Способ получения пиперазинилалкил-3(2Н)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1993 года по МПК C07D403/12 A61K31/60 C07D403/12 C07D237/14 C07D241/04 

Изобретение относится к способу получения новых пиперазинилалкил-3(2Н)-пи- ридазинонов общей формулы I:

%W

L-B-H H-Z

где Ri - (С1-Сб)-алкил, незамещенный или замещенный группой , в которой R4 и RS могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, метил или этил; или окси-группой, или фенил, или водород; R2 или Ra обозначают водород или галоген, причем по меньшей мере один из Ra или Ra - водород, R6 - водород, В - (Ст-С-О-алки- лен, R и Re могут быть одинаковыми или различными и представляют водород или ()-алкил, Z - незамещенный или замещенный однократно или многократно (С i-Ce}- алкилом, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, трифторметилом, галогеном, нитрогруппой фенил; пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей.

Новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли показывают в моделях в пробирке исключительное торможение периферических альфа-рецепторов (альфат-адреноцепторов). Дополнительно многие из исследованных веществ имеют хорошее действие на центральных 5НТ-1А-рецепторах.

На основании этих фармакологических свойств новые соединения можно применять в медикаментах, одни или в смеси с другими активными веществами в форме обычных галеновых препаратов, при высоком кровяном давлении и при заболеваниях сердца.

Цель изобретения - синтез новых пипе- разинилалкил-3(2Н)-пиридазинонов, превосходящих по своей активности структурные аналоги с использованием известного способа алкилированил.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I, заключающимся во взаимодействии соединения формулы II

о

кгк-,кг

1

где Ri, R2 и Нз имеют вышеуказанные значения, а М обозначает отщепляемую группу, с соединением формулы II

s W8

тте-в-н N-Z

где Re. В, R. Re и Z определены выше, с выделением целевого продукта, где один из остатков R2 или Рз представляет галоген, или с дегалоидированием и выделением целевого продукта, где R2 и Ra - водород, или в соединении формулы I, где RI означает изопропил, втор, бутил или трет, бутил, группу RI отщепляют с помощью кислоты.

Пример 1. 2-метил-5-бром-4-{(2-{4-(2метоксифенил) пиперазинил-1)этил)амино)- 3-(2Н)-пиридазинон и 2-метил-4-бром- 5-{(2-{4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)эт ил)амино)-3(2Н)-пиридазинон -3,0 г (0,0112 моль) 2-метил-4,5-дибром-3(2Н)-пиридази5 нона, 2.64 г (0,0112 моль) 1-{2-аминоэтил 4- (2-метоксифенил)-пиперазина и 1,2 г (0,0112 моль) тонко измельченного в порошок бикарбоната калия нагревают в 100 мл диметилфор- мамида при хорошем перемешивании 20 ч до

0 60°С; затем отсасывают в горячем состоянии от неорганической части и сгущают на переструйном насосе. Остающееся коричневое масло растворяют в 0,5 н. HCI, экстрагируют 3 раза простым эфиром, подщелачивают

5 водную фазу и помещают в воду и хлороформ. После сушки с сульфатом натрия и сгущения фазы хлороформа остаются 4,74 г коричневого масла, которое разделяют на силикагеле (0,20-0,045 мм) препаративной

0 хроматографией на колонке с хлористым метиленом-метанолом 40:1,5. В качестве первой фракции появляются 0,67 г 2-метил-5-бром-4- ((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)- этил)амино)-3(2Н)-пиридазинона, 14,2% отте5 ории; смешиванием с эквивалентным количеством фумаровой кислоты в абсолютном этаноле получают фумарат как бесцветное, кристаллическое вещество с точкой плавления 185-186°С; 49,5%; Н 5,3%; Вг 15.3%; N

0 12,6%; О 17,3%; ультрафиолетовый спектр в 0,1 H.HCI: 208 (4,63), 226 (S 4,40), 286 (S 3,95). 302 (4.07).

Дальнейшим элюированием получают в качестве 2-й фракции 2,07 г 2-метил-4-бром5 5-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)- этил)амино-3(2Н)-пиридазинона. который растворяют в абсолютном этаноле и смешивают с фумаровой кислотой. Получают бесцветный кристаллический фумарат (2,3

0 эквивалента) с точкой плавления 125-129°С, 43,8% от теории; С 46,3%. Н 5.0%, Вг 11,9%; N 9.9%: О 26,9%; ультрафиолетовый спектр в 0.1 н. HCI: 212 (4,63). 226 (S 4,40). 282 (S 3,83), 302 (S 3,71).

о

Пример 2. 2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2- метоксифенил)пиперазинил-1) этил)эмино)- 3(2Н)-пиридазинон и 2-метил-4-хлор- 5-((2-(4-(2-метоксифенил)иипоразинил-1)- этил)амино)-3(2Н)пиридяз1 -он

10.0 г (0,559 моль) 2-метил-4,5-дихлор- 3(2Н)-пиридазинона, 13,2 г (0.0559 моль) 1- (2-аминоэтил)-4-(2-метоксифенил)-пипераэи на и 5.6 г (0,559 моль) бикарбоната калия нагревают в 200 мл ацетонитрила при перемешивании 20 ч при флегме, отсасывают в горячем состоянии от неорганической части и охлаждают, Осаждаются 7,7 г 2-метил-5- хлор-4-((2-{4-метоксифенил)-пиперазинил-1) этил)амино- 3(2Н)-пиридазинона, 36% от теории, как бесцветный кристаллический осадок, который после перекристаллизации из этанола дает 6.8 г (32,2%) чистого основания. Обработкой эфирным раствором HCI в этаноле его превращают в дигидрохлорид, точка плавления 210-220°С; С 45,9%; Н 5.7%; CI (общий) 23,6%; CI- 16.0%: бесцветное кристаллическое вещество; ультрафиолетовый спектр в 0,1 н. HCI: 210 (4,55), 230 (4,30), 300(4,17). Охлаждением ацетонитри- ла-маточного раствора получают белый кристаллический осадок 4.5 г 2-метил-4-хлор- 5-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пиридазинона, 21,3% от теории, который растворением в изопропаноле и смешиванием с эфирным раствором соляной кислоты превращают в дигидрохлорид с точкой плавления 21В-225°С и полу)ают в чистом виде перекристаллизацией из изопропанола, точка плавления 223-227°С, бесцветные кристаллы. 14,3% от теории; С 48,0%: Н 5.7%; Ci (весь) 23.5%, U- 15 7%; N 15,0%; 07,8%.

Ультрафиолетовый спектр в этаноле: 210 (4.5). 230 (4,57). 28G (4,00). 304 (S З.В ).

Пример 3. 2-трет.-бутил-4-хлор 5-((2- (3-(3-трифторметилфенил) пилеразинил-1)зтил)- амино)-3(2Н)-пиридазинон и 2-трет-бугил- 5-хлор-4-((2-(3-(3-трифторметилфенил)пипе- разинил-1) этил)амино)-3(2Н)-пиридазинон

15,0 г (0,055 моль) 1-аминоэтил-4-(3- трифторметилфенил)-пиперазина и 15,2 г (0,069 моль) 2-трет.-6утил-4,5-дихлор-3(2Н)- Ъиридазинона нагревают с 6,9 г (0,069 моль) тонко измельченного в порошок бикарбоната калия в 100 мл ацетонитрила, при исключении влаги, 96 ч при флегме и при хорошем перемешивании до кипения отфильтровывают твердое вещество, сгущают в вакууме, обрабатывают эфиром и 1 н. HCI, экстрагируют кислую фазу еще 2 раза простым эфиром, затем устанавливают щелочную среду посредством нэтронового щелока и экстрагируют снова 3 раза хлороформом, сушат органическую фазу сульфатом натрия и выпаривают растворитель остаток весит 30,1 г и подвергается препаративной хроматографии на колонке с силикагелем (Matrex Silica SI 60,0.020- 0 045 мм) с растворителем хлористым метиленом м i .полом 40.1. Получают 18,8 г 2-1рет-бутил-4-АЛор-5((2-{3-{3- трифторметилфенил) пиперазинио- 1)этил)ами- но) -3(2Н)-пиридазинона как первую Фракцию. 74,6% от теории. Отсюда 3,80 г растворяют в

5 50 мл ацетона и при помощи эфирного раствора соляной кислоты переводят в 3,55 г легко водорастворимого, бесцветного кристаллического гидрохлорида (2,8 НОэкви- валента) с точкой плавления 124-127°С:

0 54,0% оттеории,С42,4%; Н6,0%; CI(общий) 23,0%; CI- 16,7%; F 9,2%; N 11,9%; 07,5%; ультрафиолетовый спектр в этаноле: 206 (4,39), 210 (4,4), 216 (4,37), 258 (4,08), 304

(4.12).5В качестве второй фракции элюируют

8,3 г изомерного 2-трет.-бутил-5-хлор-4-{(2- (3-{3 трифторметилфенил)пиперазинил-1)- этил)амино)-3(2Н)-пиридазинона; 32,9% от теории, 1 50 г этой фракции осаждают в 50

0 мл абсолютного этанола и с избытком эфирного раствора соляной кислоты и получают 1,20 г дигидрохлорида с точкой плавления - 187- 190 С как легко растворимое в воде, бесцветное кристаллическое вещество;

5 22 6% от теории; С 47,4%, Н 5,5%; CI (весь) 20,0%, 13,2%, F 10,3%. N 13,2%; О 3,6%; ультрафиолетовый спектр в этаноле: 212 (S 4,39;. 1Л1. (4.52), 256(4.19), 290(3,97) 304 (S 2 ЯЬ)

0i р и м е р 4 -метил-4 ллор-5-((3-(4-(2-мегогк и. шл)пипяразинил 1) прспил)амино)- 3(2 |;-пиридазини1-, и 5-хлор- 4-({3-( Н/ -метоксифенил) пипьр ззинил-1)про- arv.HHo) 3(2Н)-пиридазинин

510,0 г (0,040 мо/ ь) 1-амиьопропил-4-{2метоксифенил)-пиперазина и 7,9 г {0,044 моль) 2 метил-4,5-дихлор-3(2Н)-пиридази- нона на ревают вместе с 4/ г (0,044 моль) бикарбоната калия в 1СО мл свежеотогнан0 ноги диоксана 10 ч до 8С°С и затем перемешиваю 3 дня при комнатной-температуре. После отфильтровывания неорганического материала сгущают в вакууме, остаток рас- творяют о водном растворе соляной кисло5 ты и экстрагируют несколько раз простым эфиром; водную фазу доводят до щелочной среды при помощи натрового щелока, экс- трагиоу от 3 раза путем встряхивания с хлороформом, сушат с сульфатом натрия и

0 получают после сгущения в вакууме 15,7 г смеси изомеров. Проводит разделение препаративной хроматографией на колонке с силикагелем (Matrex Silica SI 60 0,020 -0,045 мм) с простым эфиром-метанолом 40 5 в ка5 честве чпюента. В качестве 1-й фракции элюируют 7 43 г 2-метил-4-хлор-5-цЗ-(4-(2- метоксифенил) пиперазинил-1)пропил)ами- но)-3(2Н)-пиридазинона 47,5% от теории. Из них 5,0 г растворяют в абсолютном этаноле и смешивают с раствором соляной кислоты

в этаноле и получают 5.6 г дигидрохлорида с точкой плавления 205-220°С; С 48,7%; Н 6,5%; CI (весь)22,8%: CI-15,3%; N 15,0%; О 7,0%; ультрафиолетовый спектр вО,1 н. HCI: 210 (4,49), 230 (4,54), 282 (3,93), 302 ( , 3.85). При беспрерывном элюировании выделяют в качестве 2-й фракции 5,95 г 2-метил-5- хлор-4-((3-{4-{2-метоксифенил)пиперазинил- -1) пропил)амино)-3(2Н)-пиридазинона, 38,1% от теории.

После растворения в абсолютном этаноле и смешивания с раствором соляной кислоты в этаноле 4,0 г этого продукта давали 3,9 г дигидрохлорида с точкой плавления 226-228°С; 37.1% от теории; С 49,0%; Н 6,5%; 01 (общий)22.9%; CI-15,3%: N 14.8%; О 6,8%; ультрафиолетовый спектр в 0,1 н. HCI: 204 (4.48), 230 (S, 454), 286 (S. 3.95). 302 (3,85). 312(5. 4.04).

Пример 5.2-метил-4-хлор-5-((6-(4-(2-ме- токсифенил)пиперазинил-1) гексил)амино}- 3(2Н)-пиридазинон и 2-метил-5-хлор-4-((6- (4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) гек- сил)амино)-3(2Н)-пиридазинон 5,8 г (0.020 моль) 1-аминогексил-4-(2-метоксифенил)- пиперазина и 4,45 г (0,025 моль) 2-метил-4,5- дихлор-2-метил-3(2Н)-пиридазинона нагревают до кипения с 2,50 г (0,025 моль) тонко измельченного в порошок бикарбоната калия в 100 мл абсолютного этанола, при исключении влаги, 48 ч при флегме, при хорошем перемешивании; удаляют неорганический осадок фильтрованием, сгущают фильтрат в вакууме, подкисляют при помощи 1 н. HCI, экстрагируют кислую водную фазу 3 раза простым эфиром, затем устанавливают щелочную среду при помощи натрового щелока и экстрагируют снова 3 раза хлороформом, сушат органическую фазу сульфатом натрия и сгущают растворитель в вакууме: остаток 10,0 г подвергают препаративной хроматографии на колонке с силикаге- лем (Waters Prep-Pak) с растворителем хлористым метиленом-метанолом-концент- рированным аммиаком 40:1,5-0,1. Сначала элюируют 3,70 г 2-метил-4-хлор-5-((6-(4-{2- пиперазинил-1) гексил)амино)-3(2Н)-пири- дазинонэ как 1-ю фракцию; 42,6% от теории. Из них 2,00 г растворяют в 50 мл этанола р.А. и превращают с эфирным раствором соляной кислоты в 2,20 г водорастворимого бесцветного дигидрохлорида с точкой плавления 160-175°С: 38,0% от теории; С 50,3%: Н 6,8%; CI (весь) 19,4; CI- 13,1%; N 13,2%; О 10,3%; ультрафиолетовый спектр в этаноле: 212 (4,46), 216(4,45).234 (4.50), 286(3,96), 304(3,87. S). В качестве второй фракции элюируют 4,1 г изомерного 2-метил- 5-хлор-4-((6-(4-(2-метоксифенил) пиперази- нил-1)гексил)амино)-3(2Н)-пиридазинона;

47,2% от теории. Из этой фракции растворяют 2.00 г в 50 мл р.А. этанола и превращают с эфирным раствором соляной кислоты в 1,50 г водорастворимого, бесцветного кристаллического дигидрохлорида с точкой плавления 153-165°С; 19,7% от теории; С 52.3%; Н 6.8%; CI (общий) 20,6%; CI-13.8%; N 13,9%; О 6,4%; ультрафиолетовый спектр в этаноле: 212 (4,47), 216 (4,44). 240 (4,29). 302

(4,14), 312 (3,89, S).

Пример 6.2-метил-4-хлор-5-((4-(4-(2-ме- токсифенил)пиперазинил-1) бутил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон и 2-метил-5-хлор-4-{(4(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) бу- тил)амино)-3(2Н)-пиридазинон 10,0 г (0,038 моль) 4-аминобутил-2-метоксифенил-пипе- разина и 8,5 г (0,048 моль) 2-метил-4,5-дих- лор-3(2Н)-пиридазинона растворяют вместе

с 4,75 г (0,048 моль) бикарбоната калия в 70 мл безводного диметилсульфоксида и выдерживают 15 ч при 80°С; разбавляют 200 мл воды и экстрагируют несколько раз хлороформом. Органическую фазу дополнительно промывают 3 раза водой, затем экстрагируют при помощи 1 н. HCI. Доводят водную фазу до щелочной среды, экстрагируют путем встряхивания с хлороформом, сушат сульфатом натрия и получают после

сгущения в вакууме-16,9 г смеси продукта. Дальнейшее разделение осуществляют методом препаративной хроматографии на колонке с силикагелем (Matrex Silica SI 60 0.020-0,045 мм) с простым эфиром-метанолом 40:5 в качестве подвижной фазы. Как 1-ю фракцию выделяют 5,50 г (35,7% от теории) 2-метил-5-хлор-4-((4-(4-{2-метоксифенил) пиперазинил-1)бутил)амино)-3(2Н)-пирида- зинола, 30.1% от теории; растворяют в абсолютном этаноле и смешивают с раствором соляной кислоты в этаноле и получают дигидрохлорид с точкой плавления 205- 207°С; С 50,1%; Н 6.5%; CI (весь) 21.5%; CI- 14,5%; N 14,4%; О 7,0%; ультрафиолетовый

спектр в этаноле: 206 (4,43), 210 (4,50), 244 (4,15), 296 (4,12), 312 (4,09). После дальнейшего элюирования появляются в качестве 2-й фракции 8,40 г 2-метил-4-хлор-5-(4-( метоксифенил) пиперазинил-1)эмино)3(2Н)-пиридазинона, 54,6% от теории, который после растворения в абсолютном этаноле и смешивания с раствором соляной кислоты в этаноле дает бесцветный кристаллический дигидрохлорид и точкой плавления 183-192°С; С50,10%: Н 6,1%; О(общий) 21.8%; О 14.9%: N 14,9%; О 7,0%.

Ультрафиолетовый спектр в этаноле: 210 (4,41). 218 (4.42). 232 (4.46). 236 (4.45). 286 (3.96).

Пример 7. 2-метил-4-хлор-5-{(2-{4- (2,6-диметилфенил)пиперазинил-1) этил)ами- но)-3(2Н)-пиридазинон и 2-метил-5-хлор-4- ((2-(4-(2,6-диметилфенил)пиперазинил-1) этил)амино)-3(2Н)-пиридазинон

9,2 г (0,039 моль) 1-аминоэтил-4-(2,6-ди- метилфенил)-пиперазина и 8,8 г (0,049 моль) 2-метил-4,5-дихлор-3(2Н)-пиридазинона нагревают до кипения вместе с 4,9 г (0,049 моль) тонко измельченного в порошок би- карбоната калия в 100 мл толуола, при исключении влаги, 20 ч при флегме и при хорошем перемешивании; отфильтровывают от неорганического материала, сгущают в вакууме, растворяют остаток в 1 н, HCI, экстрагируют 3 раза простым эфиром, затем доводят водную фазу до щелочной среды, экстрагируют снова 3 раза хлороформом, сушат органическую фазу с сульфатом натрия и выпаривают растворитель; остаток 15,7 г подвергают препаративной хроматографии на колонке с силикагелем (Waters Prep-Pak)c растворителем хлористым метиленом-метанолом 40 1. Получают 5,70 г 2-ме- тил-4-хлор-5-{{2-(2,6-диметилфенил)пиперази- нил-1) этил)амино)-3(2Н)-пиридазинона 32,6% от теории, как 1 ю фракцию; из них 3,80 г растворяют в 50 мл абсолютного этанола, смашивают с раствором соляной кислоты в простом эфире и переводчт в 3,00 г легко водорастворимого, бесиветного кристаллического дигидрохлорида с точкой плавления 235-242°С; 32,6% от теории; С 50,7%; Н6,3%; CI (весь)23,2%: 15,4%; N 15,6%;;0 4,2%.

Ультрафиолетовый спектр Е этаноле: 220(4,40), 232 (4,49), 290(3.85), 311 (3,81).

В качестве второй фракции колонки получают 7,40 г 2-метил-5-хлор-4-((2-(4-{2.5- диметилфенил)пиперазинил-1) этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинона, 42,3% от теории; 4,0 г растворяют в 50 мл абсолютного этанола, осаждают избытком раствора соляной кислоты в простом эфире и получают 2.40 г легко водорастворимого бесцветного кри- сталлического гидрохлорида с точкой плавления 225-232°С. 24.9% от теории; С 55.5%; Н 6.8%; CI(общий) 17.3%- CI- 6,6%; N 17,2%; 03,2%.

Ультрафиолетовый спектр в этаноле: 212 (4,35),216(4,34) 233(4.11).304(4,09),312(4,08).

вычисл.

41,95 5.64 27.32 20.03 14.39 9.68

найд.

41.8 5,2 26,6 19,9 14,2 9,0

ультрафиолет: растворитель: этанол, 214 (4,39), 302 (3,91). 312 (3,85)

2-метил-5-хлор-4-{(2-(4-фенилпиперази- нил-1)этил)амино)3-(2Н)- пиридазинон

соль: 1,6 HCI; сольват: 0,1 Н20

Т.пл.: 218-220°С. этанол

выход: 23,5% от теории

перекристаллизация:

вычисл.

50,05 5,88 22,59 13,9 17,17 4,31

найд.

50,0 6,1 22,5 14.1 17.2 4.2

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI,

204 (Л,46), 232 (4,24), 300 (4,11)

2-метпл-5-хлор (метил-{2-(2-метоксифе - ниг,)ии(еразинил 1)этил)змино)- 3(2Н)-пи- ридази.юн

соль: 2.0 HCI. сольват 0,5 HzO

Т.пл 224 231°С. перекристаллизация: этанол(,

Вь.ход: 41.1% сг теории

расч.

48,16 6.17 2245 14,96 14,78 8,44

найд.

48,6 6,1 22,3 15,1 14,6 8,4

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI

210 (4,36). 218 (4,36). 236 (4.37), 280 (S , 3.95), 300 (4,08)

2 -метил-5-хлор-4-((2-(4-{2-метокси-5-ме - тилфенил)пиперазинал-1) этил)гмино-3(2Н}- пиридазинон

соль: 1,5 фумарат;

Т.пл. 140 144°С, перекристаллизация: ацетон

выход: 25,5%

Использование: в качестве препарате при высоком кровяном давлении. Сущность изобретения: продукт формулы: Ri-H где Ri - водород, фенил. (Ci-СвЬалкил. незамещенный или замещенный гидроксилом или группой . в которой R и RS могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, метил или этил, или окси- группой. или фенил, или водород; RZ или Ra - водород или галоген, причем по меньшей мере, один из RZ или RS - водород. Re - водород. В - ()-алкил. RT и Re могут быть одинаковыми или различными и представляют водород или ()-алкил, Z - незамещенный или замещенный однократно или многократно (Ci-CeJ-алкилом, ( кокси. бенэилоксигруппой, трифторметилом, галогеном, нитрогруппой фенил или пиридил, Реагент 1: продукт формулы о Hi Не Ј где Ri. R2 и Рз определены выше, а М обозначает отщепляемую группу. Реагент 2: R6 Х НК-В-К N-Z где Re. В. R. Re и Z определены выше. 00 ю со 00 2 со

Аналогично указанным примерам 1-7 получают следующие соединения

5-хлор-4-((2-(4-метоксифенил)пиперази- нил-1 (этил)амино)- 3(2Н)-пиридззинон

соль: 2.75 HCI; сольват- 1,25

точка плавленир- 2136°С

перекристзллизлц ut эглнол

выход: 76.2% от

расч.

5,70

,12.37

22,61

найд.

53,5

6,0

22,4

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI

206 (4.44), 226 (4.27), 298 (4,08). 310 ( S, 4.02)

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-метокси-4-ме- 1илфенил)пиперазинил-1)этил) амино)- 3(2 Н)-пиридазиион

соль: 1,5 фумарат

Т.пл.: 151-154°С. перекристаллизация: ацетон

выход: 27.6% от теории

расч.

53,05

6,26

12,37

найд.

53,0 5,9 5.8 12.2 23,1

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI

204 (4.51), 226 (S , 4.22), 300 (4.47) 2-метил-5-хлор-4-((2-{4-{3-метоксифенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пирида- зинон

соль: 2.0 HCI

Т.пл. 161-169°С, очищение хроматографией

выход: 31,5% от теории

расч.

47,96 5,80 23.59 15.73 15,54 7,10

найд.

47,9 5.9 23,5 15,5 15,5 7.2

ультрафиолет: растворитель: этанол

214 (4,48), 248 ( S. 4.06), 304 (4.18), 312 (5,4.1)

2-метил-5-хлор-4-((2Ч4-{2-бензилоксиф- енил)пиперазинил-этил) амино)3(2Н}-пири- дазинон

соль: 2.0 HCI; сольваст: 1,0 НгО

Т.пл.: 126-139°С

выход: 51,5% от теории (сырой). 19,0% от теории (чистый)

расч.

53,20 5,39 19,63 13,09 12.92 8,89

найд.

53,4 5,7 19,2 12,8 12,7 9.0

(S

ультрафиолет: растворитель: 1 н. HCI 210 (4.58). 234 ( S, 4,18), 300 (4,08), 311 3.99)

2-метил-4-хлор-5-((2-{4-(2-оксифенил)пи- перазинил-1)этил) амино-3(2Н)-пиридэзинон соль. 2,0 НВг: сольват: 1,5 Т.пл.: 208-213

Выход: 17 6% от теории

расч.

37,06

4,94

6,44

29,01

найд.

36,9 4.5 6,0 12,6 10,6 29.4

ультрафиолет: растворитель: 1 н. HCI

206(4.55), 230 (S, 4.17), 235(5 ,4,10), 300 (4.10). 311(5, 4.02)

2-метил-5-хлор-4-((2-{4-{2-метилфенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

соль: 1.0 фумарат; сольват: 0,5 Н20 Т.пл.: 185-187°С. перекристаллизация: этанол

выход: 23,5% от теории

5

С Н CI N О

расч.

54,26 6,00 7.28 14,38 18,07

найд.

(S

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI

208 (4.43), 230 (4,20), 300 (4,10), 312

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-{3-трифтормети- лфенил)пиперазинил- 1)этил) амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 1,15 HCI; сольват 0,5 HzO

Т.пл.: 175-197°С, перекристаллизация: этанол

выход: 26.8% от теории

0

5

С Н CI СГ N О F

расч.

46,32 5,00 16,33 8,73 15,00 5.14 12,21

найд.

5,0

16,5

15,1

5,1

11,6

ультрафиолет: растворитель: этанол

208 (4,49), 219 ( S, 4.47). 238 (4,06), 256 (4.16), 304(4,17)

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(4-хлор-3-трифт- орметилфенил) пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 2,0 HCI; сольват: 0,2 НгО

Т.пл.: 185-188°С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир

выход: 25,6% от теории (сырой). 22.1% от теории (чистый)

расч

41,04 4,29 26.92 13.5 13,29 3,64 10.82

найд

2-метил-5-хлор-4-((2-{4-{3-хлорфенил)пи- перазинил)этил)амино)- 3(2 Н}-пиридазинон

соль: 2,0 HCI; сольват: 0,15 Н20

Т.пл.: 195°С (возгонка), очищение хроматографией

выход: 32,9% от теории

расч.

найд,

ультрафиолет: растворитель: этанол

210 (4.39). 216 (4,40), 235 (S , 4,04), 258 (4,13). 304(4.15)

2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(3,5-дихлорфен- ил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пири- дазиион

соль: 1,0 HCI

Т.пл.: 191-201°С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир

выход: 42,6% от теории

расч.

45,05 4,67 31,29 7,82 15,45 3.53

найд.

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-фторфенил)п- иперазинил-1)этил) амино-3(2Н)-пиридази- нон

сояыШВг; сольват:

Т.пл.: 210-214°С, перекристаллизация: этанол

выход: 34,1 % от теории

соль: 1НВг; сольват

расч.

45,70 4,96 7,94 15.68 3.58 4,25 1789

найд.

ультрафиолет растворитель: 0.1 н. HCI

-

208 (4,24), 230 (4,28) 300 (4,08). 312 ( S. 3.98)

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(4-фторфенил)п - иперазинил-1)этил)амино) 3(2Н)-пиридази- 5 нон

соль: 2,0 HCI; сольват: 0,2 Н20

Т.пл.: 189-195°С, перекристаллизация: этанол

выход: 15,8% от теории

10

15

С Н CI СГ N О F

расч.

46,16

16,08

15,83

4,34

4,29

найд.

46,6 5,3 24.0 16.2 15.8 4,6 4,6

8

-

20

25

(S

ультрафиолет: растворитель: этанол

206(4,32), 240(4,27). 304 (4,12), 312

4,08)

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(4-нитрофенил)- пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пирида- зинон

соль: 0.9 HCI

т,пл.: 237-240°С: перекристаллизация: этанол

зыход: 17,9% от теории

: эта30

5,3 4,7 1,0 7,8 5,3 3,2

35

С Н CI СГ N О

расч.

47,97 5.19 15,82 7,50 19.74 11.28

найд

48,2

5,2

16,0°

7,6

19,8

10,8

ил)п- дази-

ация:

40

45

ультрафиолет: растворитель: этанол

204 (4,34), 232 (4,18), 304 (4,09), 312 (S , 4.06), 382 (4,20) 2-трет.-бутил-5-хлор-4-((2-(4-(2-метокси- фенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 1,5 фумарат;

Т.пл.: 162-165°С, МеОН, ацетон

выход: 14% от теории

переосаждение

5,9

4,8

8,1

5,5

3,6

3,9

50

С Н CI N О

расч.

найд.

54,5

6,3

6,1

11,7

. HCI

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI 55208 (4.65), 282 ( S, 3,94), 300 (4.01)

2-(2-диметиламиноэтил)-5-хлор-4-(2-{4- (2-метоксифенил) пипераэинил-1)этил)ами- но)-3(2Н)-пиридазинон

соль: 2,95 НВг; сольват: 3,0 НгО

Т.пл.. 168- 78°С: перекристаллизация,

этанол

выход: 26,1% от теории

расч.

34,65 5,53 11.55 10.99 32,39

найд.

5,3

10,9

32,5

ультрафиолет: растворитель: 0,1 и. HCI

206 (4.42). 230 (4.12), 285 (3.79), 302 (4,04). 312(3,86)

2-оксиэтил-5-хлор-4-{(2Ч4-{2-метоксифе- нил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пи- ридаэинон

соль: 2.0 HCI: сольват: 0.45 НаО

Т.пл. 171-181°С, ацетон

выход: 25,6% от теории

перекристаллизация:

расч.

найд.

46,4 5,8 21,7 14,5 14.1 11.0

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. НС1 208 (4,52), 23 (, 4,14), 304 (4,10) 2Ч2-оксиэтмл)-5-хлор-4-((2-{4-(3-трифторметил)пиперазинил-1) этил)амино-3(2Н)пиридазинон

соль: 2,0 сольват: 0,85 НаО

Т.пл.: 113-120°С; перекристаллизация:

ацетон

выход: 6,9% от теории

расч.

42,73 5,04 19,91 13,28 13.11 8.39 10.67

найд.

43,3 5,0 19,4 12,9 13.1 8,5 10,7

ультрафиолет: растворитель: этанол 50 206 (4.41), 240(4.09). 258(4,17). 304 (4,18),

312(5.4.11)

2-метил-5-хлор-4-{(2-(4-(пиридил-2)-пиперазинил-1)этил)амино - 3(2Н)-пиридазинон соль: 2,0 HCI: сольват: 0,45 Н2055

Т.пл.: 200-2 Ю°С. перекристаллизация:

этанол

выход: 19,5% от теории

расч.

44,71 5.60 24,74 16,49 19.5 5.40

найд.

44,6 5.5 24,9 16,7 19,6 5,4

2-метил-5-хлор-4-{метил-((3-{4-(2-меток- сифенил)пиперазинил-1) пропил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 1,0 фумарат; сольват: 1.0 НгО Т.пл.: 159-165°С, перекристаллизация: этанол

выход: 40,8% от теории

0

С Н CI N О

расч.

52,98 7,04 6,52 12,87 20,58

найд.

6,4

6,4

13

21,5

2-метил-5-хлор-4-((3-{4-(2-окси-4-метил- фенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 1,0 фумарат

Т.пл.: 193-197оС, перекристаллизация: этанол

выход: 34,3% от теории

0

5

С Н CI N О

расч.

54,38

5,95

7

13,79 18,9

найд.

54,5 6,1 7,2 13,7 18.5

2-метил-5-хлор-4-((3-{4-(2-этокси-4-мет- илфенил)пиперазинил-1) пропил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 2,0 HCI Т.пл.: 220-223°С,

выход: 39% от теории

5 ,

Н CI СГ N О

расч.

6,54 21,58 14,39 14,21 6.49

найд.

6,5 21,4 14,4 14,4 6,9

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI

206 (4,45). 226 (, 4.16), 302 (4,10). 312 ( S , 4,02)

2-метил-5-хлор-4-((3-(4-(2-метилфенил}- пиперазинил-1)пропил) амино-3(2Н)-пири даэинон

соль: 1,0 фумарат

Т.пл. 184-186°С,

выход: 30% от теории

расч.

56,15 6,15 7,21 14.24 16,26

найд.

55,6 6,2 7,3 14,4 16,5

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI

206 (4.42). 230 (4,14), 302 (4,08), 312 (S . 3,99)

2-метил-5-хлор-4-((3-(4-{2-фторфенил)- пиперазинил-1)пропил) амино-3(2Н)-пири- дазинон

соль: 1,0 фумарат

Т.пл.: 161-163°С, перекристаллизация: этанол

выход: 28.3% от теории

расч.

53,28 5.49 7.15 14.12 16,13 3,83

найд.

53,3 5,5

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI 204(4,4), 230 (4,4). 302 (4,11), 313 (5,4,17) 2-метил-5-хлор-4-((3-(4-{4-фторфенил))п- иперазинил-1)пропил) амино-3(2Н)-пирида- зинон

соль: 2,0 HCI; сольват: 3,0 НаО Т.пл.: 216°С (возгонка), перекристаллизация: этанол

выход: 22,5% от теории

расч.

42,66 6,17 20,98 13,99 13,82 12,63 3,75

найд.

42,2 6,0 21,3 14,0 14,2 12,8 3,5

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-{пиридил-2)-пип- еразинил-1)этил)амино) 3(2Н)-пиридазинон

соль: 2.0 HCI; сольват: 0,15 НаО

Т.пл.: 219-226°С, перекристаллизация: этанол

выход: 14,4 % от теории

расч.

46,57 5,87 24,26 16,17 19,17 4,20

найд.

46,5

5,8

19,2

4,2

ультрафиолет: растворитель: этанол 206(4.24). 250(4.26) 304(4,24)

4-хлор-5-((2-(4-{3-трифторметил)пипера- зинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридаэинон соль: 2,0 HCI; сольват: 2.0 Н20 Т.пл. 173-176°С: перекристаллизация: этанол

выход: 60,3% от теории

0

5

С Н CI СГ N О Fрасч.

39,98 4,93 20,82 13,88 13,71 9.40 11,16

найд.

40,3 4.2 21 14.1 13,9 9,5 11,1

2-метил-4-хлор-5-((2-{4-фенилпиперази нил-1)этил)амино)-3(2Н)- пирадизинон соль: 1,85 HCI: сольват: 0,7 hbO Т.пл. 171-180°С, перекристаллизация: этанол

выход: 39% от теории

5

С Н CI СГ N О

расч.

47,72 6,00 23,61 15,33 16,37 6,36

найд.

48,2 6,3

23,2 15

16,1 6,2

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI 206 (4,41), 230 (4,57), 288 (3,92) 2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(2-метокси-4-ме тилфенил)пиперазинил-1)этил) амино)3(2Н)-пирмдазинон соль: 1,75 фумарат Т.пл, 103T105°C,

ацетон

выход: 37,6% от теории

перекристаллизация:

0

5

С Н CI N О

расч.

52,48 5,59 5,96 11,77 24,20

найд.

52,3

6,1

5,9

12

23,7

(S

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. НС

210 (4,49), 228 (4,57), 282 (3.99). 304

3,81)

2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(2-метокси-5-ме- тилфенил)пиперазинил-1) этил)амино)- 3(2 Н)-пиридазинон

соль: 1,25 фумарат

Т.пл.: 80-83 С, перекристаллизация: ацетон

выход: 27,3% от теории

расч.

53,68

6,60

13,04

найд.

6,3

13,4

20,1

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. НС1

212 (4,52), 228 (4,58). 286 (4,03), 304 ( S. 3,80)

2-метил-4-хлор-5-(этил-(2-(4-{2-метокси- фенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 2,0 HCI

Т.пл.: 178-183°С, перекристаллизация: этанол

выход: 31,9% от теории (сырой), 22,5% от теории (чистый)

расч.

50,17 6,32 22,21 14.81 14.63 6,68

майд.

2-метил-4-хлор-5-((2-(4-{3-метоксифенил)- пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пирида- зинон

соль: 2,0 HCI; сольват: 0,2 НаО

Т.пл.: 170-174°С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир

выход: 47% от теории

расч.

47,58

5,86

15,6

15,41

найд.

47,6 6,1 22,9 15,1 15,2 7,6

ультрафиолет: растворитель: этанол

214 (4,6), 232 (4,56), 250 (S , 4,09), 290 (3,97). 304(5,3,89)

2-метил-4-хлор-5-((2-(4-{2-этоксифенил)- пилеразинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

соль: 1,0 фумарат;

Т.пл. 197-199°С. перекристаллизация: ацетон

выход: 35,2% от теории

расч

найд.

54,2 6

6,9 13,6 19,3

2-метил-4-хлор-5-((2-{4-{2-оксифенил)пи- перазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридази- нон

соль. 2.25 НВг; сольват: 1,33 Н20

Т.пл.: 191 195°С

выход: 22.6% от теории

расч.

35,82

4,76

6,22

12,29

9,36

31,54

найд.

6,1

30,0

Ультрафиолет: растворитель: 1 н. HCI 208 (4,54), 230 (4,53), 282 (3.96), 302 (S., 3,8) 2-метил-4-хлор-5-{(4-(2-окси-4-метилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 2,75 HCI: сольват: 3,25 Н20 Т.пл.: 157-167°С, перекристаллизация:

этанол

выход: 78,9% от теории

0

С Н CI СГ N О

расч.

40,28 6.24 24J77 18,17 13,05 15,65

найд.

40,8 5,9 24,5 17.9 12,8 16,0

ультрафиолет: растворитель: этанол 214 (4,80), 230 (4,88), 286 (4,30), 305 ( S,

2-метил-4-хлор-5-((2-{4-(2-бензилоксиф- енил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пи- ридазинон

соль: 1,8 HCI; сольват: 1,5 Н20 Т.пл. 154-159°С, перекристаллизация: этанол

выход: 49,1% от теории (сырой), 25,2% от теории (чистый)

0

С Н CI N О Вг-1,8

расч.

46,22 4.82 5,68 11,23 8.98 23.06

найд.

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI

208 (4,7). 230 (4,54), 284 (3,96), 304 (S , 3,82)

2-метил-4-хлор-5-((2-{4-(2-метилфенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

соль: 2,0 фумарат: сольват: 2,75 НаО

Т.пл. 149-155°С. этанол

выход: 46,3% от теории

перекристаллизация:

5

С Н CI N О

расч.

10,88

найд.

10,7

29,4

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI 200 (4,29), 210(4,45). 230(4,53), 286 (3,89), 302(5,3.59)

2-метил-4-хлор-5-{(2-(4-(3-трифтормети- лфенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 3,0 HCI, сольват: 2,25 (Н20) Т.пл. 120-12б°С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир выход: 38,4% от теории

расч.

38,33 5,05 23.15 18.89 12,42 8,93 10,07

найд.

ультрафиолет: растворитель: этанол 208 (4,44), 232 (4,51), 256(4,20), 294 (3,95), 304(5 .3,91)

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-{3,5-дихлорфен- ил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пири- дазинон

соль: 0,75 HCI; сольват: 0,35 Н20 Т.пл.: 208-221 С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир выход: 50,3% от теории

расч.

45,34 4,80 29,52 5,90 15,55 4,80

найд.

2-метил-4-хлор-5-(2-{4-(3-хлорфенил)пи- перазинил)этил)амино-3(2Н)- пиридазинон

соль: 1.25 HCI; сольват: 0,4 Н20 40

Т.пл.. 211-219°С, фией

выход: 32,9% от теории

очистка хроматогра

расч.

46,93 5,23 26,48 10,19 16,10 10,19

найд.

2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(2-фторфенил)п- иперазинил-1)этил)амино-2(2Н)- пиридазинон55

соль: 1,0 НВг, сольват: 0,65 Н2О

Т.пл. 240-243°С. перекристаллизация: этанол

выход: 42.4% от теории

расч.

44,54 5,12 7,73 15,28 5.76 4,14 17,43

найд

44,6 5,2 7.5

15,0

5,6

3,6

17,5

: эта8.7 4.6 5.4 19,1 12,4 9.3 9.6

ол (3,95),

фен- пири-

10

15

20

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI 212(5,4.30). 230(4.56), 288 р,89). 304 (5,3,78) 2-метил-4-хлор-5-((2-{4-(4-фторфенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)пиридаэинон

соль: 2,0 HCI; сольват: 2,25 Н20

Т.пл. 155-161°С, перекристаллизация, этанол

выход: 18,7% от теории

25

С

Н CI

сг

N О F

расч.

42,60 5.78 22.19 14.79 14,61 10,85 3.96

найд.

42,9 5,3 22,4 14,7 14-.8 11,0 3.6

30

35

ультрафиолет: растворитель: этанол 204(4,32), 208 (4,34), 232 (4,54), 292 (3.93),

304(5,3,89)

2-метил-4-хлор-5-((2-(4-{4-нитрофенил) пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинок

соль: 0,7 HCI; сольват: 0,1 Н20„

Т.лл.: 242-251 °С, перекристаллизация:

этанол

выход: 10,7% от теории

расч.

48,60 5.25 14.34 5,91 20.00 11.80

найд.

48,8 5.4 14,3 5,5 19,8 11.7

45

50

ультрафиолет: растворитель: этанол 208 (4,28), 232 (4.47), 296(3.81), 312 (3,83).

382(4,13)

2-метил-4-хлор-5-{(2-{4-{пиридил-2)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 2,0 HCI: сольват: 0.35 Н20 Т.пл.: 222-229°С, перекристаллизация:

этанол

выход: 36.6% от теории

расч.

44,89 5.58 24,85 16,56 19,63 5.05

найд.

45,1 5,5 24.8 16,7 19,6 5,0

2-трет.-бутил-4-хлор-5-{(2-{4-(2-метокси- фенил)пиперазинил-1) этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 1,5 фумарат, сольват: 1,2 Н20

Т.пл. 220-224°С.

выход: 66,5% от теории

расч.

52,67 6,29 5,76 11,38 23,91

найд.

52,5

6,3

5,9

11,4

23,9

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI,

212 (4.68), 230 (4,64), 282 (4.02). 312 ( S, 3,68)

2-(диметиламиноэтил)-4-хлор-5-((2-(4-(2- -метоксифенил)пиперазинил-1) этил)ами- но)-3(2Н)-пиридазинон

соль: 2,0 фумарат; сольват: 2,5 Н20

Т.пл. 110-115°С

выход: 52,2% от теории

расч.

48,91 6,23 4.88 11,80 28,08

найд.

49,1 5,9 5,0 11,8 28,2

ультрафиолет; растворитель: 0,1 н.HCI 210 (4.49), 23 (4,57), 282 (3,95), 309 (S, 3,81)

2-оксиэтил-.4-хлор-5-((2-(4-(2-метоксифе- нил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пи- ридазинон

соль: 2,9 HCI; сольват: 2,7 H2U

Т.пл. 130-141°С. перекристаллизация: ацетон

выход: 47,3% от теории

расч.

40,17 6,09 24,34 18,10 12,33 16,05

найд.

40,6 5,6 24,4 18,3 12,6 16.4

(S

ультрафиолет: растворитель: этанол,

212 (4,58), 232 (4,54), 286 (4,00), 304

3,85)

2-оксиэтил-4-хлор-5-((2-{4ЧЗ-трифторме- тилфенил)пиперазюнил-1) этил)амино}- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 2,75 HCI; сольват: 2,0 Н20

Т.пл. 117-121°С, перекристаллизация: этанол

выход: 29,1 % от теории

расч.

5,15

22,84

16,75

12,08

10,99

найд.

ультрафиолет: растворитель: этанол, 206 (4,1), 234 (4.48). 256 (4,19), 294 (3.99). 304 (S , 3,95)

2-фенил-4-хлор-5-((2-(4-2-метоксифенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон соль: 1,0 НВг; сольват: 0,5 этанол. 1 Н20

Т.пл.: 140-147°С, перекристаллизация: этанол

выход: 33,5% от теории

0

5

С Н CI N О Вг

расч.

51,30 5,74 6.31 12,46 9,97 14,22

найд.

51,7

5,8

6,2

10,1

14,0

2-метил-4-хлор-5-(метил-{(3-{4-(2-меток- сифенил)пиперазинил-1) пропил)амино)- 3(2 Н)-пиридазинон соль: 1,0 фумарат; сольват: 0,5 Н20

Т.пл.: 169-173°С; перекристаллизация: этанол

выход: 6,1 % от теории.

5

0

С Н CI N О

расч.

54,28 6,26 6,68 13,19 19,58

найд.

54,0 6.2 6,6 13,5 19,3

2-метил-4-хлор-5-((3-(4-(2-окси-4-метил фенил)пиперазинил-1) пропил )амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 1,0 фумарат; сольват: 0,5 Н20

Т.пл. 175-181°С, этанол

выход: 67,1 % от теории

перекристаллизация:

расч.

53,44

6,04

6,86

13,55

20,12

найд.

6,9

13,7

20,4

2-метил-4-хлор-5-{(3-(4-{2-этокси-4-мет- илфенил)пиперазинил-1) пропил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 2,4 HCI; сольват: 2.2 Н20

Т.пл. 196-203°С.

выход: 48,1 % от теории

расч.

46,1 6,78 22,08 15,55 12,80 12,28

найд.

2-метил-4-хлор-5-((3-(4-(2-метилфенил)- пиперазинил-1) пропиламино)-3(2Н)-пири- дазинон

соль: 1,0 фумарат; сольват: 0,5 НаО

Т.пл,: 176-184°С

выход: 40% от теории

расч.

55,14 6,24 7,08 13,98 17,56

найд.

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI 208 (4,47). 232 (4,56), 290 (3.88), 302 (S . 3,84)

2-метил-4-хлор-5-((3-(4-(2-фторфенил)п- иперазинил-1)пропил)амино)-2(2Н}-пирида- зинон

соль: 1,0 фумарат; сольват: 1,0 Н20 Т.пл.: 176-179°С. переосаждение: этанол, ацетон

выход: 42,1% от теории

выход: 38,0% от теории

25

30

С Н CI CI N О

расч.

49,4 7,16 19,88 13,25 13,09 10,47

найд.

50,3 6,8 1-8,4 1-3.1 13,2 10,3

ультрафиолет: растворитель: этанол 212 (4,46), 216 (S , 4,45), 234 (4,50). 286 (3,96), 304 (S , 3,87)

Срасч. 51,41 найд. 51,2Пример Я. 2-метил-5-((2-(4-(2-метокН- -5,,4 35 сифениг,)пиперазинил-1)этил)амино- 3(2Н)CI- -6,,1пиридазинон .

13,63 ,73,0 г (0.00794 мол) 4-хлор-2-метил-5-((20- - 18,68 18,8(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)зтил)

3,70 ,8амино)-3(2Н)-пиридазинона растворяют в

40 10 мл абсолютного этанола, добавляют 1,38 г (0,01 мол) карбоната калия и 0.3 г Pd/C (10%-ного) и гидрируют при комнатной температуре до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания 45 катализатора и неорганического материала сгущают в вакууме и получают 2.5 г 2-метил- 5-((2-(4-{2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)- амино)-3(2Н)- пиридазинона (91,7% от теории) как бесцветный кристаллический оста- 50 ток, который растворяют в горячем состоянии в изопропаноле и смешивают с

С расч, 41,88 найд. 42,2эфирным раствором соляной кислоты. ПолН- - 5,47 .6учают 2,0 г (66,3% от теории) гидрохлорида

27 47 2с точкой плавления 237-245 С;

СГ . 206 20. в 55 С 55.6%; Н 7.0%; CI (общий) 9,3; CI- 13,57 13.79.3%; N18,3%; О 9.8%.

О--7,.9П р и м в р ,9. 4-{(2-(4Ч2-метоксиф«F- - 3,68 .4нил)пиперазинил-1)этил)эмино)-3(2Н)- пиридазинон

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н HCI,

204 (4,39). 232 (4.59), 290 (3,89), 305 (S . 3.86)

2-метил-4-хлор-5-((3-(4-(4-фторфенил}п- иперазинил-1)пропил) амино-3(2Н)-пирида- зинон

соль: 3,0 HCI; сольват: 1,5 НгО

Т.пл.: 132-139°С, ацетон

выход: 34,7% от теории

перекристаллизация;

2-метил-4-хлор-5-{(3-(4-(пиоидил-2)пипе разинил-1)пропил) амино З(2Н)-пиридази- нон

соль: 2.0 HCI; сольват: 0.35 №0 5Т.пл.: 200-214°С. перекристаллизация:

этанол

выход: 42.1 % от теории

С Н CI СГ N

орасч.

найд.

2-метил-4-хлор-5-((6-(4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)гексил) амино)-3(2Н)-пири- дазинон

соль: 2,0 HCI; сольват: 1,5 Н20 20 Т.пл. 160-175°С; перекристаллизация: этанол

выход: 38,0% от теории

5

0

С Н CI CI N О

расч.

49,4 7,16 19,88 13,25 13,09 10,47

найд.

50,3 6,8 1-8,4 1-3.1 13,2 10,3

1,66 г (0,00312 мол) 6-хлор-4-((2-{4-(2-ме- юксифенил)пиперазинил-1)этил)амино}-пи- ридазинона гидрируют в 100 мл этанола с 0,0046 мол NaOH и 100 мг 10%-ного палла- диевогоугля при 60°С 1 час до прекращения поглощения водорода; отфильтровывают катализатор, сгущают и экстрагируют горячим абсолютным спиртом, который затем подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты, Получают 2,28 г 2-метил-4-((2-{4-(2- метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3 (2Н)- пиридазинона (81,5% от теории) как бесцветный кристаллический гидрохлорид с точкой плавления 235-244°С (с разложением).

С 40,3% Н 6,4% CI 24.3% N 13,9% О 15,0%.

Аналогичным образом получают:

4-((2-{4-{2-оксифенил)пиперазиния-1)эт- ил)амимо)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 1,0 НВг;

Т.пл.: 253-260°С, перекристаллизация: этанол

выход: 73,3% от теории

расч.

48,49 5,60

17,67 8,07

20,16

найд.

48,5 5,8 17,5 8,4 20,1

2-метил-4-((2-(4-фенилпиперазинил-1)э- тил)амин)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 3,2 HCI; сольват: 2.6 НаО

Т.пл.: 225-230°С, перекристаллизация: этанол

выход: 59,7% от теории

расч.

42,81 6.64 23,79 14,68 12,08

найд.

43,1 5,7 24,0 24.09 12,8

ультрафиолет: растворитель: этанол,

206 (4,33). 252 (4.08), 298 (4.16), 310 (S , 3.97)

2-метил-4-((2-(4-(2-метоксифенил)пипе- разинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 2.0 HCI.

Т.пл.: 130-139°С, перекристаллизация: этанол

выход: 66% от теории

расч.

51,93 6,54 17,08 16,82 7.69

найд.

ультрафиолет: растворитель: 1 н. НО, 200 (3,81). 204 (3,88), 220 (4.14). 282 (S . 4,05), 296(4,12)

2-метил-4-(этил-(2-{4-{2-метоксифенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

соль: 1 фумарат; сольват: 0,33 Н20 Т.пл. 140-144°С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир выход: 46,3% от теории

С Н N О

расч.

58,41

6,86

найд.

58,3

20,5

2-метил-4-((2-{4Ч2-метокси-5-метилфен- ил)пиперазинил-1)этил) амимо)-3(2Н)-пири- дазинон соль: 2,0 HCI;

Т.пл. 235°С (возгонка), перекристаллизация: этанол

выход: 49,4% от теории

5

0

С Н

СГ N О

расч.

52,58 6,83 16,34 16,14 8,11

найд.

52,2 7,2 16,6 16.0 8.0

ультрафиолет: растворитель: 0,1 H.HCI, 214 (4,57), 224 (S , 4.55), 282 (4,08) 2-метил-4-((2-(4-{2-метокси-4-метилфен- ил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пири- 5 дазинон

соль: 1,25 фумарат; сольват: 2 НзО

Т.пл.. 161-164°С, перекристаллизация: ацетон

выход: 70.1% от теории

0

5

С Н N О

расч.

53,52 6,74 13.00 26.73

найд.

53,7

6,5

13,0

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н.НС1, 206 (4,35). 210 (4.34). 290 (4,15)

2-мети л-4-((6-{4-{2 -мето ксифен ил)п и пе - разинил)гексил)амино)- 3(2Н)-пиридаэинон соль: 3,0 HCI,

Т.пл. 225-228°С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир выход: 32,3% от теории

расч.

47,75

6,23

23,49

14,47

7,07

найд.

2-метил-4-((2-(4-{2-этоксифенил)пипера- зинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридаэинон соль: 2,0 HCI; Т.пл.: 196-204°С выход: 66,4% от теории

расч.

53,03 6,79 16,48 16,27 7.45

найд.

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н.НС. 208 (4.28). 227 (5 , 4.02). 288 (4,05) 2-метил-4-((2-(4-(2-оксифенил)пиперази нил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 2,25 НВг; сольват: 3,2 Н20 Т.пл.: 188-196°С. выход: 32,3% от теории

IС Н N О Вграсч.

35,88

5,61

найд.

ультрафиолет: растворитель: 1 н. HCI.

206 (4.46), 225 ( S, 4.11), 288 (4,15). 304(3 . 4.01)

2-метил-4-((2-(4-(2,6-диметилфенил)пипе- разинил-1)этил)амино)- 3(2Ну-пиридазинон

Соль: 2,0 - HCI: сольват: 0,6 H2U

Т.пл. 235-240°С, перекристаллизация: этанол

выход: 47.7.% от теории

расч.

найд.

2-метил-4-((2Ч4ЧЗ-трифторметилфвни/|)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

соль: 2,2 HCI; сольват: 3,4 hfeO

Т.пл. 124-133°С, этанол

выход: 59,8% от теории

перекристаллизация:

45

50

С Н N О Вг

45,93 6,09

12,75 6.12

29,47

46,1 6,2 12.5 6.4 28.8

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI, 206 (4,51). 225(5 .4.24). 290(4.20), 312 (S.

3,76)

С расч. 41.35 найд. 41,82-трет.-6утил-4-((2Ч4-{3-трифторметил) 5,97 .9пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридаСГ- - 14,92 15.5зинон

13,40 ,4 55 соль: 2,0 HCI;

13,46 14.0Т.пл. 184-198°С: перекристаллизация:

выход: 48,8% от теории

ультрафиолет: растворитель: этанол, 204 (4.4), 258 (4.20). 300 (4.20). 312(5.4.05) 2-метил-4-((2-(4-(2-фторфенил)пипераз- инил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридаэинон 5соль: 1,2 HCI;

Т.пл. 240-248°С. выход: 95,5% от теории

10

15

С Н

СГ N О Fрасч.

найд.

54,4 6,4 11.0 18.5 4.4 5.1

2-метил-4-((2-(4-{4-фторфе нил)пи пераэ - инил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон Соль: 2,6 HCI; сольват: 2.6 НаО Т.пл. 236-240°С, перекристаллизация: этанол

выход: 81,7% от теории

5

С Н

СГ N О F

расч.

43,17 6.35 19.49 14,81 12.18 4,02

найд.

30

ультрафиолет: растворитель: этанол 206 (4,28), 234 (4.08), 244 (4.08). 300 (4.18).

312(5.4,06)

2-трет.-бутил-4-(2-(4-{2-мето сифвнмл)пиперазинил-1)этил) аммно)-3(2Н)-пирид8эинон

соль: 2.0 НВг; сольват 0.1 НзО

Т.лл. 238-242°С, перекристаллизация:

этанол

выход: 86.5% от теории

5

С Н N О Вг

расч.

45,93 6,09

12,75 6.12

29,47

найд.

46,1 6,2 12.5 6.4 28.8

50

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI, 206 (4,51). 225(5 .4.24). 290(4.20), 312 (S.

рэсч.

14,28

14,11 3,22

найд.

50,9 6,2

14,1

14,2 3.2

11,4

ультрафиолет: растворитель: этанол, 206 (3,79), 260 (4,13), 298 (4,10) 2-{2-диМетиламиноэтил)-4-{(2-{4-{2-мето- ксифенил)пиперазинил-1) этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 3,0 НВг; сольват: 1,5 HgO Т.пл,: 231-237°С, переосаждение: этанол - простой диэтиловый эфир

выход: 41,7% от теории (сырой), 34,8% от теории (чистый)

расч.

37,63 5,71

12,54 8,35

35,76

найд.

37,8 5,6 12,4 8,4 35,8

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н HCI, 208 (4,43), 229 (S , 4,17), 285 (S , 4,26). 296

(4,28), 312(5,4,12)

2-оксиэтил-4-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперлэинил-1)этил)амино)- Зг2Н)-пиридази

нон

соль: 3,15 сольчзт: 3,4 И20

Т.пп.: 181- 190°С,. перекристаллизация:

этанол

выход: 34,1 % от теории

расч.

41,53 6.73 20,32 12,74 18,63

найд.

41,6 6,5 20,4 12,8 18,7

ультрафиолет: растворитель: этанол 210 (4.44), 300 (4.15), 312(5, 3,95) 2-(2-оксиэтил}-4-((2-{4-(3-трифторметилфенил)пипераэинил-1) этил)амино)-3(2Н)

пиридазинон

соль: 2,4 HCI; сольват: 1,35 Н20

Т.пл. 121-129°С; перекристаллизация

ацетон

выход: 84,1% от теории

расч.

43,61 5.41 16,26 13,38 10,24 10.90

найд.

44

16,3

13,6

10,4

10,4

ультрафиолет: растворитель: этанол,

206 (4,34), 211(5 . 4,27), 260 (4,21), 300 (4,21), 312(5,4,06)

2-метил-4-((2-(4-{пиридил-2)пиперазин- ил-1)этил)амино}-3(2Н)- пиридазинон

соль: 2,4 HCI; сольват: 0,65 НаО

Т.пл. 235-237°С. этанол

выход: 89% от теории

перекристаллизация:

5

С Н

СГ N О

расч.

найд.

46,7

6,2

20,6

20,1

ультрафиолет: растворитель: этанол, 204 (4.10). 252 (4,26), 300 (4,26) 4-((3-(4-{2-метоксифенил)пиперазинил-1)- пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 2,0 HCI, сольват: 0,1 НзО Т.пл.245-256°С выход: 81,9% от теории

5

0

С Н

СГ N О

расч.

51,61 6,55 17,10 16,72 8,02

найд.

4-((3-(4-(2-этоксифенил)пиперазинил-1)- пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 2,1 HCI; Т.пл. 258-269°С

выход: 20,3% от теории

0

С Н

СГ N О

расч.

50,99 6,89 16.64 15.65 9,83

найд.

45

2-метил-4-{(3-(4-{2-метоксифенол)пипе- разинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 2,85 HCI;

Т.пл.: 238-246°С, перекристаллизация: 50 этанол

выход: 86.2% от теории

5

С Н

СГ N О

расч.

47,87

6,67

21,20

14,69

9,57

найд.

9,8

2-метил-4-((3-{2-окси-4-метилфенил)пи- перазинил-1 )пропил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

соль- 1,0 фумарат;

Т.пл.: 176-180°С. перекристаллизация: этанол

выход: 21,9% от теории

расч.

14,51

21,55

найд.

6,8

14,2

21,0

2-метил-4-{(3-{4-{2-этокси-4-метилфенил)- пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2Н)-пири- дазинон

соль: 2,8 HCI; сольвэт: 1,75

Т.пл. 202-205°С

выход: 97.3% от теории

расч.

найд.

48,5 7,1 19,4 13,5

ультрафиолет: растворитель: 0.1 H.HCI, 206 (4,35), 296 (4,15), 312 (S , 3,82) 2-метил-4-((3-{4-{2-фторфенил)пипераз инил-1)пропил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 1,1 HCI, Т.пл.: 232-238°С. выход: 97,2% от теории

расч..

56,08 6,56 10,12 18,17 4,15 4,93

найд

56,1 6,7 10,2 18,1 4.2 4,7

2-метил-4-((3-(4-(4-фторфенил)пипераз- инил-1)пропил)эмино)-3(2Н)г- пиридазинон

соль: 2,0 HCI; сольват: 0,45 НаО

Т.пл. 210-212°С, перекристаллизация: этанол

выход: 84,4% от теории

расч.

50,70 6.36- 16,63 16,63 16,42 5,44 4,46

найд.

50,9 6,4 16.9 16.9 16,9 5.6 4.3

2-метил-4-((3-{4-(пиридил)-2)пиперазин- ил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридэзинон соль1 2.0 HCI, сольват 0.6 НгО

Т.пл.. 214-219°С, перекристаллизация: этанол

выход: 97,1 % от теории

0

С Н CI СГ N О

расч.

49,54 6,65 17,2 17,2

найд.

50,1 7,0 16,6 16.6 19.9 6,4

4-((4-(4-{2-метоксифенил)пиперазинил-1)- бутил)амино)-3( пиридазинон

соль: 3,0 HCI; сольват: 0,38 НгО Т.пл.170-182°С

выход: 79,6% от теории

0

С Н

CI

СГ

N

О

расч.

48,21 6,54 22,39 22,39 14,79 8,04

найд.

48,2 6,4 22,3 22,3 14,7 8,0

2-метил-4-{(4-(4-(2-метоксифенил)пипе- разинил-1)бутил)амино}- 3(2Н)-пиридази «он

соль: 2,0 HCI; сольват: 0,25 НаО

Т.пл. 193-202°С, этанол выход: 76.7% от теории

перекристаллизация:

5

С Н

СГ N О

расч.

53,51 7,07 15,80 15,60 8,02

найд,

5-((2-(4-(3-трифторфенил)пиперазинил- 1) этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 3,0 сольват: 0,3 Н2О Т.пл. 197-205°С; перекристаллизация: ацетон

выход: 66,9% от теории

5

0

С Н С СГ N О F

расч.

42,35 4,93 22,06 22,06 14,53 4.31 11,82

найд.

2-метил-5-((2-(4-фенилпиперазинилИ)этил)- амино}-3(2Н)- пиридазинон

соль: 3,25 HCI; сольват: 1.15 Н20 Т.пл. 251-256°С, перекристаллизация: этанол

выход: 76,2% от теории

расч.

45,11

15,47

7,60

найд.

44,9 5,8 25.9 25.9 15,7 7,7

(S

ультрафиолет: растворитель: этанол, 204 (S , 4,59), 208 (4,62), 230 (4,66), 252 4,23), 284 (4.23)

2-метил-5-{(2-(4-(2-метоксифенил)пипе- разинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 1,0 HCI; сольват: 0,4 НаО Т.пл. 237-245°С, Выход: 91.7% от теории

расч

найд.

55,6 7

2-метил-5-((2-(4-(2-метокси-4-метилфен- ил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пири- дазинон

соль: 1,5 фумарат; сольват: 0,5 НаО

Т.пл.: 176-178°С, перекристаллизация: ацетон

выход: 84,1 % от теории

расч.

55,55 6,34 12,96 25,16

найд.

55,6 6,5 12.8 25,1

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI, 198(4,34), 212 (4,53), 224 (4,55), 280(4,01) 2-метил-5-((2-(4-(2-метокси-5-метилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 1.0 фумарат;

Т.пл. 183-185°С. перекристаллизация:

ацетон

выход: 76,8% от теории

расч.

58,34 6,60 14,79 20,27

найд.

14,7

20,5

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI,

210 (4,5), 288 (4.02). 304 ($ , 3,83)2-метил-5-((2-(4-(2,6-диметилфенил)пи2-метил-5-(этил-(2-(4-{2-метоксифенил)-перазинил-1)этил)змино)- 3(2Н)-пиридази- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- 55 нон зинонсоль: 2,0 HCI; сольват: 2.1

соль: 3.0 HCI; сольват: 3.0 НзОТ.пл.: 260°С (возгонка) перекристаллиТ-.пл. 125-130°С, переосаждение: изо-зация: этанол пропанол, простой диэтиловый эфирвыход: 73.7% от теории

выход: 62.3% от теории

расч.

44,91 7,16 19,88 19,88 13,09 14,96

найд.

2-метил-5-((2-(4-(2-этоксифенил)пипера- зинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 1.0 фумарат; сольват: 0,6 Н20 Т.пл.: 175-178°С. выход; 64.8% от теории

0

С

Н N О

расч.

57,04 6,70 14,46 21,80

найд.

56,8 6,70 14,5 22,0

ультрафиолет: растворитель: 1 н HCI 208(4,51), 224(4,51), 276(4,02) 2-метил-5-((2-(4-(2-оксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 3,15 НВг; сольват: 1,3 НаО Т.пл.: 190-198°С, перекристаллизация: этанол

выход: 44,2% от теории

5

С Н N О Вграсч.

33,60 4,77 11,52 8,69 41,42

найд.

33,7 4.8 11.5 8,7 41,3

ультрафиолет: растворитель: 1 н.НС

210 (4,63), 224 (4.53), 280 (4,03)

2-метил-4-((2-(4-(2-метилфенил)пипера- зинил-1)этил)амино)-3(2Н}- пиридазинон

соль: 1,5 фумарат;

Т.пл.: 178-182°С. перекристаллизация: этанол

выход: 93% от теории

Срасч.57,48найд.57,8

Н- -6,,2

,96 ,9

,33 .4

раем.

50,46 7.40 15,68 15,49 10,97

найд.

51

7,4

15,2

15,1

11,3

ультрафиолет: растворитель: этанол,

206 (4,26), 214 (4,35), 224 (4,38), 232 (4,38), 280 (3.88)

2-метил-4-((2-(4-(2-фторфенил)пипераз- инил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридаэинон

соль: 1,5 фумарат;

Т.пл.: 167-169°С, перекристаллизация: этанол

выход: от теории

расч.

54,65 5.58 13,85 22,16 3,76

найд.

54,5

5,8

13,9

22,4

3,3

2-метил-5-((2-(4-(4-фторфенил)пипера- зинил-1)этил)амино)3(2Н)- пиридазинон

соль: 3,0 HCI; сольват-0,7 Н2025

Т.пл.: 162-168°С, перекристаллизация: этанол

выход: 73,5% от теории

расч.

45,05 5,87 23.46 15,45 6,00 4.19

найд.

45,5 5,7 22,9 15,6 6.3 4,0

ультрафиолет: растворитель: этанол, 208 (4.40), 218 (4,39), 230 (4,50), 286 (3.94) 2-метил-5-((2-(4-пиридил-2)пиперэзини- л-1)этил)аминоК5(2Н}- пиридазинон соль: 3,0 HCI, сольват: 0,5 НаО Т.пл.: 260°С (возгонка); перекристаллизация: этанол

выход: 80,9% от теории

расч.

44,40 6,06 24,58 19,42- 5.55

найд.

44,4 6.1 24,4 19.5 5.6

2-трет.-бутил-5-((2-(4-(2-метоксифенил)-2-(2-оксиэтил}-5-((2-(4-(3-трифторметил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида-55 пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пирида- зинонзинон

соль: 1,5 фумарат:соль: 2,15 HCI; сольват: 1,05 НзО

Т.пл.: 173-177°С.Т.пл.: 190-194°С, перекристаллизация:

выход: 79.2% от теорииацетон

расч.

57,95

12,51

22,87

найд

12,4

23,3

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н.НС1, 210 (4,48), 226 (4.50), 276 (4,05) 2-трет.-бутил-5-{(2-(4-(3-трифторметил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 3,0 HCI; сольват: 0,25 Н2О Т.пл.: 228-230°С; ацетон

выход: 77,2% от теории

перекристаллизация:

0

С Н

СГ N О F

расч.

46,94 5.91 19,79 13,08 3,72 10,61

найд.

19,7

ультрафиолет: растворитель: этанол, 210(5 4,43), 222(5 4.50). 230 (4.53). 258 (4,23), 278 (S 4,05)

2-{2-диметиламиноэтил)-5-((2-(4-{2-мет- оксифенил)пиперазинил-1) этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 2,1 НВг, сольват: 0,1 Н20

Т.пл.: 236-246°С, перекристаллизация: изопропанол

выход: 42,4% от теории

5

0

С Н N О Вг-2,1

расч.

44,08 6,04 14,69 5,87 29.32

найд.

14,5 5.9

2-оксиэтил-5-((2-{4-(2-метоксифенил)пип- еразинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

соль: 3,0 HCI; сольват: 0,6 Н20

Т.пл.: 190-200°С, этанол

выход: 70,2% от теории

перекристаллизация:

0

С Н CI N О

расч.

46,23 6,37 21,55 14,19 11,67

найд.

46,4 6,2 21,2 14,0 11.5

выход: 88,2% от теорий

расч.

44,86 5,60

14,98

13,77 9.59

найд.

44,9 5,3 15,3 14,0 9,8 10,7

ультрафиолет: растворитель: этанол

212 (4,33), 218 (4,31), 232 (4,35), 258(4,14). 294(3,91)

2-фенил-5-((2-{4-{2-метоксифенил)пипе- разинил-1)этил)амино-3(2Н)- пиридазинон

соль: 1,0 НВг; сольват: 0,1 НаО

Т.пл.: 272-276°С.

выход: 85,4% от теории

расч.

56,58 5,82 14,34 6,88 16,37

найд.

56,8 5,9 14,3 7,3 16,4

2-метил-5-((3-(4-(2-метоксифенил)пипе- разинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 3,0 HCI: сольват: 1,45

Т пл.: 241-248°С, переосаждение, этанол, ацетон

выход: 61,77% от теории

расч.

46,29 6.52 21,58 14,21 11,20

найд.

46,1 6,8 21,6 14,3 11,2

ультрафиолет: растворитель: этанол,

212 (4,56), 218 (S 4.51), 230 (4,51). 284 (4,01)

1 -метил-5-((3-(4-(2-этокси-4-метилфенил) - пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2Н}-пири дазинон

соль: 3,25 HCI; сольват 3,1

Т.пл.:218-227°С,

выход: 65,4% от теории

расч.

45,05 7,28 20,58 12,51 14,57

найд.

44,9 7,1 20,6 12,6 14,8

ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI, 212 (4,49). 228 (4,46), 280 (3,98) 2-метил-4-((3-(4-(2-метилфенил)пипера- зинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 1;0 фумарат,

Т.пл.: 194-197°С. перекристаллизация:

этанол

выход: 94,6% от теории

расч.

найд.

60,4 7,0 15.1 17,2

2-метил-5-((3-{4-(4-фторфенил)пипера- зинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 3,0 HCI; сольват: 0,9 Н20 Т.пл.: 176-181°С, перекристаллизация: этанол выход: 76,8% от теории

0

С

Н

СГ N О

F

расч.

45,90 5,97

22,.58 14,87 6,03 4.03

найд.

46,1 6.3 22,4 15,1 6,6 3,5

25

2-метил-5-((3-(4-{пиридил-2)пиперазин- ил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 3,0 HCI;

Т.пл.: 232-239°С; перекристаллизация: этанол 30выход: 70,6% огтеории

5

С Н CI СГ N О

расч.

46,64 6,22 24,29 24,29 19,20 3,65

найд.

46,8

6,3

23,9

19,4

3,6

40

2-метил-5-((4-(4-(2-метоксифенил)пипе- разинил-1)бутил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 3,0 НС); сольват: 1,0 Н20 Т.пл.: 168-176°С, перекристаллизация: этанол 45выход: 66,8% от теории

0

С Н

СГ N О

расч.

48,15 6.87 21,32 14,04 9,62

найд.

47,6

6,8

21,3

9,4

2-метил-5((6-(4 (2-метоксифенил)пипер- азинил)гексил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль: 3.0 HCI; сольват: 0,15 Н20

Т.пл.: 174-185°С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир

выход: 79.2% от теории

расч

51 65 7.15 2079 13,69 6,72

найд

51,7 7,2 20,4 13,6 6,7

Пример 10 5-Метокси-2-метил-4-{(2- (4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) этил)амино)-3(2Н)-пиридазинон

4,1 г (0,011 мол) 5-хлор-2-метил-4-{(2-{4- (2-метоксифенил)-пиперэзинил-1) этил)ами- но)-3(2Н)-пиридазинона нагревают в метаноле, в котором растворены 0,010 мол метилата натрия, 50 часов при флегме, затем сгущают в вакууме. Остаток поглощают водой, причем осаждаются 1,6 г 5-метокси- 2-метил-4-{(2-(4-(2-метоксифенил)пиперззи- нил-1)зтил) амино-3(2Н)-гифидазинона 33 9% от теории) О -эсывают, сушат, растворяют в ацетоне v, переводят добавкой фумаровой кислоты при температуре флегмы в 1,00 г (24,5% от теории) голи фумаровой кислоты, точка плавления 144-148°С;

С 54,0% Н 6,1 % N 12,5% О 27,4%

ультрафиолет в 0 1 н HCI 208 (4,42), 226 (S 4,22), 300(447)

П о и м е р 11.5-Viop-4-((2 (4 (З-три тор ме илфенил)пи,е,.1, 1)-ти1,.)- 3(2НГ иридази он

4 25 i (0,0093 MI /ь , -( -i/ы З улор- 4-(( ( |-тоиф1Ор еги г| | зьиг |ипег мини- л-1) згил)амино) пиридазипона n.ipe мешивают с 50 м/. концентрированного д- н о i о р d .вора ( о л я н о и к и с л п р и комнатной тегзперат/ре в теиение 7 ;а се, устанавливают основную сред/ и, эксфаги- руют 3 раза хлороформом, аущают органическую фазу, сушат с сульфатом натрия и растирают ocidTOK с ацетоном. Кристаллический осадок 5-хлор 4-((2-(4-(3-.рифторме- тилфенилЭпиперазинил- этил амино- ЗрЬП-пиридазинона весит 2,40 г (47,7% от теории) flepeooflpv растворением в 100 мл горячего абсолютного спирта и добавкой эфирного раствора соляной кислоты в 2 20 г (46,7% от теории) дигидро лорида с точкой плавления 220-223°С

С 40,6% Н 4,2% CI (огма/й) 21.1%, CI- 14,2%, F 11,5 %, N 13,9%, О о 7%,

ультрафиолет в 0 1 и HCI 20P (4,42) 226 (S 4,22) 300(4,47)

Аналогичным образом получают следующее вещество 4-хлор-5-((2-(4-(2-метокси- ф ени л )типе разини л)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

соль 1,5фумарат сильват 2,0 НэО

Т пл 211 213°С перекристаллизация: таноп

виход 585% от теории

расч

43 13 562 6,18 12,20 27,87

лид

483

54

56

12,4

283

ультрафиолет растворитель 0,1 н.HCI, 210(4,38), 228(4,42), 280(3,81), 304(3,72) Пример 12. 2-Метил-6-хлор-4-((3-(4-(2- метоксифенил)пи0еразинил-1)пропил) ами- но)-3(2Н)-пиридазинон

6,0 г (0,0159 мол) тонко растертою 6 хлор-4-((3-{4-{2-метоксифенил)пиперазинил- -1)пропил)амино}- 3(2Н)-пиридязинона сус- пендируют в 100 мл 2 H.NaOH и перемешивают при 60°С с 1,51 мл диметилсульфата (0,0159 мол) 2 чрез, в затем охлаждают экстрагируют несколько раз хлороформом, сушат оргачическую if-ззу и сгущают

20

5

0

5

0

5

0

5

Из маслянистого остатка кристаллизуются в течение ночи 3 50 г (56 2% от теории) нечистого 2-меп л-6 хлор-4-((3-(4-(2-меток- сифенил)пиперазинил 1)пропил) амино)- 3(2Н) пиридазинона, который очищают преп р тизнои хроматогсафиеи на силика- rent (Waters-Prtp-r ) фракции рас- ЮирЧ t в ndon,;un iH ii , смеи.Ч10четсл с эфир i in р9Створ)1 сс/.янтй ислогы и длет О П г ( 1,% от теоочи} Go ч о кристэлли- че- ксго дшилро; fl jpiiAa чк- 4 2.8 229°С

С 40,6% И 1,2 4 С (rCL i V 1 1% : V I - Р 11 5С О 8 с,;

Пример 13 Г- х - р-2 з.и/1 4 ;(ЗЧ4 (1 мегокс i4 oh/fi)nn.if рэз нил- поопил) ами- но) 3(2Н).фидазин - |1

1,00 г fOOOW 1 мол) тснко растертого 6-хлор 4-((3 (4-(2-ме оКСс1фенил)пипррэзин ил-1)пропил)амино)-3( 2Н)- пиридазинона суспендируют в 80 мл 2 н fJaOt- добавляют 1,8 мл (0,014 мол) этилйода и перемешивают при комнатной температуре 90 минут, после этого снова добавляют 1,8 п этилйода и перемешивают еще 2 часа Выпаривают растворитель, поглощают т коде и экстрагируют хлороформом Из высушенной органи- ческой фазы остаигся при сгущении коричневое масло которое при растворении в этаноле и смешивании с э оноловым раствором соляной хисчогы дает 0,70 г (30,6% от теории) чистого дигидрохлорид 6-/.; Ор-2-этил-4-((3-{4-{2-метоксифенил)пмгг еразйнил-1)пропил) амино)-3 2Н)-пиридазиHOHt)

202 207°СФ как белое кристаллическое вещество

С 49.4% Н 6.4%. CI (общий) 218% Gift

14,6%, N 14,3%,

П р и м е р А:

Определение сродства соединений формулы I к альфа|-адреноцепторам.

Сродство соединений общей формулы I альфа|-адреноцепторам определяли по известному методу. По этому методу измеряют конкурентное вытеснение насыщенного тритием працозина (2-(4-(2-фуроил}-1-пипе- разинил)-4-амино-6.7-диметокси-хиназоли- на) на сердечных мембранах тест-веществами и определяют как ICso (торможение концентрации 50%) ту концентрацию, которая вызывает 50%-ное торможение специфической связи насыщенного тритием працозина на альфа|-адреноцепторах в сердечных мембра нах крыс.

Из ICso-величин определяли независимые от концентрации константы ингибиторов К|-альфа.

Результаты этих исследований обобщены в следующей таблице:

Константы торможения на альфа-1-адре- ноцепторе:

2-метил-5-бром-4-((2-{4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

К - 1.33

2-метил-4-бром-5-((2-{4-{2-метоксифен- ил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пири- дазинон

Ki - 5,88

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

К(1,51

2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(2-метоксифенил)- пиперазинйл-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

Ki - 7,57

2-метил-4-хлор-5-((3-(4-{2-метоксифенил)- пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2Н)-пири- дазинон

Ki - 32,2

2-метил-5-хлор-4-((3-(4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)пропил) амино)-3{2Н)-пири- дазинон

Ki - 3,48

2-метил-4-хлор-5-{(4-(4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)бутил) амино)-3(2Н)-пирида- зинон

Ki - 6.05

2-метил-5-хлор-4-((4-{4-{2-метоксифенил)- пиперазинил-1)бутил) амино)-3(2Н)-пирида- зинон

Ki 2,15

5-хлор-4-((2-{4-(2-метоксифенил)пипера- зини/т-1)этил)амино-3(2Н)- пиридазинон

Ki-2,95

2-метил-5-хлор-4-((2-{4-фенилпиперази- нил-1)этил)амино}-3(2Н)- пиридазинон

Ki 86.7

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-{2-метокси-5-ме- тилфенил)пиперазинил-1) этил)амино-3(2Н)- пиридазинон

KJ - 6,01

2-метил-5-хлор-4-{(2-(4-(2-метокси-4-ме- тилфенил)пиперазинил-1)этил)амино-3(2Н}- пиридазинон

Ki-22,4

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-бензилоксиф- енил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пи- ридазинон Ki 2.54

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-оксифенил) перазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридази- нон

Ki - 2,55

2-метил-5-хлор-4-{(2-{4-(2-метилфенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

К| 1,21

2-метил-5-хлор-((2-{4-{3-трифторметил - фенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 47.3

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-{2-фторфенил)п- иперазинил- 1)этил)амино)- 3(2Н пиридэзи- нон

К1 2,51

2-трет.-бутил-5-хлор-4-{(2-{4-{2-метокси- фенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)- пиридазинон Kl 42.2

2-{2-диметиламиноэтил)-5-хлор-4-((2-(4- (2-метоксифенил)пиперазинил-1) этил)ами- но)-3(2 Н)-пиридазинон

Ki 15,8

2-оксиэтил-5-хлор-4-{(2-{4-(2-метоксифе- нил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пи- ридазинон

Ki-2.42

2-метил-5-хлор-4-(метил-М-{3-{4-{2-мет- оксифенил)пиперазинил-1) пропил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

Ki 12,9

2-метил-5-хлор-4-((3-(4-{2-окси-4-метил- фенил)пипераэинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 5,34

2-метил-5-хлор-4-((3-(4-{2-этокси-4-мет- илфенил)пиперазинил-1)пропил) амино)- 3(2Н}-пиридазинон Ki - 4,99

2-метил-5-хлор-4-((3-(4-(2-метилфенил)- пиперазинил-1)пропил)амино)- 3(2Н)-пири- дазинон

Ki - 4,45

2-метил-5-хлор-4-{(3-{4-(2-фторфенил)п- иперазинил-1)пропил)амино)- 3(2Н}-пирида- зинон

Ki - 4.89

4-хлор-5-((2-(4-{2-метоксифенил)пипера- зинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki - 5,43

2-метил-4-хлор-5-{(2-(4-фенилпиперази- нил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 4,05

2-метил-4-хлор-5-((2-(4-{2-метокси-4-ме - тилфенил)пиперазинил-1) этил)амино-3(2Н)- пиридазинон

Ki 31,4

2-метил-4-хлор-5-{(2-{4-(2-метокси-5-мет- илфенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н}- пиридазинон

Ki - 6,98

2-метил-4-хлор-5-{этил-(2-(4-(2-метокси- фенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 37,1

2-метил-4-хлор-5-((2-{4-{2-этоксифенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

Ki - 7,59

2-метил-4-хлор-5-((2-{4-{2-окс:ифенил)пи- перазинил-1)этил)амино} 3(2Н)-пиридаэи- нон

Ki- 15,4

2-метил-4-хлор-5{(4-(2-{2-окси-4-метил- фенил)пиперазинил-1)этил) амиио)-3(2Н)- пиридазинон

Ki - 20,8

2-метил-4-хлор-5-{(2-{4-(2-бензилоксиф- енил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)пи- ридазинон

Ki 2,0

2-метил-4-хлор-5-((2-(4-{2-метилфенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

Ki 6,27

2-метил-4-хлор-5-{(2-{4-{3-трифтормети- лфенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н}- пиридаэинон

Ki 94.2

2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(2-фторфенил)п- иперазинил-1)этил)амино)- С(2Н)--пиридази- нон

Ki -о 28,2 2-трет.-бутил-4-хлор-5-((2-{4-{2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 12.8

2-{диметиламиноэтил)-4-хлор-5-{(2-(4-(2- -метоксифенил)пиперазинил-1) этил)ами- но)-3(2Н)-пиридаэинон

Ki 17.3

2-оксиэтил-4-х/10р 5-((2-(4-(2-метоксифе нил)пиперазинил-1)эгил)акп но) 3(2И) пи ридазинон

Ki 10,8

52-фенил-4-хлор-5-((2-(4-(2-метоксифвнил)

пиперазинил- 1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

Ki - 4,48 2-метил-4-хлор-5-(метил-М-{(3-{4-{2-мет0 оксифенил)пиперазинил-1) пропил)амино- 3(2 и ридаэинон Kt 3,55

2-метил-4-хлор-5-((3-{4-(2-окси-метилфе нил)пиперазинил-1) пропиламино)-3(2Н)-пи- 5 ридазинон Ki 4,33

2-метил-4-хлор-5-{(3-{4-{2-этскси-4-мет- илфенил)пиперазинил-1) пропил)амино)- 3(2Н)-пиридаэинон 0Ki 3,78

2-метил-4-хлор-5-((3-(4Ч2-метилфенил)- пиперазини.п-1)пропил) амино)-3(2Н)-пирит дазинон

Ki 31.4

5 2-метил-4-хлор-5-{(3-(/ -(2-фторфенил)п - иперззинил-1)пропил)эмино}- 3(2Н)-пирида- зинон

Kt J2.8

2-Mi.;n/,;s-5-{(2-{ 2-метоксифенил)пипе - 0 разинил-1)этил)амино/-3( пиридазинон

К(- :эо.о

4- х(2-{-М2 мотоксиФенил)пипеРазииил зтил)с.мино)-3(2Н)-пиридазинпи

К| 42,2

54-((2-(4-(-оксифенил)п1/|Перазинил- 1)этил)амино)-3(2Н)-пиридлзмнон

Ki - 84,0

2-метил 4-{(2-(4-фенилпиперазинил-1)э- тил)амино-3(2Н)-пиридазинон 0Ki - 90,3

2-метил-4-{(2-{4-(2-метоксифенил)пи пе- разинил-1)этил)амино}3(2Н)- пиридазинон

Кг- 15,7

2-метил-4-(этил-(2-{4-{2-ь,етоксифенил)- 5 пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

Ki - 68 О

2-метил-4-({2-(4-(2--метокси-5-метилфен- ил)пипераэинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пири- 0 дазинон

Ki 73,6

2-метил-4-{(2-((Ц2-этоксифенил)пипера- зинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 13.6

52-метил-4((2-{4-{2-оксифенил)пиперази нил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 65,5

2-метил-4-{(2-{4Ч2-фторфенил)пипераз- инил-1)этил)амино}-3(2Н)- пиридазинон

Ki-21,4

2-трет.-бутил-4-{(2-{4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)этил)амино - 3(2Н)-пирида- зинон

Ю - 60,8

2-оксиэтил-4-((2-(4-{2-метоксифенил)пи- пвразинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридази- нон

К|-17,7

(4 2-метоксифвнил)пипер83инил-1 )- пропил)амино -3(2Н пиридазинон ,1

4-СН4-{2-этоксифенил)пиперазинил-1)- пропил)амино-3(2Н)- пиридазинон Ki-13.0

2-метил-4-(3-(4-(2-мето1ссифенил)пипе - раэинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

Kt-24.7

2-метил-4-((3-{4-(2-окси-4-метилфенил)- пиперазинил-1)пропил)амино)- 3(2Н)-пири- даэинон Ki - 20.9

2-метил-4-((3-(4-(2-этанол-4-метил фенил) - пиперазинил-1)пропил)амино)- 3(2Н}-пири- дазинон Ki - 13,6

2-метил-4-((3-(4Ч2-фторфенил)пипераз- инил-1)пропил)амино}-3(2НУ- пиридазинон Ki - 30,2

4-((4-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)- бутил)амино)-3(2Н)- пиридазинон Ki - 4,64

2-метил-4-((4-(4-{2-метоксифенил)пипе- разинил-1)бутил)амино)-3(2Н}- пиридазинон Ki - 11.8.

2-мвтил-5-((2-(4-фенил пиперазинил-1) этил)амино}-3(2Н}-пиридазинон Ki-157,0

2-метил-5-((2-{4-{2-метокси-5-метилфен- ил)пиперазинил-1)зтил)амино)- 3(2Н)-пири- дазинон Ki-82,6

2-метил-5-(этил-{2-{4Ч2-метоксифенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

К4 - 20.6

2-метил-5-((2-{4-(2-этоксифенил)пипера- Зинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон Ki- 103.0

2-метил-5-((2-(4-{2-оксифенил)пиперази- нил-1)этил)амино -3(2Н)- пиридазинон Ki - 65,8

2-метил-5-((2-{4-(2-метипфенил)пипера- зинил-1)этил)амино)-3(2НУ пиридазинон Ki - 48,4

2-метил-4-((2-(4-(2-фторфенил)пипераз- инил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон Ki 89,4

2-трет.-бутил-5-((2- 4- 2-метоксифенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

Ki 6,08 2-оксиэтил-5-((2-{4-{2-метоксифенил)пи

перазинил- 1)этил)амино)-3(2 Н)- пиридаэи- нон

Kj« 128,0

2-фенил-5-((2-{4-(2-мето1ссифенил)пипе- разини л-1)этил)амино)-3(2Н}- пиридазинон К)-61,6

2-метил-4-{(3-(4Ч2-метоксифенил)пипе- разинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинонKj-40.5

2-метил-5Ч(3-{4Ч2-этокси-4-метилфени- л)пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2Н)-пи- ридазинон

Ki 23.3

2-метил-4-((ЗЧ4Ч2-метилфенил)пипера зинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон К| 49,3

2-метил-5-((4-{2-метоксифенил)пипера- зинил-1)бутил)амино)-3(2Н)- пиридазинон Ki - 5,38

2-метил-5-метокси-4((2-(4-(2-метоксиф- енил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2НУпи- ридазинон

Ki - 7.83

4-хлор-5-((2-(4-{2-метоксифенил)пипера- зинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон Ki - 5,43

6-хлор-2-метил-4-((3-(4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2Н)-пири- дазинон

Ki 11,0

6-хлор-2-этил-4-((3-{4-{2-метоксифенил)- пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2Н)-пири- дазинон ,0

6-хлор-4-((4-(4-(2-метоксифенил)пипера- зинил-1)бутил)амино)-3(2Н)- пиридазинон К| 3,34

6-хлор-4-((2-{4-{2-метоксифенил)пипера- зинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон Ki 12.8

2-метил-6-хлор-4-((2-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

Ki - 5,63

6-хлор-4-((2-{4-{2-изо-пропоксифенил)пипе- разинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон Ki- 10,0

6-хлор-4-((3-(4-(2-метоксифенил)пипера- зинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон Ki - 11,0

6-хлор-4-{(3-{4-(2-метокси-4-метилфени- л)пиперазинил-1)пролил)амино)- 3(2Н)-пи- ридазинон Ki 7.49

2-метил-6-хлор-3-((3-{4-(2-этоксифенил)- пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2Н}-пири- дазинон

Ki - 6.5

6-хлор-2-оксиэтил-4-((3-{4-{2-метоксифе - нил)пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 9,6

Сравнительное вещество:

6-(3-{4-{2-метоксифенил)пипераэинил-1) пропил)амино)-1,3-ди- метилурацил (Урапи- дил)

К| 110,0

П р и м е р В.

Определение сродства соединений формулы I к 5-НТ- А-рецепторам

Сродство соединений общей формулы I к 5-НТ-1А-рецепторам определяли по известному методу. По этому методу измеряют конкурентное вытеснение насыщенного тритием 8-OH-DPAT (8-окси-(ди-п-пропила- мино)тетралино) на сердечных мембранах крысы тест-веществами и определяют как ICso (торможение концентрации 50%) ту концентрацию, которая вызывает 50%-ное торможение специфической связи насыщенного тритием 8-OH-DPAT на 5-HT-IA-pe- цепторах в сердечных мембранах крысы.

Из iCso-величин определяли независимые от концентрации константы ингибито- ров Ki-альфа, и KI-5 HT-tA в соответствии с данными.

Результаты этих исследований обобщены в следующей таблице:

Таблица 11. Константы торможения на 5-НТ IA-рецепторе:

2-метил-5-бром-4-{(2-(4-{2-метоксифен- ил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пири- дазинон

Ki 16,2

2-метил-4-бром-5-((2-{4-(2-метоксифен- ил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пири- дазинон

Ki 33,6

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

Ki 16,6

2-метил-4-хлор-5-((2-{4-(2-метоксифенил) пи- перазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

Ki 63,2

2-метил-4-хлор-5-{(3-(4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)пропил) амино}-3(2Н)-пири- дазинон

Ki - 50,7

2-метил-5-хлор-4-((3-{4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2Н)-пири- дазинон

Ki- 1.40

2-метил-5-хлор-4-{(2 (4 (2 метокси 5 ме тилфенил)пиперазинил-1) этил)амино}- 3(2Н)-пиридазинон

Ki-85,1

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-метокси-4-ме тилфенил)пиперазинил-1) этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

Ki- 126,0

2-метил-5-хлор-4-((2-{4-{3-фторметилфе- нил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пи- ридазинон

Ki 8,31

2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-фторфенил)п иперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридази- нон

Ki - 80,8

2-трет.-бутил-5-хлор-4-((2-(4-(2-метокси- фенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 9,45

2-оксиэтил-5-хлор-4-((2-(4-{2-метоксифе- нил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пи- ридазинон

Ki-25.6

4-хлор-5-{(2-(4-{2-метоксифенил)пипера- зинип-1)этил)аминс)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 27.0

2 метил-4-хлор-5-((2-{4-фенилпиперази - нил-1)этил)амино)-3{2Н)- пиридазинон

Ki 106,0

2-метип-4-хлор-5-{(2-(4-(2-фенил)пипер- азинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон (,

Ki 36,8

2-метил-4-хлор-5-{(2-{4 -(3-трифтормети - лфенил)пиперазинил-1)этил) ямино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 28,5

2-трет,-бутил-4-хлор-5-((2-(4-(2-метокси- фенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)- пиридазинок - Ki 39,4

2-{диметиламиноэтил)-4-хлор-5-((2-( -метоксифенил)пиперазинил- 1)этил)ами- но)-3(2 Н)-пиридазинон

Ki 118

2-оксиэтил-4-хлор-5-((2-{4-(2-метоксифе- нил)пиперазинил-1)этил) эмино)-3(2Н)-пи- ридазинон

Ki 86,3

2-фенил-4-хлор-5-((2-(4-{2-метоксифени- л)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2 Н)-пирида- зиноч

К( - 75,8

2-метил-5-((2-(4-(2-метоксифенил)пипе - разинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki - 43,6

2-метил-4-(этия-(2-{4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)этйл)амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

Kl 40,7

2-метил-4-{(2 (4- ч2-метокси 5 мотилфе - л)пиперазинил-1)этиламино)- 3(2Н)-пири- азинон

К|- 186,0

2-метил-4-((2-{4-(2-оксифенил)пиперази- ил-1)этил)аминоУ-3(2Н)- пиридазинон

Ki - 36,5

2-метил-4-{(2-{4-(3-трифторметилфенил)- иперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- инон

Ki - 4,56

2-оксиэтил-4-{(2-(4-(2-метоксифенил)пи- перазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)- пиридази- нон

Ki- 18,2

2-метил-4-((3-{4-{2-метоксифенил)пипе раэинил-1)пропил)амино 3(2Н)-пиридази- нон

Ki - 15,9

2-метил-5-(этил-(2-(4-(2-мр10ксифенил) пиперазинил-1)этил амино)- 3(2Н)-пирида- зинон

Ki 24.2

2-трет.-бутил-5-((2-(4(2-метоксифенил) пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон

Ki 65.8

2-оксиэтил-5((2 (4-(2-метокси4енил)ш. nepasMHHjT-IJarnfljaMHh. / 0(2) г ирида. чон

Ki 55.8

2-метмл-4-((3 (4-(2 метокси внил)|1И{и рэзинил- пропил мино З Н)- иридази нон,

Ki 55,3

2-мегил-о-метокси-/Н(2 (4-{ мет кси енил)пиперазинил-1)этил)змино) 3(Ы)-пп ридазинон

Ki 90,8

4-хлор-5-((2-{4-(2-мегоксифвнил1пипеоа зинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон

Ki 27,0

6-хлор-2-метил-4 {(3-(4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)прйпил)амино) 3(2H)-nMpv дазинон

Ki 46,6

2-метил-6-хлор 4-{(2 (4-{2-матоксифенк1,) виперазинил-1)этил)змино) 3(2Н)-пиридь зинон

К| 28,4

Сравнительное вещество 6 (3 (4 (2 ме- токсифенил)пиперазинил 1)пропил)мино1 -1,3-ди- метилурацил (Урапидил)

Ki 93.1

Формула изобретения Способ получения пипераэинилалкил 3(2Н)-пиридазиночов формулы I

0

5

0

5

)

Н

i ТЬК-В-К. K-Z i -/

Не

R-5 6

где RI - водород, фенил, (Сг Сб)-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или группой в которой R4 и RS могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, метил или этил, или ок- сигрупгшл, или фенил, или водород;

Ra или I з водород или галоген, причем. по меньшей мере, один из R или R3 водород:

RO водород,

В GI С -алкилсн,

R и RQ могут быть одинаковыми или рчзличными и представляют водород или Ci Сс.1лкил,

Z - незамещенный или замещенный од- нокпап.о или мноюкрэтно Ci-Сб-алкилом, Ci Сь- лкокси бензилоксигруппой, триф- 1о . ,viOM 1ЭНОГРНОМ нитрогруппой фе- н1/i tnt пиридил, или их фармацевтически П(У itiM.u r ioix 1,0 л ей о г /, и ч а ю щ и и с я тем что соединение

фО М Ч 1

U1,

где Ki,Rz и R имеют указанные значения, а № r fn.u,aii4ei отщоплгсмую группу, моде З Тимидочствию с соединени- 45 им формупы i

t6

Htt-Bn-,R6

м

-H N-Z

где Pt P i- , RS и 7 имеют указанные значения,

с выделением целевого продукта, где один и оста-- KOG Ri или R-s представляют галоген, или с г оидирпг ШИРМ и (выделением це53182387454

левого продукта, где R2 и Вз - водород, или изопропил, втор.бутил или трет.бутил, груп- в соединении формулы I, где RI означает пу RI отщепляют с помощью кислоты.