АСИММЕТРИЧНО ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАМИНОДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07C229/12 C07C229/14 A61K31/195 B01J19/08 

Изобретение касается асимметрично замещенных производных диаминдикарбоновой кислоты и способа их получения.

Асимметрично замещенные производные диаминдикарбоновой кислоты являются ценными промежуточными продуктами для синтеза пептидов.

В J. Org.Chem. 1980, 45, 3078-3080 описаны асимметрично замещенные производные диаминопробковой кислоты, полученные путем смешанного синтеза Кольбе. При этом отделение симметричных побочных продуктов произвести не удается. Кроме того,в Tetrahedron Lett.30.1982, 33, 4727-24730 представлено получение асимметричных замещенных производных диаминопимелиновой кислоты в ходе сложного 9-стадийного энантиоселективного метода синтеза.

Неожиданно были найдены новые асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты, представляющие собой ценные промежуточные продукты для синтеза пептидов и соединений, содержащих неприродные аминокислоты.

Поэтому предметом настоящего изобретения являются асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты формулы (I).

в которой
A и B представляют собой независимо друг от друга радикал -OR, где R является при необходимости одно- или многократно галоидированным линейным, разветвленным или циклическим алкильным радикалом с 1-10 C-атомами, фенилом, или -CH₂-X-остаток, причем X представляет собой остатки 9-флуоренил-, фенил-, -OCH₃-, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂SO₂C₆H₅, -CCl₃-Y при Y -галоген п-тозил, при необходимости одно- или многократно замещенный галогеном, -NO₂ или алкокси-группой, фенил или фенилацил, дифенилметил, трифенилметил, 2-пиридил-, или радикал SiR₁R₂R₃, причем радикалы R₁R₂R₃ независимо друг от друга могут представлять собой линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 C-атомами или фенил, E, F каждый представляет собой галоидированный линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал с 1-10 C-атомами или радикал

причем W может означать 9-флуоренилметил или при необходимости одно- или многократно замещенный или смешанно замещенный галогеном, -NO₂, алкокси или -CN бензильный остаток или же заместители E и F при удалении атома водорода вместе с атомом азота, образуют одну из следующих циклических систем

где радикалы A и B являются различными, E и F могут быть одинаковыми или различными, причем если радикалы A и B одинаковы, E и F должны быть различны,
n представляет собой число от 2 до 10, причем хиральные центры в молекулах определяются используемыми эдуктами и оба имеют L или D или D, L или L, D -структуры.

Кроме того, предметом изобретения является способ получения таких асимметрично замещенных производных диаминодикарбоновой кислоты по смешанному методу синтеза Кольбе, отличающийся тем, что защищенное производное аминокислоты формулы (II)

в которой A и B имеют указанное выше значение, а k представляет собой целое число, вместе с производным аминокислоты формулы (III),

в которой B и F имеют указанное выше значение и I представляет собой целое число, причем k и I в сумме дают число n, подвергают электролизу на платиновом электроде, выполненном в виде сетки.

В формулах I, II, и III A и B каждый представляет -OR-радикал, где R является при необходимости одно- или многократно галоидированным линейным, разветвленным или циклическим алкильным радикалом, с 1-10 C-атомами, например при необходимости галоидированным метилом, этилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, трет. -бутилом и т.д., а также циклогексилом, циклопентилом, циклобутилом или фенилом.

Кроме того, R может представлять собой радикал -CH₂-X, в котором X является радикалом 9-флуоренила, фенила, -OCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂SO₂C₆H₅, -CCl₃, -CH₂-Y, где Y представляет собой галоген, п-тозил, при необходимости одно- или многократно замещенный галогеном, -No₂ или алкокси-группой фенил- или фенацил-радикал, например, п-бромфенацил, п-хлорфенацил и т.д., а также дифенилметил, трифенилметил, 2-пиридин- или радикал -SiR₁R₂R₃, причем радикал R₁R₂R₃ также представляют собой независимо друг от друга линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 C-атомами или фенил.

Предпочтительно, если A и B представляют собой радикал -OR, в котором R является замещенным или незамещенным радикалом фенила, бензила или фенацила, 9-флуоренилметила или галоидированным линейным или разветвленным алкильным радикалом с 1-4 C-атомами.

Радикалы E и F представляют собой при необходимости галоидированный линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал с 1-10 C-атомами, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет.-бутил, фенил, пентил, гексил-радикалы и им подобные, которые могут быть одно- или многократно галоидированными.

Далее радикалы E и F могут представлять собой радикал формул

в которых W является 9-флеоренилметилом или при необходимости одно-,многократно- или смешанно замещенным на галоген,
NO₂, алкокси или -CN бензильным радикалом, например бромбензил-, дибромбензил-, хлорбензил-, дихлорбензил-, нитробензил- метоксибензил- или цианбензильным радикалом или им подобными.

Кроме того, заместители E и F при "выпадении" атома водорода могут образовывать указанные циклические структуры.

Предпочтительно, если радикалы E и F представляют собой радикал формулы
,
в которой W является 9-флуоренилметил-радикалом, при необходимости замещенным бензилрадикалом или линейным или разветвленным алкильным радикалом с 1-4 C-атомами.

В случае, когда радикалы A и B различны, заместители у аминофункции дикарбоновой кислоты могут быть одинаковыми или различными. Если же радикалы A и B одинаковы, то заместители у аминофункции дикарбоновой кислоты должны быть различными.

Центры хиральности дикарбоновых кислот определяются выбором применяемых эдуктов. Речь может идти о двух D или двух L или же D, L и L, D центрах, например о моно-А-эфире-моно-B-эфире N'-E-N'' -F-2,7-диаминопробковой кислоты при применении A-эфира N-Е-D-глютаминовой кислоты и B-эфира N-F-L-глютаминовой кислоты.

Представляемые изобретением асимметрично замещенные производные дикарбоновой кислоты можно поучать путем смешанного метода синтеза Кольбе.

При этом соответствующие защищенные производные аминокислот подвергают электролизу на электроде из платиновой сетки.

Исходные соединения известны из литературы или их можно получить по методам, известным каждому специалисту.

При этом производные аминокислоты растворяют в инертном растворителе в условиях проведения реакции. В качестве растворителя могут быть использованы, например, низшие алифатические спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или изопропанол или гетероциклический растворитель типа пиридина, или же диметилформамид, ацетонитрил или смеси таких растворителей.

В электролитической ячейке к раствору добавляют основание, например щелочной металл в спиртовом растворе, например метоксид натрия в метаноле или метоксид калия в эталоне.

Затем проводят электролиз на эжекторе из платиновой сетки при охлаждении, предпочтительно поддерживая температуру на уровне 18-25^oC. При этом сила тока в процессе электролиза составляет 5-15 ампер при напряжении 60-120 вольт, причем условия проведения процесса в значительной степени зависят от геометрической конструкции используемого электрода.

Электролиз заканчивают, как только в электролитическом растворе не удается более обнаружить исходный продукт.

Затем электролитический раствор концентрируют при необходимости при пониженном давлении, остаток растворяют в подходящем растворителе, например этилацетате, и полученный раствор последовательно промывают разбавленной кислотой, например соляной, далее насыщенным раствором соляной кислоты, например насыщенным раствором кислого карбоната натрия, и насыщенным раствором хлористого натрия.

После этого раствор сушат, используя для этой цели подходящее осушительное средство, например сульфат магния или сульфат натрия, фильтруют и снова концентрируют уже при пониженном давлении.

Остаток очищают методом хроматографии, например, с помощью силикагеля, отделяя симметрично замещенные побочные продукты. Реакция протекает с хорошим выходом 10-15% от теории на желаемый асимметрично замещенный конечный продукт.

Пример
29.41 г (96 молей) α -трет.-бутилового эфира N- трет.- бутилокси-карбонилглютаминовой кислоты и 35.63 г (96 ммоля) α -бензилового N-бензилоксикарбонилглютаминовой кислоты растворяют в 240 мл MeOH и 80 мл пиридина путем встряхивания. Реакционный раствор переносят в электролизер с платиновым электродом, выполненным в виде цилиндрической сетки. Промывают электролизер MeOH, а затем заполняют MeOH настолько, чтобы оба электрода оказались погруженными в раствор.

Затем добавляют 0.8 мл NaOCH₃ (30% в MeOH) и электролизер хорошо охлаждают. Когда реакционный раствор охлажден до 15^oC, прибор включают в сеть. Путем регулирования температуры или регулирования силы тока (5-15 ампер, 60-120 вольт) поддерживают реакционную температуру на уровне +18 до +24^oC.

Ход реакционного процесса контролируют методом тонкослойной хроматографии.

После завершения реакции реакционный раствор упаривают при 4^oC.

Остаток от проведения синтеза Кольбе растворяют в 500 мл этилацетата и промывают сначала разбавленной HCl (25 мл конц. HCl разбавляют H₂O до 250 мл), затем 250 мл насыщ. NaHCO₃ и, наконец, 250 мл NaCl насыщ. до нейтральной реакции водной фазы.

Органическую фазу сушат Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Остаток от выпаривания: 58.17 г.

Остаток от выпаривания фильтруют через кизельгель, а затем отделяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии при высоком давлении.

Выход: 4.5 г чистого монобензилэфир-моно-трет.-бутилового эфира
N'-бензилоксикарбонил-N''-трет.-бутилоксикарбонил- 2.7 -диаминопробковой кислоты (10% от теории),
Т. пл. 51-56^oC, [α]_D= -21,5^°.
Аналогичным образом были получены следующие соединения (см. таблицу).

Химическая характеристика приведенных соединений и значений используемых сокращений приведена ниже:
Сокращение - Значение
OBn - O-бензил
OMe - O-метил
OE+Tos - O-этилтозил
OtBu - O-трет.-бутил
Boc - Трет.-бутилоксикарбонил
Z - Бензилоксикарбонил
SUB - n=4
PIM - n=3
ADI - n=2
Пример 1:
Boc-Z-SuB-OtBu-OBn
¹³C(CDCl₃, 100 мгерц):24,80 (CH₂), 24,82 (CH₂) 28,02 (O-t-Bu-CH₃), 28,34 (Boc-CH₃), 32,52 (CH₂), 32,72 (CH₂), 53,82 (CH), 67,0 и 67,12 (бензил-CH₂), 79,62 (CH₃)₃C из Boc), 81,57 ((CH₃)₃C из OtBu), 128,09-128,63 (ароматические соединения- C), 135,36, 136,30, 155,34 и 155,87 (карбамат-CO), 171,86 и 172,22 (00).

Т.пл. 51-56^oC
[α]_D= -21,5
Пример 2:
Ди-Boc-SuB-OBn-OMe
¹³C (CDCI₃, 100 мгерц): 24,82 (2CH₂), 28,31 (2(CH₃)C), 32,49 (CH₂), 32,54 (CH₂), 52,18 (OCH₃), (шир. с., 2СН), 66,99 (бензил-CH₂), 128-31, 128.42, 128,59, 135,46 и 155,32 (2 карбамат-СО), 172,57 и 173,20 (эфир-СО).

Т.пл. 55-59^oC
[α]_D= -24,9 (1% в диметилформамиде).

Пример 3:
Воc-Z-SuB-ди-ОВn
¹³C(CDCI₃, 100 мгерц): 24,68 (СH₂), 24,81 (CH₂), 23,32 (2(CH₃)₃C), 32,47 (2 CH₂), 53,37 (CН), 53,83 (CH), 66,99 (бензил-CH₂), 67,13 (бензил-CH₂), 79,90 ((CH₃)₃C), 128,10- 123,63 (ароматы-C), 135-33, 135,46, 136,28, 155,30 и 155,83 (карбамат-CO), 172,17 и 172,56 (эфир-CO)
Т. пл. 65-67^oC
[α]_D= -1,4 (5% в CHCl₃).

Пример 4:
Воc-Z-SuB-OBn-OEtTos
¹³С (CDCl₃, 100 мгерц): 21,65 (толил-CH₃), 24,65 (CH₂), 24,81 (CH₂), 28,32((CH₃)₃C), 32,06 (СH₂), 32,38 (СH₂), 53,12(CH), 53,80 (CH), 54,94 (OCH₂CH₂SO₂C₇H₇), 58,27 (OCH₂CH₂SO₂C₇H₇), 67,01 (бензил-CH₂), 67,17 (бензил-СH₂), 80,05 ((CH₃)₃C), 128,12- 128,65 (ароматы-С), 130,08, 135,32, 136,27, 145,23, 155,26 и 155,90 (карбаматы-СО), 172,15 (2 эфир-СО).

Масло
[α]_D= +3,45 (5% в CHCl₃).

Пример 5:
ди-Вос-D,L- SuB-OBn -OEtToS
¹³C(CDCl₃, 100 мгерц), 21.63 (толил-СH₃), 24,79 (CH₂), 24,84 (CH₂), 28,31 (2(CH₃)₃C), 32,13 (CH₂), 32,52 (CH₂), 53,23 (шир.с. 2CH). 54.99 (OCH₂CH₂SO₂C₇H₇), 58,28 (OCH₂CH₂SO₂C₇H₇), 67,01 (бензил-CH₂), 79,98 (2(CH₃)₃C), 128, 13-128-61 (ароматы-С) 135,45, 136,35, 145,21 155,30, и 155,83 (карбамат-CO), 172,11 (2 эфир-CO).

Пример 6:
Вос-Z-РIM-ОВn-OEtTos
¹³C (CDCH₃, 100 мгерц), 21,10 (CH₂, 21,60 (толил-CH₃), 28,31 ((CH₃)₃С), 31,62 (CH₂), 31,90 (CH₂), 52,85 (СH), 53,55 (СH), 54,93 (OCH₂CH₂SO₂C₇H₇), 58,32 (OCH₂CH₂SO₂C₇H₇), 67,05 и 67,22 (бензил-CH₂), 80,08 ((CH₃)₃C), 128,11-128,66 (ароматы-С), 130,05, 135,31, 136,26, 145,21, 155,45 и 155,83 (карбамат-CO), 171,97 и 172,08 (эфир-CO ).

Пример 7:
Воc-Z-ADI-OBn-OEtTos
¹³C (CDCl₃, 100 мгерц): 21,60 (толил-CH₃), 28,17 ((CH₃)₃C), 28,29(CH₂), 52,79 (CH), 53,61 (CH), 54,87 (OCH₂CH₂SO₂C₇H₇), 58,29 (OCH₂CH₂SOC₇H₇), 67,04 и 67,31 (бензил-CH₂), 80,18 ((CH₃)₃C), 128,05-128,67 (ароматы-C), 130,09, 135,24, 136,20, 136,26, 145,27 и 156,00 (2 карбамат-CO), 171,59 и 171,75 (эфир-CO).

Пример 8:
Boc-Z-PIM-OBn-OMe
¹³С(CDCl₃, 100 мгерц): 20,32 (CH₂), 21,16 (CH₂), 28,31 ((CH₃)₃C), 31,97 (CH₂, 32,17 (CH₂), 52,23 (OMe), 52,93(СИ), 53,61 (CH), 67,07 (бензил-CH₂), 80,01 ((CH₃)₃С), 128,17-128,64 (ароматы-C), 135, 29, 136, 23, 155, 55 и 156,06 (карбамат-CO), 172,12 и 173,06 (эфир-CO).

Пример 9:
Boc-Z-PIM-OBn-OCH₂COC₆H₅
¹³C (CDCl₃, 100 мгерц): 20,82 (2CH₂), 28,33((CH₃)₃С), 31,86 (CH₂), 32,16 (CH₂), 53,08 (CH), 53,69 (CH), 66,35 (OCH₂COC₆H₅), 66,97 (бензил-CH₂), 67,13 (бензил-CH₂), 80,05 ((CH₃)₃C), 127,77-128,89 (ароматы-C), 133,99, 135,43, 136,66, 155,51 и 156,17 (карбамат-CO), 172,16 (2 эфир-CO), 191,61 (OCH₂COC₆H₅).

Пример 10:
Вос-Z-PIM-OBn-OCH₂CH₂Si(CH₃)₃
¹³C(d₆-диметилсульфоксид, 100 мгерц): - 1,54 ((CH₃)₃ Si), 2 17,42 (OCH₂CH₂Si(CH₃)₃), 21,22 (CH₂), 22, 20 (CH₂, 28,32 ((CH₃)₃C), 31,91 (CH₂, 32,34 (CH₂), 53,01 (CH), 53,73 (CH), 63,74 (OCH₂CH₂Si CH₃)₃), 67,05 (бензил-CH₂), 67,17 (бензил-CH₂) 79,89((CH₃)₃C), 128,14, 128,26, 128,50, 128,64, 135,32, 136,25, 155,58 и 156,06 (карбамат-СО), 172,17 и 172,68 (2 эфир-СО).

Пример 11:
Boc-Z-PIM-ди-OBn
¹³C(CDCI₃ 100 мгерц): 21,14 (CH₂), 28,30((CH₃)₃С), 31,92 (СH₂), 32,16 (СH₂), 53,07 (СH) 53,64 (CH), 67,06 (бензил-CH₂), 67,18 (бензил-СH₂), 79,98 ((CH₃)₃C), 128, 16, 128,29, 128,44, 128,50 128,61, 128,63, 135,30, 135,40, 136,24, 155,53 и 156,04 (карбамат-CO), 172,О9 и 172,41 (2 эфир-СО).

Пример 12:
Boc-Z-ADI-OBn-OCH₂CCl₃
¹³C(CDCI₃, 100 мгерц): 28,60 ((CH₃)₃C), 29,25 (CH₂), 30,00 (CH₂), 53,34 (СH), 53,78 (CН), 74,67 (OCH₂CCI₃), 67,47 (бензил-СH₂), 67,72 (бензил-CH₂), 74,67 (OCH₂CCl₃), 80,69((CH₃)₃C), 94,79 (OCH₂CCl₃), 128,42, 128,54, 128,74, 128,87, 128,96, 129,02, 135,43, 136,46, 155,53 и 156,17 (карбамат-СО), 171,09 и 171,96 (2 CO).

Пример 13:
Вос-Z-ADl-ди-ОВn
₁₃С (СDCl₃, 100 мгерц): 21,22 (CН₂), 22,20 (CH₂), 28,32((CH₃)₃С) 31,91 (СH₂), 32,34 (СH₂), 53,01 (CH), 53,73 (СH), 63,74 (ОCH₂CH₂Si (CH₃)₃), 67,05 (бензил-CH₂), 67,17 (бензил-CH₂) 79,89 ((CH₃)₃C), 128,14, 128, 26, 128,50, 128,64, 135,32, 136,25, 155,58 и 156,06 (карбамат-СО), 172, 17 и 172,68 (2 эфир-СО).

Пример 14:
Boc-Z-D, L -PIM-OBn -OEtTos
¹³C(CDCl₃, 100 мгерц): 20,98 (CH₂), 21,58 (толил-CH₃), 28,29 ((CH₃)₃С), 31,77 (CH₂), 31,93 (CH₂), 52,98 (CH), 53,73 (CH), 54,94 (OCH₂CH₂SO₂C₇H₇), 58,25 (OCH₂CH₂SO₂С₇H₇), 67,00 и 67,15 (бензил-CH₂), 80,10 ((CH₃)₃С), 128,09-128,64 (apoматы-C), 130,05, 135.3I, 136,32, 145,19, 155, 28 и 156,02 (карбамат-CO), 171,87 и 171,94 (эфир-CO).

Изобретение относится к получению промежуточных продуктов для синтеза пептидов, симметрично замещенных производными диаминодикарбоновой кислоты формулы I

в которой А и В независимо друг от друга каждый означает радикал -OR, где R представляет собой одно или многократно галоидированный линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал С₁-C₅, или радикал - СН₂ - X, где Х представляет собой радикалы -фенил-, -ОСН₃, -ССI₃, -СН₂ -Y, где Y является галогеном, п-тозилом, при необходимости одно или многократно замещенным галогеном, NO₂ или алкоксигруппой, радикалом фенила, 2-пиридила или радикалом SiR₁R₂R₃, где остатки R₁, R₂, R₃ каждый независимо друг от друга означают линейный или разветвленный алкильный радикал С₁-С₄ али фенил; Е, F каждый означает остаток формулы

где W - С-N - бензильный остаток, n - целое число от 2 до 10, причем центры хиральности в соединении формулы I определяются используемыми исходными соединениями. Соединение общей формулы I получают путем смешанного метода синтеза Кольбе на электродах из платиновой сетки при 18-25°С. В результате расширяется ассортимент продуктов для получения пептидов. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты формулы I

в которой A и B независимо друг от друга каждый означает радикал - OR, где R представляет собой при необходимости одно или многократно галоидированный линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал C₁ - C₅ или радикал -CH₂ - X, где X представляет собой радикалы - фенил-, -OCH₃, -CCI₃, -CH₂-Y, где Y является галогеном, п-тозилом, при необходимости одно или многократно замещенным галогеном, -NO₂ или алкоксигруппой, радикалом фенила, 2-пиридила или радикалом SiR₁R₂R₃, где остатки R₁, R₂, R₃ каждый, независимо друг от друга, означают линейный или разветвленный алкильный радикал C₁ - C₄ или фенил; E, F каждый означает остаток формулы:

где W это C - N-бензильный остаток;
n представляет собой целое число от 2 до 10,
причем центры хиральности в соединении формулы I определяется используемыми исходными соединениями и оба хиральных центра имеют конфигурацию L, или D, или D, L, или соответственно L, D. 2. Асимметрично замещенные производные диаминодикарбоновой кислоты формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что A и B представляют собой радикал -OR, где R представляет собой фенил-, бензил- или фенилацил-остаток, или при необходимости галоидированный линейный или разветвленный алкильный радикал C₁ - C₄, E и F каждый означает остаток формулы

где W является CN-бензил-радикалом и n представляет собой целое число от 2 до 10. 3. Способ получения асимметрично замещенных производных диаминодикарбоновой кислоты по смешанному методу синтеза Кольбе, отличающийся тем, что защищенное производное аминокислоты формулы II

в которой A и E имеют указанное выше значение и k представляет собой целое число,
подвергают электролизу на электродах из платиновой сетки с производным аминокислоты формулы III

где B и F имеют указанное выше значение и l означает целое число, причем k и l вместе означают число n от 2 до 10. 4. Способ получения по п. 3, отличающийся тем, что температуру при электролизе поддерживают на уровне 18 - 25^oC путем охлаждения.