Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции болеутоляющего средства для внутримышечного назначения, которую терапевтически можно вводить с помощью инъекций, содержащей нимезулид, который является N-(4-нитро, 2-феноксифенил)метансульфонамидом, и способ ее изготовления.
Попытки применения нимезулида в качестве болеутоляющего средства путем внутримышечного назначения оказались безуспешными вследствие того, что нимезулид практически не растворим в воде, а его композиции на обычной масляной основе или в виде суспензий приводят к образованию депо в мышечных тканях, что осложняет достижение цели, заключающейся в том, чтобы принести быстрое облегчение.
Анализ рынка и обзор литературных источников показывает, что парентеральные дозировочные формы нимезулида неизвестны (Drugs, 48(3), 431-454, 1994).
Из области техники известны композиции нимезулида для инъекций (Международная патентная заявка WO 95/34533), в которых используют соль нимезулида (нимезулид-L-лизин) в виде комплекса с декстринами. Сообщается, что максимально достигнутая растворимость составляет 2.4 мг/мл, что не годится для внутримышечной инъекции, так как потребовало бы для назначения терапевтической дозы введения очень больших объемов препарата. Сообщается, что оральная доза нимезулида составляет от 100 мг до 400 мг в день. Если предположить, что внутримышечная доза составляет половину от оральной дозы, то потребуется ввести инъекцию 50 мг лекарства, для чего необходимо использовать приблизительно 20 мл раствора, приведенного в известной Международной патентной заявке WO 95/34533.
В настоящем изобретении заявляется композиция нимезулида для внутримышечной инъекции, которая включает молекулу исходного лекарства в подходящей основе с концентрацией 50 мг/мл. При использовании этой композиции можно обычным образом назначать терапевтически эффективные дозы нимезулида. Более того, настоящее изобретение предоставляет возможность, в соответствии с требованиями дозировки, вводить инъекции раствора с концентрацией 50 мг/мл в количестве от 0.5 мл до 3.0 мл.
В настоящем изобретении для достижения указанной высокой концентрации нимезулида применяют методику солюбилизации и не используют какие-либо известные ранее солевые формы или комплексообразующие агенты.
Целью настоящего изобретения является новая содержащая нимезулид композиция для внутримышечного назначения, которую терапевтически можно вводить в виде инъекции и из которой нимезулид быстро абсорбируется и распределяется в циркулирующей в организме жидкости.
Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения новой содержащей нимезулид композиции по настоящему изобретению для внутримышечного назначения, которую терапевтически можно вводить в виде инъекции.
В настоящем изобретении заявляется новая фармацевтическая композиция болеутоляющего средства для внутримышечного назначения, которую терапевтически можно вводить в виде инъекции, содержащая;
1. Нимезулид от 2.5% до 10% вес/об.
2. Носитель-основа, усиливающая парентеральную абсорбцию от 90% до 97.5% вес/об.
Указанная носитель-основа, усиливающая парентеральную абсорбцию, включает:
1. Диметилацетамид от 5% до 12% вес/об.
2. Бензилбензоат от 20% до 50% вес/об.
3. Бензиловый спирт от 0% до 10% вес/об.
4. Этиловый эфир олеиновой кислоты от 30% до 65% вес/об.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения новая композиция болеутоляющего средства, которую терапевтически можно вводить в виде инъекции, включает:
1. Нимезулид 5% вес/об.
2. Диметилацетамид 10% вес/об.
3. Бензилбензоат 40% вес/об.
4. Бензиловый спирт 2% вес/об.
5. Этиловый эфир олеиновой кислоты от 30% до 65% вес/об.
В настоящем изобретении заявляется новая фармацевтическая композиция болеутоляющего средства для внутримышечного назначения, которую терапевтически можно вводить в виде инъекции, содержащая:
1. Нимезулид от 2.5% до 10% вес/об.
2. Носитель-основа, усиливающая парентеральную абсорбцию от 90% до 97.5% вес/об.
Указанная носитель-основа, усиливающая парентеральную абсорбцию, включает:
1. Диметилацетамид от 5% до 12% вес/об.
2. Бензилбензоат от 20% до 50% вес/об.
3. Бензиловый спирт от 0% до 10% вес/об.
4. Этиловый эфир олеиновой кислоты от 30% до 65% вес/об.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения новая композиция болеутоляющего средства, которую терапевтически можно вводить в виде инъекции, включает:
1. Нимезулид 5% вес/об.
2. Диметилацетамид 10% вес/об.
3. Бензилбензоат 40% вес/об.
4. Бензиловый спирт 2% вес/об.
5. Этиловый эфир олеиновой кислоты от 30% до 65% вес/об.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения используемый бензилбензоат частично заменяют на Cremophor EL (полиоксиэтиленгликолированные касторовые масла), взятый в количестве от 5 до 10% вес/об.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения к указанной композиции болеутоляющего средства, которую можно вводить с помощью инъекции, добавляют обычные известные антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат и альфа-токоферол.
В настоящем изобретении заявляется также способ изготовления новой композиции болеутоляющего средства по настоящему изобретению, которую терапевтически можно вводить в виде инъекции, при этом указанный способ включает следующие стадии:
(a) От 5% до 12% вес/об. диметилацетамида и от 20% до 50% вес/об. бензилбензоата смешивают в контейнере, снабженном мешалкой, с малой скоростью (1000 - 1500 об/мин) и к полученной смеси добавляют от 3% до 7% вес/об. нимезулида и перемешивают до полного растворения.
(b) От 0% до 10% вес/об. бензилового спирта и часть количества (от 30% до 65% вес/об. ) этилового эфира олеиновой кислоты смешивают в контейнере, снабженном мешалкой.
(c) Смесь, полученную на стадии (a), добавляют к смеси, полученной на стадии (b), при медленном перемешивании и объем полученной смеси доводят до 100 мл с помощью оставшегося количества этилового эфира олеиновой кислоты, получая целевую композицию болеутоляющего средства, которую можно вводить в виде инъекции.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления способа по настоящему изобретению на стадии (a) указанного способа смешивают 10% вес/об. диметилацетамида и 40% вес/об. бензилбензоата и добавляют 5% вес/об. нимезулида. На стадии (b) указанного способа смешивают 2% вес/об. бензилового спирта и часть из 30 - 65% вес/об. этилового эфира олеиновой кислоты.
Стадию (c) указанного способа предпочтительно проводят в атмосфере азота и полученный раствор пропускают через мембрану из найлона с размером пор 0.22 мкм.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в готовую композицию болеутоляющего средства, которую можно вводить с помощью инъекции, добавляют обычные известные антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат и альфа-токоферол.
Настоящее изобретение поясняется следующими примерами приготовления композиции болеутоляющего средства, которую можно вводить с помощью инъекции.
Пример 1
(a) Смешивают 10 г диметилацетамида и 40 г бензилбензоата в контейнере, снабженном мешалкой, с малой скоростью (1000 - 1500 об/мин) при температуре в интервале 25 - 30oC. Небольшими порциями добавляют 5 г нимезулида и перемешивают до полного растворения.
(b) Смешивают в контейнере, снабженном мешалкой, 10 г Cremophor EL и часть этилового эфира олеиновой кислоты при комнатной температуре.
(c) Смесь, полученную на стадии (a), добавляют к смеси, полученной на стадии (b), при медленном перемешивании и перемешивают еще в течение приблизительно 30 минут. Объем полученной смеси доводят до 100 мл с помощью этилового эфира олеиновой кислоты и для стерилизации отфильтровывают через мембранный фильтр из найлона с размером пор 0.22 мкм,
Пример 2
(a) Смешивают 20 г диметилацетамида и 76 г бензилбензоата в контейнере, снабженном мешалкой, с малой скоростью при температуре в интервале 25 - 30oC. К полученной смеси небольшими порциями добавляют 10 г нимезулида и перемешивают до полного растворения.
(b) Смешивают в контейнере, снабженном мешалкой, 4 г бензилового спирта и часть этилового эфира олеиновой кислоты при комнатной температуре.
(c) Смесь, полученную на стадии (a), добавляют к смеси, полученной на стадии (b), при медленном перемешивании и перемешивают еще в течение приблизительно 30 минут. Объем полученной смеси доводят до 200 мл с помощью этилового эфира олеиновой кислоты и для стерилизации отфильтровывают через мембранный фильтр из найлона с размером пор 0.22 мкм.
Предварительные испытания на животных и преклинические испытания композиции болеутоляющего средства по настоящему изобретению, которую можно вводить с помощью инъекции, показали, что она обладает ярко выраженной болеутоляющей активностью. Было далее показано, что она не является токсичной даже при повторных назначениях в одно и то же место. Не наблюдается признаков некроза тканей или каких-либо побочных эффектов. Болеутоляющая доза составляет от 0.16 мг/кг до 8.4 мг/кг. Указанная болеутоляющая композиция очень эффективна и полезна для лечения острых болезненных состояний, таких как послеоперационная травма, боли, вызываемые раком, спортивные травмы и т. п.
Болеутоляющая активность терапевтической композиции, приготовленной в соответствии со способом по настоящему изобретению, зависит от дозы; она прошла испытания на подострую токсичность и неспецифическую токсичность.
Преклинические токсикологические исследования показали, для мышей
величину LD50 = 129.55 мг/кг,
величину ED50 = 3 мг/кг и
терапевтический индекс = 43.13.
Эти значения свидетельствуют о высокой безопасности препарата по настоящему изобретению.
Композиция болеутоляющего средства по настоящему изобретению, которую можно вводить с помощью инъекции, является не просто смесью, а обладает, как указано ранее, свойствами, отличными от общей суммы свойств ее ингредиентов.
Поскольку, очевидно, могут быть осуществлены многие варианты настоящего изобретения, не противоречащие его сущности и не выходящие за рамки объема притязаний по настоящему изобретению, то следует понимать, что приведенное описание настоящего изобретения является лишь иллюстративным и ни в коем случае не ограничивает настоящее изобретение.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции для внутримышечного инъекционного введения. Фармацевтическая композиция содержит болеутоляющее средство - нимезулид в количестве 2,5 - 10 % мас. /об. Также композиция содержит носитель-основу, усиливающую парентеральную абсорбцию. Носитель-основа включает, % мас./об.: диметилацетамид 5-12, бензилбензоат 20-50 и этиловый эфир олеиновой кислоты 30-65. При получении фармацевтической композиции для внутримышечного инъекционного введения вначале смешивают диметилацетамид и бензилбензоат. К полученной смеси добавляют нимезулид и перемешивают до полного растворения, а затем добавляют этиловый эфир олеиновой кислоты. Использование новой композиции нимезулида позволяет вводить инъекционно раствор с высокой концентрацией 50 мг/мл в количестве 0,5-3,0 мл. При этом болеутоляющее средство - нимезулид быстро абсорбируется и распределяется и циркулирующей в организме жидкости, что обеспечивает высокий терапевтический эффект. 2 с. и 9 з.п.ф-лы.
Нимезулид - 2,5 - 10
Диметилацетамид - 5 - 12
Бензилбензоат - 20 - 50
Этиловый эфир олеиновой кислоты - 30 - 65
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит бензиловый спирт до 10 % мас./об.
Нимезулид - 5
Диметилацетамид - 10
Бензилбензоат - 40
Бензиловый спирт - 2
Этиловый эфир олеиновой кислоты - 30 - 65
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит Cremophor EL полиоксиэтиленгликолированные касторовые масла, взятые в количестве 5 - 10 % мас./об. и заменяющие соответствующее количество бензилбензоата.
| Прибор для очистки паром от сажи дымогарных трубок в паровозных котлах | 1913 |
|
SU95A1 |
| М.Д.Машковский | |||
| Лекарственные средства, - М.: Медицина, 1986, ч | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Переносная печь-плита | 1920 |
|
SU184A1 |
