СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ Российский патент 1999 года по МПК A61K38/21 

Изобретение относится к медицине, в частности к гепатологии, и может быть использовано в клинике для лечения больных с метастатическими поражениями печени в сочетании с традиционной симптоматической терапией.

Известен способ применения α- интерферонов (α- ИФН) при онкологических заболеваниях в виде внутримышечных инъекций препарата со ступенчатым повышением дозы до максимально переносимой пациентом. Сущность способа заключается в длительном внутримышечном введении препаратов α- ИФН, начиная с низких доз (2•10⁶ ME), с постепенным повышением дозы до максимальной переносимой пациентом. Инъекции препарата осуществляют 1 раз в день, с периодичностью три раза в неделю, через день (Драник Г.Н. и др. Иммунотропные препараты.- Киев.: 1994 г).

Недостатком способа является то, что препарат проявляет свой противоопухолевый эффект только при достижении высоких концентраций, что, в свою очередь, при системном (внутримышечном, внутривенном, подкожном) введении, ведет к развитию большого количества побочных эффектов. Развитие побочных эффектов часто заставляет отменять препарат. Кроме того, системное применение препарата не может обеспечить высокие концентрации препарата в очаге поражения.

Сущность способа заключается в следующем: больному с выявленными множественными метастатическими поражениями печени проводят комплексную лекарственную терапию, включающую введение α- ИФН 3 раза в неделю через день в/м и 2 раза в неделю болюсно внутрипортально (ВПВ) с постепенным увеличением дозы препарата до максимально переносимой пациентом, лечение осуществляют в течение 2 месяцев, при необходимости повторяя курсы после месячного перерыва.

Возможность применения α- ИФН при метастатических поражениях печени обусловлена фактом более высокой чувствительности метастаза опухоли к лечению α- ИФН по сравнении с первичной опухолью (Anderson Т. et al. // Cancer Res.- 1990.- Vol.50.- P. 3413-3415).

Необходимость включения ВПВ α- ИФН в комплексную терапию метастатических поражений печени обусловлена необходимостью создания высокой концентрации препарата в очаге поражения, так как антипролиферативное действие α- ИФН носит дозозависимый характер (Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М.: Медицина, 1996 г.). Этим же фактом определяется необходимость подбора максимально переносимой дозы.

Необходимость системного введения α- ИФН связана с предотвращением процесса метастазирования из первичного очага поражения, которое, преимущественно, происходит гематогенно или лимфогенно.

Постепенное повышение дозы α- ИФН обусловлено тем, что при таком режиме адаптация больного к побочному действию препарата происходит значительно легче.

Необходимость месячных перерывов между двухмесячными курсами лечения обусловлена необходимостью предупредить возникновение толерантности к действию α- ИФН, которая может возникнуть при непрерывном введении α- ИФН.

В результате ВПВ препарата можно достигнуть более высокой концентрации в опухолевой ткани, а также в пуле иммунокомпетентных клеток, окружающих опухоль. Последнее положение иллюстрируют несложные математические выкладки, позволяющие оценить соотношение концентраций интерферона при ВПВ и системном введении, в случае первого прохождения через печень:
- при ВПВ концентрация интерферона в портальной вене равна отношению введенной дозы интерферона (ДИ) к объему крови, проходящему за время введения через v. Portae,
- объем крови, проходящий за время введения через v. Portae, равен произведению объемной скорости кровотока на время введения,
- время введения ≈ 10 сек (0,17 мин),
- объемная скорость кровотока в v.Portae - 0,4 л/мин (Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия.- Москва, 1989 г.),
- следовательно, при ВПВ, концентрация ≈ ДИ/0,4•0,17 ≈ ДИ/0,068,
- при системном введении концентрация равна дозе интерферона, отнесенной к объему распределения препарата. Для рекомбинантных α- ИФН он, в среднем, равен 0,4 л/кг (Интрон-A. Информация фирмы производителя. Шеринг-Плау/США, 1995 г.). Для больного массой 70 кг объем распределения равен 0,4 л/кг•70 кг = 28 л.

- отношение концентраций при ВПВ и системном введении ≈(ДИ/0,068) / (ДИ/28) ≈ 412.

Таким образом, при ВПВ можно обеспечить концентрацию интерферона в очаге поражения практически на два порядка выше, чем при системном введении препарата. Из этого вытекает ряд преимуществ ВПВ препаратов α-интерферонов:
1. Достижение большей концентрации в очаге поражения, по сравнению с системным введением, при введении эквивалентной дозы.

2. Возможность разработки более экономичных схем применения препарата.

3. В связи с дозозависимостью противоопухолевого действия интерферонов, возможно повышение их эффективности.

Способ осуществляется следующим образом.

Больному с выявленными множественными метастатическими поражениями печени, после морфологической верификации природы очагов в печени, проводят комплексную лекарственную терапию, включающую в себя комбинацию внутримышечных инъекций и болюсных ВПВ α- ИФН под ультразвуковым контролем. Внутримышечные введения препарата осуществляют три раза в неделю, через день (например 1, 3, 5-й дни), а ВПВ 2 раза в неделю (в дни, когда не проводится внутримышечное введение, например во 2, 4-й дни), как ВПВ, так и внутримышечное введение начинают с дозы 1•10⁶ ME, затем, в последующие 3 недели, разовую дозу препарата как для ВПВ, так и для внутримышечного введения, ступенчато повышают до максимально переносимой пациентом. Повышение дозы производят 1 раз в неделю, повышая разовую дозу препарата следующим образом: 1-я неделя - 1•10⁶ ME, 2-я - 3•10⁶ ME, 3-я - 6•10⁶ ME, 4-я - 9•10⁶ ME. После чего лечение по предложенной схеме продолжают в течение 2 месяцев, при необходимости повторяя курс после месячного перерыва.

Для пункций целесообразно использовать иглы G21 и G22 длиной 80-100-120-150-180 мм типа Chiba и Cook.

Пример. Больная Ш. , 61 года, в 1993 г. была прооперирована по поводу заболевания левой молочной железы. В послеоперационном периоде проведено 3 курса химиотерапии по стандартной схеме.

В течение 2 лет больная находилась на диспансерном наблюдении районного онколога. В декабре 1995 года при плановом осмотре в Смоленском областном онкологическом диспансере были выявлены несколько (5-6) очагов в печени, трактуемые как метастазы. Размеры очагов до 2,0 см в диаметре по данным УЗ-исследования. В течение 2-х месяцев больная не получала никакого лечения, очаги увеличились до 3,0 см в диаметре.

На момент осмотра в феврале 1996 г. больная предъявляет жалобы на общую слабость, нарушение сна, изжогу, тошноту по утрам. При объективном исследовании выявлена иктеричность склер, признаков рецидива опухоли не выявлено, размеры печени не увеличены, край мягкий, безболезненный. Другие данные - без особенностей.

Данные дополнительных методов обследования:
Общий анализ крови - СОЭ 45 мм/час, остальные показатели без особенностей.

Общий анализ мочи - норма.

Биохимический анализ крови: общий билирубин - 26 мкМоль/л, прямой - 70 мкМоль/л; ACT - 265 ЕД/л; АЛТ - 170 ЕД/л; осадочные пробы - без патологических отклонений.

УЗТ: размеры печени не изменены. Правая доля - 12,4 см, левая доля - 8,0 см. Трубчатая система печени - не изменена. В паренхиме I-II-III, IV, V сегментов - определяется 6 очагов с нечеткими контурами пониженной эхогенности, мелкозернистой структуры, с наличием гипоэхогенного "ободка" вокруг очага, размеры от 1,8 до 3,2 см в диаметре.

ФГДС: хронический поверхностный гастрит.

ФКС: без органических изменений.

Консультация гинеколога: менопауза с 1981 года. Матка, яичники - без особенностей.

Гистологическое исследование очага в печени: низкодифференцированная аденокарцинома.

Клинический диагноз
Основной: состояние после комбинированного лечения заболевания левой молочной железы в 1993 году. T₄N₂M_x.

Осложн.: множественные метастазы в печень.

Сопутств. : ожирение II ст. Хронический поверхностный гастрит. Хронический рецидивирующий холецистит.

При анализе клинических данных ввиду быстрого роста метастазов в печени (за два месяца с 2,0 до 3,0 см в диаметре) было решено начать введение α- ИФН. Начато введение рекомбинантного α- ИФН (Интрон-A):
1-я неделя - внутримышечно в 1, 3, 5-й дни недели по 1•10⁶ ME интрона-A, ВПВ в 2-й и 4-й дни недели - по 1•10⁶ ME;
2-я неделя - внутримышечно в 1, 3, 5-й дни недели по 3•10⁶ ME интрона-A, ВПВ в 2-й и 4-й дни недели - по 31•10⁶ ME;
3-я неделя - внутримышечно в 1, 3, 5-й дни недели по 6•10⁶ ME интрона-A, ВПВ в 2-й и 4-й дни недели - по 6•10⁶ ME.

В первые три недели введения наблюдалась адекватная температурная реакция: через 2-6 часов после введения препарата повышалась температура тела до 40^oC, подъем температуры сохранялся до 3-х часов. Для уменьшения побочных эффектов через 2 часа после внутримышечного и внутрипортального введений назначали 1,0 парацетамола per os.

4-я неделя - внутримышечное введение в 1-й день недели - 9•10⁶ ME. Так как на введение такой дозы препарата отмечалась выраженная пирогенная реакция (>40^oC), общие симптомы (головная боль, миалгии, слабость, раздражительность), не купирующиеся приемом 1,0 г парацетамола per os, максимально переносимой дозой препарата для этой больной является 6•10⁶ ME интрона-A. Поэтому в последующие 5 недель введение препарата продолжали, по описанной схеме, в дозе 6•10⁶ ME.

После I-го курса лечения (февраль-март) размеры очагов в печени, при динамическом УЗИ, не изменились. Данные биохимического исследования - без существенной динамики. Субъективно - общие жалобы оставались прежними.

Проведен II курс комбинированного лечения интроном-A в мае-июне. В результате проведенного повторного курса интерферонотерапии клинические признаки без существенной динамики. Размеры метастазов при контрольном УЗИ - без существенной динамики.

С мая по сентябрь - динамическое УЗ-наблюдение - роста очагов не отмечается В итоге - ремиссия в виде стабилизации размеров метастазов составляет 8 месяцев. Это можно расценить как успешный результата лечения.

Лечение проводили 5 больным (женщинам от 49 до 64 лет) с диагнозом состояние после комбинированного лечения рака молочной железы (от 1-го года до 8 лет после операции), множественные метастазы в печень (время наблюдения за очагами без лечения путем ВПВ от 3 до 6 месяцев). Трем больным вводили препарат "Intron-A" (Schering Plough) - 1-я группа и двум больным - реаферон (НПО "Фермент", Вильнюс) - 2-я группа. Всем больным введение препаратов проводили по вышеописанной схеме.

Для пункций использовали иглы G21 и G22 длинной 80-100-120-150-180 мм типа Chiba и Cook. Пункции проводили с использованием УЗ-аппаратов фирмы "Aloka" SSD-500 и "Toshiba" SAL-32B датчиками 3,5 и 5,0 МГц по ранее описанной методике (Борсуков А.В., Лемешко 3.А., Смирнов В.Я. УЗТ печени, желчного пузыря, желчных протоков, поджелудочной железы. Смоленск, 1995 г.). Схема введения представлена ниже в таблице.

В качестве контрольной группы (8 человек) проводилось динамическое УЗ-исследование внутренних органов 1-2-3-6-8-12 месяцев. Все больные - женщины в возрасте от 38 до 59 лет - имели клинический диагноз состояние после комбинированного лечения рака молочной железы (от 8 месяцев до 10 лет после операции), множественные метастазы в печень, IV клиническая группа. Больные контрольной группы получали симптоматическую терапию (наркотические анальгетики, спазмолитики, кардиотоники). При динамическом УЗ-исследовании определялся темп роста очагов в печени, который прогрессивно нарастал с 3-8 мм в месяц по радиусу.

Для оценки клинической эффективности ВПВ рекомбинантных α- интерферонов были разработаны унифицированные карты для оценки общего состояния больного, иммунного статуса, общеклинических лабораторных данных. Для объективизации результатов лечения по данным УЗТ использовались оригинальные разработки авторов в виде стандартизированной бальной оценки прямых и косвенных признаков описания УЗ-изображения очаговых поражений печени.

При оценке УЗ-картины после лечения - наблюдалось 3 периода в динамике УЗ-изменений:
- 1-й период - прогрессирующее замедление роста очагов в течение 1-2 месяцев у всех 5 больных и составлял 1-2-3 мм в месяц (по радиусу). В контрольной группе в этот период наблюдался рост метастазов от 3 до 8 мм (по радиусу).

- 2-й период - период стабилизации очагов, у двух больных с диаметром очагов до 3 см размер очагов не изменялся в течение 6-7 месяцев. У двух больных с диаметром очагов 3,0-5,5 см период стабилизации составил 2 месяца. У одного больного с диаметром очагов более 5,5 см период стабилизации наблюдался у "старых" очагов, которые имелись до начала ВПВ интерферона. Этот период составил 1-1,5 месяца, но отмечалось появление новых очагов на всем протяжении II и III периодов. В контрольной группе 2-й период не наблюдался.

- 3-й период - прогресс заболевания
- стадия A - нестабильный рост (2-5 мм в месяц по радиусу). У больных с очагами до 3 см эта стадия длилась 3-3,5 месяца, у больных с метастазами 3-3,5 см - 1,5- 2 месяца.

- стадия B - стабильный рост очагов (более 7 мм за неделю) у всех больных, а также появление асцита, региональных метастазов, метастазов в лимфатические узлы, забрюшинное пространство. У больного с очагами более 5,5 см III период протекал скоротечно без подразделения на стадии. По сравнению с контрольной группой существенных различий не наблюдалось.

У всех больных в I и II периоде четко наблюдалось повышение эхогенности очагов, уменьшение четкости контуров очагов, что затрудняло истинную оценку скорости роста. В III периоде у всех больных в очагах четко определялся гипоэхогенный "ободок".

У всех больных при ВПВ рекомбинантных α- интерферонов отмечалось побочное действие, характерное для этих препаратов и по степени выраженности не отличающееся от такового, наблюдающегося при введении такой же дозы системно (внутримышечно или внутривенно).

Таким образом можно сделать вывод об эффективности ВПВ рекомбинантных α- интерферонов у всех больных с множественными метастазами в печени. Наиболее перспективно использование для ВПВ серий пункций под УЗ-контролем с использованием инструментально-программного комплекса.

Наиболее оптимальна схема введения препарата с постоянным ступенчатым увеличением дозы препарата до максимально переносимой. В нашем случае 6•10⁶ ME для Intron-A и 3•10⁶ ME для реаферона.

Наиболее эффективно лечение у больных с диаметром метастазов до 3 см.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения метастатических поражений печени. Предложено внутримышечно вводить α-ИФН 3 раза в неделю через день с постепенным повышением дозы до максимально переносимой и 2 раза в неделю в дни между внутримышечными инъекциями препарата, α-ИФН вводят болюсно внутрипортально с последующим повышением дозы до максимально переносимой. Далее лечение продолжают по схеме в течение 2 месяцев, при необходимости повторяя курсы с месячным перерывом. Способ позволяет значительно замедлить рост метастазов опухоли в печени. 1 табл.

Способ лечения метастатических поражений печени, включающий внутримышечное введение α-ИФН 3 раза в неделю через день с постепенным повышением дозы до максимально переносимой, отличающийся тем, что дополнительно 2 раза в неделю в дни между внутримышечными введениями препарата α-ИФН вводят болюсно внутрипортально с последующим повышением дозы до максимально переносимой пациентом, после чего лечение по предложенной схеме продолжают в течение 2 месяцев, при необходимости повторяя курсы с месячным перерывом.