ХЛОРИДЫ ХЛОРПИРИДИНИЯ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D213/20 

Изобретение относится к новым хлоридам хлорпиридиния, которые могут применяться в качестве промежуточных продуктов для получения агрохимических или фармацевтических активных веществ, в частности к хлоридам хлорпиридиния общей формулы (I)

где
R¹ - незамещенные или замещенные C₁-C₆-алкил или C₃-C₆-алкенил, бензил, который может быть замещен галогеном или C₁-C₄-алкилом,
R² - незамещенный или замещенный C₁-C₆-алкил,
R³ - водород или галоген.

Новые хлориды хлорпиридиния обшей формулы (I) получают взаимодействием енамида обшей формулы (II)

где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, с хлорирующим агентом в присутствии производного формамида общей формулы (III)

где R⁴ и R⁵ каждый означает алкил,
и, при необходимости, в присутствии разбавителя при температуре от минус 30^oC до плюс 100^oC.

Этот способ является другим объектом изобретения. Новые хлориды хлорпиридиния формулы (I) являются исходным продуктом для получения хлорпиридинов формулы (IV)

где R² и R³ имеют вышеуказанное значение,
путем термического расщепления.

Согласно предложенному способу получают предпочтительно соединения формулы (I), в которой
R¹ - незамещенный или замещенный галогеном (в частности фтором, хлором или бромом) или алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода (в частности метокси- или этоксигруппой) алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный галогеном (в частности фтором, хлором или бромом) алкенил, незамещенный или замещенный фтором, хлором, метилом, этилом, пропилом или бутилом бензил,
R² - незамещенный или замещенный галогеном (в частности фтором, хлором или бромом) или алкоксигруппой (в частности метокси- или этоксигруппой) алкил с 1 - 6 атомами углерода,
R³ - водород, фтор или хлор.

Согласно предлагаемому способу получают, в частности, соединения формулы (I), в которой
R¹ - метил, этил, н- или изо-пропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, пропенил, бутенил, незамещенные или замещенные хлором, метилом, этилом, н- или изо-пропилом, н-, изо-, втор- или трет-бутилом бензил,
R² - незамещенные или замешенные фтором, хлором, бромом, метокси- или этоксигруппой метил, этил, н- или изо-пропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил,
R³ - водород или хлор.

Если используют в качестве исходных соединений, например, N-этил-N-(1-пропен-1-ил)-ацетамид, фосген и N,N-диметилформамид, то ход реакции согласно предложенному способу можно изобразить следующей схемой:

Исходные соединения общей формулы (II) являются известными и/или могут быть получены известными способами (см. заявку ЕР N 546 418; J. Chem. Soc. Perkin Trans.I 1984, стр. 1173 - 1182). Способ согласно изобретению проводят с применением хлорирующего агента. При этом могут использоваться обычные хлорирующие агенты, такие, как, например, фосфорилхлорид (хлорокись фосфора), фосфор (V)-хлорид, фосген, оксалилхлорид, тионилхлорид, хлорангидрид перхлорбутановой кислоты, дихлорбензодиоксол, N,N-диметил- хлорметилиммонийхлорид или N,N-диэтил-хлорметилиммонийхлорид.

Особенно предпочтительным хлорирующим агентом согласно способу по изобретению является фосген. Производные формамида формулы (III) являются известными веществами.

В качестве примеров можно назвать:
N, N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N- дипропилформамид, N,N-дибутилформамид, N-циклогексил-N-метилформамид, N,N-дициклогексилформамид.

В качестве особенно предпочтительных производных формамида следует назвать N,N-диметилформамид и N,N-дибутилформамид.

В качестве разбавителя при осуществлении способа по изобретению могут применяться обычные органические растворители. К ним относятся, в частности, алифатические, алициклические или ароматические, возможно замещенные галогенированные углеводороды, например, бензин, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан; простые эфиры, такие, как, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или диметиловый или диэтиловый эфир этиленгликоля, нитрилы, такие, как, например, ацетонитрил, пропионитрил или бутиронитрил, амиды, такие, как, например, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацет-амид, N-метилформамид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, такие, как, например, диметилсульфоксид, а также сульфоны, как, например, тетраметиленсульфон.

Особенно предпочтительными разбавителями являются хлорбензол и ацетонитрил.

Способ по изобретению предпочтительно проводят при температуре от минус 10^oC до плюс 75^oC, причем в начале процесса предпочтительной является температура от минус 19^oC до плюс 40^oC, а в конце - от 40^oC до 75^oC.

Способ согласно изобретению проводят обычно при атмосферном давлении. Однако можно также работать при повышенном или пониженном давлении, обычно от 0,1 бар до 10 бар.

Для проведения способа получения соединений формулы (I) вводят обычно на 1 моль енамида формулы (II) 1 - 10 моль, предпочтительно 1,5 - 5,0 моль, в частности 2,0 - 3,0 моль хлорирующего средства и 1 - 10 моль, предпочтительно 1,0 - 2,0 моль производного формамида формулы (III).

При проведении способа по изобретению компоненты реакции могут подвергаться превращению в любой последовательности.

Согласно предпочтительной форме осуществления способа сначала вносят в разбавитель производное формамида формулы (III) и хлорирующий агент и затем прибавляют енамид формулы (II) при температуре от -10^oC до +50^oC; затем снова добавляют хлорирующий агент. Затем завершают взаимодействие одно- или многочасовым перемешиванием при немного повышенной температуре.

Переработку реакционной смеси проводят обычным способом. Например, разбавляют водой до двух- трехкратного объема. Добавлением основания, например, натриевой щелочи, устанавливают pH водной фазы от 2 до 7 и затем тщательно отгоняют растворитель (воду) при пониженном давлении. Полученный в качестве остатка сырой продукт очищают далее стандартными приемами, однако его можно применять для дальнейших превращений и как таковой.

Полученные согласно способу по изобретению хлориды хлорпиридиния формулы (I) могут применяться в качестве промежуточных продуктов для получения агрохимических или фармацевтических активных веществ или для получения их предшественников; например, термическим расщеплением получают хлорпиридины формулы (IV)

и хлориды формулы R¹ - Cl.

В зависимости от заместителя R необходимы различные температуры для термолиза, обычно от 75^oC до 200^oC. Оба компонента могут разделяться перегонкой.

Нижеследующие примеры поясняют изобретение.

Пример 1.

В 800 мл хлорбензола вносят 345,4 г (2,2 моль) N,N-дибутилформамида. Пропускают 396 г (4 моль) фосгена, смесь нагревают до температуры 40^oC и при внутренней температуре 35 - 40^oC прикапывают 388 г (2 моль) 97,4 %-ого N-бензил- N-(1- пропен-1-ил)-ацетамида. При внутренней температуре 45^oC пропускают дополнительно 99 г (0,5 моля) фосгена. Смесь нагревают до температуры 70^oC и перемешивают 1 час при температуре 70^oC. Затем охлаждают до комнатной температуры (20^oC), прибавляют 500 мл воды и прикапыванием около 140 г (1,6 моля) концентрированной натриевой щелочи устанавливают pH = 5 (охлаждение, внутренняя температура составляет максимально 30^oC. Фазы разделяют и водную фазу упаривают досуха при внутренней температуре максимально 50^oC. Получают 590 г светло-бежевого твердого вещества, которое согласно данным высокоэффективной жидкостной хроматографии и ¹H-ЯМР состоит из 65 % N-бензил-2-хлор-5- метилпиридинийхлорида, что составляет 75,5 % от теории.

Перемешиванием с этиловым эфиром уксусной кислоты получают чистую соль (т.пл.: 71 - 74^oC.

¹H-ЯМР (D₂O): 2,5 ч/милл (с; CH₃) 5,9 ч/милл (с; CH₃, 7,4 и 7,5 ч/милл (м, C₆H₅), 8,07 и 8,1 (д, CH), 8,36 и 8,39 (дд, CH), 8,8 (с, CH).

Пример 2.

15,5 r (0,1 моль) N-бутил-N-(1-пропен-1-ил)ацетамида и 8 г (0,11 моль) диметилформамида растворяют в 80 мл сухого ацетонитрила и прикапывают при перемешивании (0,2 моль) оксалилхлорида в течение 30 минут при температуре 15^oC. Затем нагревают реакционную смесь до температуры 40^oC и еще раз прикапывают 12,7 г (0,1 моль) оксалилхлорида в течение 15 минут. Затем перемешивают 10 часов при температуре 40 - 45^oC. Отгоняют в вакууме ацетонитрил и вмешивают оставшееся масло в 350 мл воды, устанавливают натриевой щелочью pH = 5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу упаривают досуха в вакууме. Остаток состоит в основном из 2-хлор-5-метил-N-бутилпиридинийхлорида, который при стоянии начинает медленно кристаллизоваться (т.пл. 132-136^oC с разложением).

Аналогично примерам 1 и 2 и в соответствии с общим описанием предложенного способа могут быть получены указанные в нижеприведенной таблице соединения формулы (I).

Пример 9.

25,4 r (0,1 моль) N-бензил-2-хлор-5-метилпиридинийхлорида нагревают в перегонном аппарата до температуры 80 - 140^oC в вакууме водоструйного насоса. Отгоняется смесь 2-хлор-5-метилпиридина и бензилхлорида, которую можно разделить четкой ректификацией.

Выход: практически количественный.

Температура разложения N-н-бутил-2-хлор-5- метилпиридинийхлорида составляет 130 - 160^oC, N-пропенил- 2- хлор-5-метил-пиридинийхлорида составляет 145 - 180^oC. Выход 2-хлор-5-метилпиридина также количественный.

Хлориды хлорпиридиния общей формулы I, где R¹-С_1-6-алкил, C_1-6-алкенил, бензил, возможно замещенный галогеном или С_1-4-алкилом; R² - незамещенный или замещенный С_1-6-алкил; R³ - водород или галоген, могут применяться в качестве промежуточных продуктов для получения агрохимических или фармацевтических активных веществ или для получения их предшественников. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.

1. Хлориды хлорпиридиния общей формулы I

где R¹- незамещенные или замещенные С₁-С₆-алкил или C₃-С₆-алкенил, бензил, который может быть замещен галогеном или С₁-С₄-алкилом;
R² - незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкил;
R³ - водород или галоген. 2. Способ получения хлоридов хлорпиридиния общей формулы I

где R¹ - незамещенные или замещенные С₁-С₆-алкил или C₃-С₆-алкенил, бензил, который может быть замещен галогеном или С₁-С₄-алкилом,
R² - незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкил,
R³ - водород или галоген, отличающийся тем, что енамид общей формулы II

где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом в присутствии производного формамида общей формулы III

где R⁴ и R⁵ каждый означает алкил,
и, при необходимости, в присутствии разбавителя при температуре от минус 30°С до плюс 100°С.