым воздухом подают на предварительно подготовленный свечевой керамический фильтр. Отфильтрованный концентрат ОЭК передают в аппарат розлива.

Концентрат ОЭК перед розливом должен иметь следующие показатели:
содержание ОЭК - 5,5 - 6,5%
характеристическая вязкость - 0,14 - 0,18% дл/ч
содержания натрия хлорида - 0,85 - 1,0%
водородный показатель - 6,5 - 7,0 pH
катионы Ca⁺⁺, Fe⁺⁺⁺ - отсутствие
анионы SO₄ ^2-, PO₄ ^--- - отсутствие
Готовый продукт после автоклавирования соответствует требованиям ФС-2998-93.

Список литературы
1. SU 797886, C 08 B 31/08.

2. RU 2021284 С1, C 08 B 31/08.

3. RU 94016156 А1, C 08 B 31/08, A 61 К.

4. US 3937821, A 01 N 9/28.

5. WO 9201552 от 09.07.92.

6. WO 9201553 от 09.07.92.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу получения противошокового плазмозаменящего раствора. Способ включает перевод модифицированного крахмала в результате кислотного гидролиза в частичный гидролизат, его нейтрализацию, обработку апирогенным углем, после удаления угля раствора частично гидролизованного оксиэтилкрахмала фракционируют до очистки органических и неорганических примесей, фракционируют на мембранной установке половолокнистого типа в режиме диафильтрации и концентрирования, после чего концентрат оксиэтилкрахмала стерилизуют в присутствии апирогенного угля по крайней мере в две стадии. Отфильтрованный от угля концентрат ОЭК передают на стадию розлива. Готовый продукт после автоклавирования соответствует требованиям ФС 42-2998-93. Технический результат - получение плазменной субстанции, содержащей модифицированный крахмал, который не накапливается в больших количествах в тканях, не вызывает побочных эффектов при его длительном применении, имеет подходящую продолжительность пребывания в организме, обладает хорошей растворимостью в воде, имеет вязкость не выше таковой для плазмы, не токсичен и не пирогенен. 5 з.п. ф-лы.

1. Способ получения заменителя плазмы крови, содержащий модифицированный крахмал, включает перевод оксиэтилкрахмала в результате кислотного гидролиза в частичный гидролизат, его нейтрализацию, обработку активированным углем с последующей фильтрацией, отличающийся тем, что гидролиз проводят до заданной относительной вязкости в зависимости от концентрации крахмала в растворе, обработку проводят апирогенным углем, после удаления апирогенного угля раствор частично гидролизованного оксиэтилкрахмала фракционируют для очистки от органических и неорганических примесей, затем концентрируют, после чего концентрат оксиэтилкрахмала стерилизуют в присутствии апирогенного угля по крайней мере в две стадии с добавлением к концентрату перед второй стадией стерилизации физиологически приемлемого электролита. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят при 70±1^oС до достижения вязкости частично гидролизованного оксиэтилкрахмала 0,13 - 0,15 дл/ч. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку апирогенным углем осуществляют при нагревании паром до 70±1^oС и выдерживания при указанной температуре в течение 30 мин. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фракционирование частично гидролизованного оксиэтилкрахмала осуществляют в режиме диафильтрации путем его циркуляции на мембранной установке волокнистого типа при давлении 0,8 - 1,0 с/см² (0,08-0,1 МПа) по меньшей мере 4 раза. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрирование гидролизата осуществляют при давлении 0,07 - 0,1 МПа до достижения концентрации оксиэтилкрахмала 5,5 - 6,5% при вязкости 0,14 - 0,18 дл/ч и доведении водородного показателя до 6,5 - 7,0 рН. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрат оксилэтилкрахмала стерилизуют в два этапа при 120±5^oC в течение 20 - 30 мин, при этом на втором этапе добавляют хлорид натрия до концентрации 0,85 - 1,0% и отфильтровывают через керамические фильтры.