Данное изобретение относится к новому способу получения магниевой соли омепразола; к новой физической форме магниевой соли омепразола, и в частности, магниевой соли как продукту нового способа; применению новой формы магниевой соли омепразола для изготовления фармацевтических композиций; применению новой формы магниевой соли омепразола в медицине.
Описание предествующего уровня
Соединение, известное под родовым названием омепразол (omeprazol), впервые описано в Европейском патенте N 0005129.
Омепразол полезен для ингибирования секреции кислоты в желудке и обладает защитной активностью по отношению к слизистой оболочке желудка млекопитающих и человека. В более широком смысле, омепразол может применяться для профилактики и лечения расстройств, связанных с секрецией кислоты в желудке, и заболеваний желудочно-кишечного тракта воспалительного характера у млекопитающих и человека, в том числе гастрита, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки.
Термин "омепразол" в данном описании используется для обозначения нейтральной формы соединения, в которой нет солеобразующего катиона.
Некоторые соли омепразола описываются в Европейском патенте 0124495. В указанном патенте подчеркивается важность стабильности фармацевтических препаратов при хранении и приводятся требования к стабильности препаратов. В этом патенте описываются соли, обладающие прекрасными свойствами, в том числе имеющими отношение к стабильности при хранении, примеры 5 и 6 раскрывают синтез магниевой соли омепразола.
Выделение и очистка описанных солей омепразола в масштабе промышленного производства представляет собой одну из главных проблем, так как кристаллы магниевой соли омепразола являются очень непрочными, что делает процессы промышленного получения с применением этих кристаллов менее удобными. Проведение этого процесса без стадии кристаллизации магниевой соли омепразола приводит в конечном итоге к получению продукта, который менее пригоден для применения в производстве фармацевтических препаратов.
Для того чтобы использовать магниевую соль омепразола в масштабе промышленного производства фармацевтических композиций, предназначенных, главным образом, для орального введения, таких как таблетки, необходимо, чтобы указанная магниевая соль омепразола обладала сочетанием свойств, которые сделают осуществимым получение магниевой соли омепразола в промышленном масштабе. Одним из аспектов данного изобретения является разработка способа промышленного получения магниевой соли омепразола. Другим аспектом данного изобретения является разработка новой формы магниевой соли омепразола, которая может использоваться в процессе полномасштабного промышленного получения фармацевтических композиций, таких как таблетки.
Сочетание физических свойств нового продукта - магниевой соли омепразола данного изобретения, к которым относятся степень кристалличности, диаметр частицы, плотность, гигроскопичность, содержание воды и других растворителей, дают возможность получать магниевую соль омепразола в форме, которая обладает нужными свойствами.
Магниевая соль омепразола новой формы может вводиться в другие композиции для орального введения и в композиции для других типов введения, таких как ректальное введение.
Примерами этих композиций являются таблетки, пеллеты, гранулы, капсулы, суспензии и суппозитории.
Описание изобретения
Предлагается новая форма магниевой соли омепразола, обладающая необходимым сочетанием физических свойств. Это делает осуществимым полномасштабное производство магниевой соли омепразола, а также полномасштабное производство фармацевтических композиций на ее основе.
Новый способ получения магниевой соли омепразола позволяет избежать указанных выше проблем, возникающих в процессе производства, и восстанавливать и создавать магниевую соль омепразола в традиционном оборудовании для химических процессов.
Было установлено, что для получения такого продукта большое значение имеют следующие свойства:
а) Кристаллическая форма со степенью кристалличности не менее 70%, предпочтительно более 75%, что определяется порошковой рентгенографией.
Необходимо, чтобы продукт обладал следующими свойствами:
b) Размер частиц, измеренный как средний диаметр массы (СДМ), менее 20 мкм, что определяется методом лазерной дифракции.
с) Плотность в области от 1,33 г/см3 до 1,35 г/см3, что определяется порошковым пикнометром.
d) Гигроскопичность, при которой увеличение веса после хранения в течение одного месяца при относительной влажности атмосферы не более 94%, составляет не более 2%.
е) Содержание воды в интервале от 5% до 10 вес.%, что определяется методом титрования Карла Фишера.
f) Содержание метанола менее 0,1%, предпочтительно менее 0,05 вес.%, что определяется методом газовой хроматографии, если в качестве растворителя используется метанол.
Другим аспектом данного изобретения является способ получения новой формы магниевой соли омепразола. Далее этот способ описывается более подробно.
Изобретение также относится ко всем аспектам, приведенным в разделе Техническая область изобретения.
Способ получения новой формы магниевой соли омепразола отличается следующими последовательными стадиями:
а) обработка омепразола или его соли алкоголятом магния в растворе;
b) отделение неорганических солей от реакционной смеси;
с) кристаллизация магниевой соли омепразола;
d) выделение полученной магниевой соли омепразола; и необязательно
е) очистка и сушка кристаллической магниевой соли омепразола с использованием общеизвестных методов.
Способ получения нового продукта может быть описан следующим образом.
Низший спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол или изо-пропанол, предпочтительно метанол, в растворе полярных растворителей обрабатывают взвешенным количеством магния при температуре в интервале от 0oC до температуры кипения. Предпочтительно температура должна составлять от 10oC до 30oC. После добавления магния к раствору температура на второй стадии может быть повышена до значения в интервале от 0oC до температуры кипения, предпочтительно до 20-50oC. После окончания реакции температуру понижают до 0-40oC, предпочтительно до 10-25oC. После этого омепразол или соль омепразола добавляют в раствор и после окончания реакции смесь охлаждают до температуры в интервале от -10oC до +20oC, предпочтительно до значения в интервале от - 5oC до +5oC. Затем растворитель упаривают до объема, составляющего 40-60% от первоначального объема, в результате чего неорганические соли выпадают в виде осадка. Осадок отделяют от реакционного раствора, например центрифугированием или фильтрацией, и раствор нагревают до температуры в интервале от 5oC до 30oC, после чего в раствор помещают затравку кристаллов магниевой соли омепразола. Для начала кристаллизации добавляют количество воды, которое приблизительно равно объему раствора. Раствор охлаждают до температуры в интервале от -10 до +20oC, предпочтительно 0-10oC для полной кристаллизации. Далее кристаллы отделают от маточной жидкости, например, центрифугированием или фильтрацией, и промывают полярными растворителями, предпочтительно водным раствором низших спиртов, таким как водный метанол. Наконец, полученные кристаллы сушат, предпочтительно под вакуумом и с нагреванием.
Способ получения новой формы магниевой соли омепразола отличается от ранее известных способов тем, что продукт выделяют после стадии контролированной кристаллизации в водном спирте, предпочтительно метаноле, сначала отделением неорганических солей от маточной жидкости. Степень кристалличности продукта, полученного на этой стадии, неожиданно является более высокой, и продукт обладает более высокой степенью чистоты и является более стабильным к разложению, которое происходит вследствие поглощения влаги. Стадия сушки может быть проведена без спекания. Новый способ может проводиться в оборудовании для общеизвестных химических процессов, и приводит к получению продукта с более высоким выходом, чем в ранее известных процессах.
Для более подробного описания способа получения магниевой соли омепразола далее приводится пример 1. На фиг. 1 и 2 образец А получают согласно этому примеру.
Пример 1
В реактор помещают 2026 литров метанола, включают мешалку и доводят температуру реакционной массы до 20oC. В реактор добавляют 3,90 кг магния и сразу же после этого - 1,0 литр CH2Cl2. Реактор нагревают до температуры 40oC и выдерживают при этой температуре в течение 60 минут. После этого его охлаждают до 15oC и добавляют 99,9 кг омепразола. Реактор выдерживают при этой температуре в течение 60 минут, а затем охлаждают до температуры 0oC. Температуру поддерживают на этом уровне в течение 30 минут перед упариванием под вакуумом 1000 л метанола и затем неорганическую соль отделяют от жидкости сначала центрифугированием, а затем фильтрацией. Жидкость нагревают до 10oC и вносят затравку кристаллов магниевой соли омепразола, после чего магниевую соль омепразола высаживают посредством добавления 900 л воды. Далее смесь охлаждают до 5oC. После завершения кристаллизации кристаллы магниевой соли омепразола центрифугируют и промывают смесью 50 л метанола и 150 л воды. Полученную магниевую соль омепразола сушат под вакуумом, в результате получают 92,5 кг кристаллического продукта, что соответствует 81,4% выходу.
Новая форма магниевой соли омепразола, полученная в соответствии с примером 1, обладает следующими свойствами:
а) Кристаллическая форма со степенью кристалличности 76%, как определено порошковой рентгенографией.
b) Размер частиц, измеренный как средний диаметр частиц массы (СДМ), составляет 19 мкм, как определено методом лазерной дифракции.
с) Плотность равна 1,342 г/см3, как определено порошковым пикнометром.
с) Гигроскопичность обусловливает повышение веса на 1,62 вес.% после хранения в течение одного месяца при относительной влажности атмосферы 94%, как определено гравиметрически.
е) Содержание воды составляет 7,6% вес., как определено титрованием по методу Карла Фриша.
f) Содержание метанола составляет 0,006% вес., как определено методом газовой хроматографии.
На диаграммах 1 и 2 представлено сравнение свойств двух различных образцов новой формы магниевой соли омепразола данного изобретения, полученных в лабораторных условиях ранее известными способами, и магниевой соли омепразола, полученной способом данного изобретения. На этих диаграммах образец А представляет собой новую форму данного изобретения, полученную на оборудовании, которое применяется при полномасштабном промышленном производстве. Образец В представляет собой продукт синтеза посредством обработки омепразола метилатом магния /Mg(OCH3)2/. Образец С представляет собой продукт, полученный в результате обработки натриевой соли омепразола хлоридом магния MgCl2.
На фиг. 1 представлена диаграмма 1, которая показывает, что размер частиц образца A, представленный как средний диаметр массы, составляет 19 мкм и меньше размера частиц продуктов способа В (который равен 25 мкм), и способа B (который превосходит 600 мкм).
На фиг. 2 представлена диаграмма 2, где показано, что степень кристалличности частиц образца A составляет 76% и превосходит степень кристалличности продукта образца В, которая равна 0%, и степень кристалличности образца C, которая равна 67%.
Композиция таблеток, содержащих магниеву соль омепразола, приведена в табл.1 в конце описания.
Таблетки с содержанием омепразола 20 мг/табл. получили в пилотной установке в количестве около 300 000 таблеток и в установке промышленного получения в количестве около 2 миллионов таблеток.
Пример 2
Композиции таблеток, содержащих магниевую соль омепразола, с различной толщиной энтеросолюбильного покрытия приведены в табл. 2 в конце описания.
Композиция таблеток идентична композиции, приведенной в примере 1, с содержанием 20 мг омепразола. Шесть таблеток выдерживают в искусственном желудочном соке с pH 1.2 в течение 2-х часов, а затем анализируют с определением оставшегося количества омепразола, которое рассматривают как устойчивость к действию кислоты. Выделение омепразола определяют на шести таблетках, предварительно выдержанных в течение двух часов в искусственном желудочном соке, а затем в буферном растворе с pH 6.8 в течение 30 минут.
Пример 3
Композиция пеллет с энтеросолюбильным покрытием, содержащая магниевую соль омепразола
Ядро пеллет
Магниевая соль омепразола - 225 г
Маннитол - 1 425 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 60 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 40 г
Безводная лактоза - 80 г
Лаурилсульфат натрия - 5 г
Вторичный кислый фосфат натрия дигидрат - 8 г
Дистиллированная вода - 350 г
Слой субпокрытия (I)
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 70 г
Дистиллированная вода - 1 450 г
Слой энтеросолюбильного покрытия (II)
Сополимер метакриловой кислоты - 430 г
Полиэтиленгликоль - 40 г
Дистиллированная вода - 1 890 г
Полировочный состав
Стеарат магния - 5 г
Сухие ингредиенты, перечисленные выше, тщательно смешивают в смесителе. Добавляют грануляционную жидкость, полученную смесь перемешивают для получения нужной консистенции. Влажную массу пропускают через экструдер и полученным гранулам придают сферическую форму в аппарате для придания гранулам сферической формы. Пеллеты, полученные таким образом, сушат и сортируют в соответствии с подходящим размером частиц, например 0.5 - 1.5 мм.
Полимерный раствор (I) наносят на пеллеты распылением в аппарате с псевдоожиженным слоем в подходящих для использованного оборудования условиях.
Полимерную дисперсию (II) наносят на пеллеты со слоем субпокрытия в аппарате с псевдоожиженным слоем в подходящих для использованного оборудования условиях. Пеллеты с энтеросолюбильным покрытием сортируют, добавляют полировочный состав и пеллеты помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве, соответствующем 20 мг омепразола, используя машину для заполнения капсул.
Биофармацевтические оценки
Композиции с энтеросолюбильным покрытием, описанные в примере 2, испытывались на людях и показали хорошие результаты.
Тест:
Фармакологическое действие ингибиторов протонного насоса, что наиболее важно для клинической эффективности, представляет собой их способность уменьшать секрецию желудком кислоты. В перекрестном исследовании пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки на стадии ремиссии пациентам вводился омепразол или в форме таблеток новой магниевой соли омепразола, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, или в форме капсул, содержащих пилюли с несолевой формой омепразола, покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Результаты, демонстрирующие в среднем ингибирование на 71% стимулированной секреции желудком кислоты для новой таблетки, покрытой энтеросолюбильной оболочкой, в сравнении со в среднем равной 68% величиной для композиции коммерческой капсулы, доказывают, что между новыми таблетками и коммерческими капсулами в отношении их воздействия на максимальное выделение кислоты в ходе неоднократного приема дозировок нет никакой разницы, что, таким образом, показывает, что композиция таблетки, покрытой энтеросолюбильной оболочкой, с магниевой солью омепразола, соответствующей настоящему изобретению, имеет предполагаемую эффективность.
В исследование были включены двенадцать пациентов в возрасте от 39 до 79 лет. Им вводилось магниевое соединение омепразола (соответствующее 20 мг омепразола) в форме таблеток, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, в соответствии с RU 96102154 или пилюль, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, в капсулах в соответствии с нашим коммерческим продуктом.
Лекарства принимались один раз ежедневно вместе с завтраком в течение пяти дней. Перед началом исследования и в течение шестого дня исследования измерялась интенсивность секреции желудком кислоты в ходе внутривенной стимуляции пентагастрином.
Эффект измерялся в виде максимального ингибирования стимулированной пентагастрином секреции желудком кислоты в течение шестого дня, 25 - 28 часов спустя после последней принятой дозировки. Результаты, показывающие, как было сказано выше, ингибирование на 71% стимулированной секреции желудком кислоты для новой таблетки, покрытой энтеросолюбильной оболочкой, в сравнении с ингибированием в среднем на 68% для композиции коммерческой капсулы. Эти результаты доказывают, что заявленная магниевая соль омепразола может быть использована при лечении заболеваний, связанных с кислотой желудка, что доказывается в отношении влияния на максимальное выделение кислоты в ходе неоднократных приемов. Эти данные делают очевидным то, что протестированная композиция обладает заявленной эффективностью.
Описанное исследование in vivo включается в пакет информации, который был представлен в службы здравоохранения в различных странах для регистрации новых композиций, базирующихся на магниевой соли омепразола, описанной в настоящей патентной заявке.
Описаны новая форма магниевой соли омепразола, способ ее получения, фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента магниевую соль омепразола, и способ лечения заболеваний, связанных с секрецией желудком кислоты у млекопитающих и человека. Способ получения новой формы магниевой соли омепразола осуществим в промышленном масштабе, поэтому новая форма магниевой соли омепразола может использоваться в процессе полномасштабного промышленного получения фармацевтических композиций, таких как таблетки. 4 с. и 24 з.п.ф-лы, 2 табл., 2 ил.
Фазовая стоп-стартная система программного управления | 1958 |
|
SU124495A1 |
Котел для водяного отопления | 1926 |
|
SU5129A1 |
Машковский М.Д | |||
Лекарственные средства | |||
- М.: Медицина, 1972, ч.2, с.475-479. |
Авторы
Даты
1999-10-20—Публикация
1994-07-08—Подача