СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ Российский патент 1999 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к области медицины, точнее к нейроинфектологии, и предназначено для прогнозирования развития и течения неврологических осложнений при тяжелых формах дифтерии ротоглотки у детей путем определения концентрации иммуноглобулина (ИГ) М, неспецифических циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и дифтерийного токсина (ДТ) в составе ЦИК в сыворотке крови больных в динамике заболевания.

Эпидемический подъем заболеваемости дифтерией, начавшийся в 90-х годах, характеризуется появлением различных форм дифтерии, в том числе и тяжелых токсических. Поражение нервной системы при этом заболевании служит одной из главных причин гибели или длительной инвалидизации больных. При дифтерии у детей в патологический процесс в основном вовлекается периферическая нервная система с развитием локализованных или генерализованных моно- или полинейропатий. Эти осложнения могут развиваться при любых формах дифтерии, но чаще при тяжелых токсических как в острый период болезни (с 4 по 15 день) - ранние дифтерийные нейропатии (ДНП), так и в период реконвалесценции (с 15 по 80 день болезни) - поздние ДНП - с характерным периодом нарастания неврологической симптоматики, затем стабилизации и последующим их регрессом.

Основным пусковым фактором, обусловливающим процесс демиелинизации периферических нервов, является ДТ (Сорокина М.Н., 1995). Наряду с характером клинического течения дифтерии важным фактором, определяющим развитие и тяжесть ДНП, является тип реакции иммунной системы организма.

Известен способ прогнозирования течения инфекционно-аллергических полирадикулоневритов (ПРН) у детей, в том числе и дифтерийных, по клиническому течению периодов их развития: чем медленнее нарастает симптоматика в 1-ой фазе - фазе нарастания, чем короче 2-ая фаза - фаза стабилизации и скорее наступает улучшение (3-я фаза), тем благоприятнее прогноз (Мощич П.С., Киричинская И. А. "Инфекционно-аллергические полирадикулоневриты у детей". - Киев: "Здоров'я", 1982, 91 с.).

Однако анализ клинических данных позволяет лишь субъективно констатировать факт развития ПРН и, с учетом опыта, предполагать их течение в дальнейшем. Не представляется возможным объективно прогнозировать появление неврологической симптоматики с целью проведения патогенетически обоснованной коррекции в лечении.

В настоящее время известен способ прогнозирования течения ПРН, заключающийся в определении в крови уровня циркулирующих антител к миелину периферических нервов человека, а также содержания ЦИК, концентрация которых падает по мере улучшения состояния больного и регресса неврологической симптоматики (Команденко Н. И. , Коновалов Г.В. "Полирадикулоневриты". Томск, 1994, с. 70-82). В основе развития ПРН лежат процессы демиелинизации периферических нервов в результате аутоиммунных механизмов и образования ЦИК.

Однако этот способ никогда не применялся с целью прогнозирования развития и течения дифтерийных нейропатий. Недостатком этого способа является то, что с помощью его нельзя предсказать появление неврологической симптоматики, а можно лишь констатировать факт уже развившихся парезов и параличей и прогнозировать их исход. Более того, данный способ не дает возможности дифференцированного подхода к назначению адекватной терапии.

Нами впервые предложен способ прогнозирования развития и течения неврологических осложнений при тяжелых формах дифтерии ротоглотки у детей, основанный на оценке продукции ИГМ, формирования неспецифических и ДТ-содержащих ЦИК в острый период заболевания (1-6 д.б.) и в динамике инфекции. Концентрацию ИГМ определяли по Manchini (Manchini G., Garbonara A., Heremans J. // J. Innunochemistry, 1965, vol. 2, N 3, p. 235-254), неспецифических ЦИК - преципитацией полиэтиленгликолем по Digeon (Digeon M., Laver B., Riza J., Bach J.F. // J. Immunol. Meth. 1977, vol. 16, p. 165- 183), ДТ в составе ЦИК тестировали методом ИФА с использованием моноклональных антител к COOH-концу B-фрагмента ДТ (Мельникова А.В. Матер. междун. симпозиума "Идеи Пастера в борьбе с инфекциями". С.-Пб., 1995, с.17).

Предлагаемым способом было проведено клиническое и иммунологическое обследование 55 детей с дифтерийными ПНП в возрасте от 6 мес. до 14 лет. В результате анализа полученных данных установили, что предвестником тяжелого, ундулирующего течения неврологических осложнений являлись максимально высокие уровни ЦИК (0,134 ± 0,02 усл.ед.), ИГМ (1,33 ± 0,16 г/л) и ДТ в составе ЦИК (0,368 ± 0,06 Lf/мл) в острую фазу инфекции, тогда как легкому течению ПНП предшествовали нормальные показатели ИГМ (1,1 ± 0,09) и ЦИК (0,09 ± 0,01) и достоверно более низкий уровень ДТ в ЦИК (0,2 ± 0,07). Но степень специфичности ЦИК (по соотношению содержания ДТ к общей концентрации ЦИК) в острую фазу была относительно низкой и одинаковой в группах с разным течением осложнений (коэф. специфичности 0,276 ± 0,09), что явилось одним из неблагоприятных прогностических критериев осложненного течения дифтерии. Было показано, что обострение ПНП с катастрофическим нарастанием генерализованной сочетанной симптоматики сопровождается гиперпродукцией ИГМ (2,02 ± 0,09), повышением общего уровня ЦИК (до 0,180 ± 0,02) при снижении уровня ДТ или его исчезновении из состава ЦИК (0,153 ± 0,08) (как правило на 11-15 день болезни), а появление, и даже увеличение ДТ в составе ЦИК (0,678 ± 0,104) при снижении их общего количества (0,105 ± 0,01) (увеличение специфичности ЦИК) и нормализация уровня ИГМ (1,18 ± 0,11) в позднюю фазу заболевания (после 30-го дня) предшествуют регрессу неврологической симптоматики. Эти наблюдения, кроме того, вносят существенный вклад в представление об иммунопатогенезе дифтерийных ПНП, наглядно показывая критическую роль ДТ в их возникновении и решающее значение антитоксического антителообразования для регресса неврологических осложнений и выздоровления в целом.

Авторы впервые показали возможность прогнозирования развития и течения неврологических осложнений при тяжелых формах дифтерии у детей с целью проведения своевременной коррекции в лечении.

Описанный способ может быть проиллюстрирован конкретными примерами.

Пример 1.

Больной Валид X. , 7 лет и/б N 2573. Диагноз основной: дифтерия комбинированная (нос+ротоглотка), токсическая III степени. Осложнения: 1. Токсический нефроз. 2. Миокардиодистрофия острого периода. 3. Генерализованная полинейропатия, смешанная форма (краниобульбарная, псевдотабетическая, амиотрофическая).

Больной поступил в НИИ детских инфекций в отделение реанимации 26.08.95 на 3-ий день болезни (д.б.) с диагнозом "дифтерия" в тяжелом состоянии. Немедленно начато проведение специфической и патогенетической терапии: введение антитоксической противодифтерийной сыворотки, инотропов, проведение гемосорбции и симптоматической терапии. Состояние стабилизировалось.

В крови при поступлении ДТ в составе ЦИК выявлялся на уровне 0,385 Lf/мл, концентрация неспецифических ЦИК составляла 0,13 усл.ед., а ИГМ - 1,4 г/л. При повторном обследовании на 7 д.б. (в сроки возможного появления первых параличей) ДТ исчезал из состава ЦИК (0 Lf/мл), концентрация неспецифических ЦИК возрастала до 0,160 усл.ед., а ИГМ - до 1,8 г/л, что позволило предположить появление в ближайшее время неврологических осложнений. У ребенка на 8-й д.б. появился паралич мягкого неба, дисфагия, ринолалия, поперхивание при питье. Начато незамедлительное введение антигипоксантов, витаминов группы B, вазоактивных препаратов. Симптоматика постепенно стабилизировалась и к 20 д.б. отмечалась лишь легкая гнусавость голоса. Проведенное на 21 д.б. иммунологическое обследование показало сохраняющийся высокий уровень неспецифечских ЦИК (0,140 усл.ед.) и отсутствие ДТ в составе ЦИК. На 22 д. б. состояние мальчика резко ухудшилось, за счет появления парезов в конечностях. Наросла вновь бульбарная симптоматика: при питье поперхивался, пища выливалась через нос, появилось косоглазие, диплопия, тремор в руках. Наблюдался парез в мышцах туловища и шеи. Самостоятельно не сидел, голову удерживал плохо. Незамедлительно был назначен в/м преднизолон из расчета 4 мг/кг в сутки (всего на 5 дней), получил 4 сеанса плазмофереза (ежедневно), продолжено введение трентала из расчета 5 мг/кг в сутки. К 25 д.б. исчезло косоглазие, начал пить, пища из носа не выливалась, сам сидел в кровати. К 30 д. б. активно двигал руками и ногами, мог стоять, т.е. отмечался регресс симптоматики. К 46 д. б. в крови увеличилось содержание ДТ в составе ЦИК (0,480 Lf/мл) при снижении их общего количества (0,05 усл.ед.) и нормализации уровня ИГМ (1,15 г/л), что коррелировало со значительным уменьшением парезов в руках и ногах: нарастала мышечная сила и появились рефлексы в ногах, полностью восстановилась подвижность мягкого неба. Ребенок был выписан на 52 д.б. домой. При наблюдении в катамнезе через 1 месяц данных за ПНП не было.

Пример 2.

Больная Настя К. 9 лет и/б N 4035. Диагноз основной: Дифтерия ротоглотки, токсическая II степени. Осложнения: 1. Миокардиодистрфия острого периода. 2. Генерализованная полинейропатия (краниобульбарная + рефлекторная).

Поступила на отделение реанимации НИИ детских инфекций 13.12.95 с диагнозом "дифтерия". Проводилась специфическая, патогенетическая и симптоматическая терапия. Иммунологическое исследование проводилось при поступлении и в сроки возможного появления параличей. При поступлении на 3 д.б. уровень ДТ в составе ЦИК был достаточно высок (0,401 Lf/мл), концентрация неспецифических ЦИК была равной 0,135 усл.ед., а ИГМ - 1,7 г/л. На 6 д.б. уровень ДТ в составе ЦИК снизился до 0,102 Lf/мл, содержание ЦИК увеличилось до 0,160 усл.ед., а ИГМ - до 1,9 г/л, что коррелировало с появлением краниобульбарной симптоматики на 8 д.б. В терапию были включены вазоактивные препараты, витамины группы B, дибазол. На 13 д.б. у ребенка отмечена сухожильная арефлексия в конечностях при полной сохранности объема активных движений и мышечной силы. На 21 д.б. в крови выявлялся высокий уровень ДТ в составе ЦИК (0,600 Lf/мл), нормальные концентрации неспецифических ЦИК (0,105 усл.ед.) и ИГМ (1,2 г/л), что предполагало благоприятное течение неврологических осложнений и не требовало проведения коррекции в лечении. Бульбарная и краниальная симптоматика регрессировала к 27 д. б., а сухожильные рефлексы к 35 д.б. восстановились. К моменту выписки ДТ в составе ЦИК отсутствовал, а ЦИК и ИГМ сохранялись в пределах "нормы". Выписана с выздоровлением на 36 д.б.

Приведенные примеры свидетельствуют о высокой информативности предлагаемого способа прогнозирования течения неврологических осложнений при тяжелых формах дифтерии ротоглотки у детей для проведения своевременной адекватной, дифференцированной терапии. Преимуществом данного способа является его объективность и простота.

Использование данного способа прогнозирования в клинике нейроинфекций НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербурга позволило улучшить исходы дифтерийных нейропатий: число полностью выздоровевших к моменту выписки в результате своевременной диагностики осложнений и дифференцированной терапии детей составило 86% по сравнению с 62% в группе сравнения. Пребывание больных в стационаре сократилось в среднем на 1 месяц, что привело к экономии 2,5 млн. руб. в пересчете на одного больного.

Предлагаемый способ может быть рекомендован и применен в инфекционных и неврологических стационарах, что будет способствовать своевременной диагностике и проведению адекватного, дифференцированного лечения дифтерийных ПНП, улучшит их исходы и значительно сократит пребывание больного в стационаре.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для прогнозирования неврологических осложнений при тяжелых формах дифтерии у детей. Способ основан на оценке продукции специфических антител и формирования циркулирующих иммунных комплексов. В сыворотке крови больного определяют концентрацию IgM, неспецифических ЦИК и уровень дифтерийного токсина в составе ЦИК. И при уровне ЦИК 0,135 - 0,180 усл. ед., уровне токсина 0,153 - 0,200 Lf/мл и уровне IgM 1,85 - 2,02 г/л прогнозируют наличие генерализованной сочетанной симптоматики и тяжелый, волнообразный характер течения неврологических осложнений. При уровне токсина 0,506 - 0,678 Lf/мл, уровне ЦИК 0,075 - 0,105 усл. ед. и уровне IgМ 1,00 - 1,28 г/л в позднюю фазу заболевания прогнозируют регресс неврологической симптоматики. Способ высокоинформативен, прост, объективен, позволяет сократить пребывание больного в стационаре.

Способ прогнозирования течения неврологических осложнений при тяжелых формах дифтерии у детей путем оценки продукции специфических антител и формирования циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), отличающийся тем, что в сыворотке крови больных в динамике заболевания определяют концентрацию иммуноглобулина (ИГ)М, неспецифических ЦИК и уровень дифтерийного токсина (ДТ) в составе ЦИК и по нарастанию концентрации неспецифических ЦИК до 0,135 - 0,180 усл. ед. при снижении уровня ДТ в их составе до 0,153 - 0,200 Lf/мл и активации синтеза ИГМ до 1,85 - 2,02 г/л прогнозируют наличие генерализованной сочетанной симптоматики и тяжелый, волнообразный характер течения неврологических осложнений, а по увеличению содержания ДТ в составе ЦИК до 0,506 - 0,678 Lf/мл при снижении общего уровня неспецифических ЦИК до 0,075 - 0,105 усл. ед. и нормализации продукции ИГМ до 1,00- - 1,28 г/Л в позднюю фазу заболевания (после 30 дня болезни) судят о наступлении регресса неврологической симптоматики.