СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНИЛАЛКИЛ-3(2H)-ПИРИДАЗИНОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ Российский патент 1994 года по МПК C07D403/12 

Изобретение относится к азотсодержащих гетероциклических соединений, конкретно, к способу получения новых пиперазинилалкил-3(2Н) пиридазинонов общей формулы I
где R₁ и R₂ одинаковые или различные и означают Н или С₁-С₆-алкил;
В - С₁-С₆-алкилен,
Z - незамещенный или одно- или двузамещенный С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкоксилом, трифторметилом, галогеном или нитрогруппой фенил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сродством к альфа₁-адренорецепторам, и которые могут в качестве галеновых препаратов использоваться при высоком кровяном давлении и при заболеваниях сердца в медицине.

Известно, что блокаторы альфа₁-рецепторов можно применять как понижающие кровяное давление средства. Так, например, известны арилзамещенные пиперазинилпропиленаминоурацилы, которые понижают кровяное давление и блокируют эффект повышения кровяного давления, вызванный адреналином и норадреналином у крысы с пункцией спинного мозга [1].

Целью изобретения является создание на основе известных методов, способа получения новых производных пиперазинилалкил-3(2Н)-пиридазинонов общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сродством к альфа₁-адренорецепторам, а именно, в моделях в пробирке показывают торможение периферических альфарецепторов (альфа-адренорецепторов), а также обладают действием на центральных 5НТ-1А-рецепторах.

Поставленная цель достигается тем, что пиридазин общей формулы II
где R₃-C₁-C₆-алкил, а R₁-R₂, В и Z указаны выше, переводят в соответствующий 3(2Н)-пиридазинон расщеплением простого эфира кислотой.

Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли с неорганическими кислотами, как например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, или с органическими кислотами, как лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, аминосульфокислота, уксусная кислота, бензойная кислота и т.п.

Примененные в качестве исходных веществ пиридазоны известны или могут получаться известными методами. Так получают: 4,5-дихлор-3(2Н)-пиридазинон и 4,5-дихлор-2-метил-3(2Н)-пиридазинон конденсацией мукохлористой кислоты с гидразином или метилгидразином, далее 4,5-дихлор-2-окси-этил-3(2Н)-пиридазинон и 4,5-дихлор-2-диэтиламиноэтил-3(2Н)-пиридазинон как соединение-аналог к 4,5-дихлор-2-диметил-аминоэтил-3(2Н)-пиридази- нону в аналогичной реакции. Примененные в качестве исходных веществ производные пиперазинилалкила известны или их можно получать аналогично известным методам. Так, производные 4-арил- и 4-гетероарилпиперазина, которые в положении 1 несут цианалкильный остаток, можно восстанавливать каталитическим гидрированием до требуемых производных аминоалкилпиперазина.

Пиридазины формулы II можно получать по указанному в примере 1 методу.

Соединения общей формулы I можно применять в медикаментах, один или в смеси с другими активными веществами в форме обычных галеновых препаратов, при высоком кровяном давлении и при заболеваниях сердца. Указанные соединения обладают низкой токсичностью.

Соединения формулы 1 предназначены для лечения людей и их можно назначать обычным способом, как например, орально или парентерально. Предпочтительно их назначают орально, причем суточная доза составляет около 0,015-15 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,15-1,5 мг/кг массы тела. При внутривенном приеме суточная доза составляет приблизительно от 1,5 до 1500 мкг/кг веса тела, предпочтительно около 15-150 мкг/кг веса тела. Однако лечащий врач, в зависимости от общего состояния и от возраста пациента, соответствующего вещества формулы I, вида болезни и вида рецептуры, может предписывать также дозы выше или ниже.

Соединения формулы 1 можно назначать по отдельности или в сочетании с другими фармацевтически активными веществами, причем содержание соединений формулы 1 составляет приблизительно между 0,1 и 99%. В общем фармацевтически активные соединения находятся в смеси с подходящими инертными вспомогательными веществами и/или носителями или разбавителям, как например, не вызывающие опасений в фармацевтике растворители, желатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоль, вазелин и т.п.

Фармацевтические препараты могут существовать в твердой форме, например, как таблетки, драже, свечи, капсулы и т.п., в полутвердой форме, например, как мази или в жидкой форме, например, как растворы, суспензии или эмульсии. В случае необходимости их стерилизуют и они содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления и т.п.

В частности, фармацевтические препараты могут содержать соединения по изобретению в комбинации с другими терапевтически ценными веществами.

П р и м е р 1. 6-Хлор-4-[(4-{4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1}бутил)амино]-3(2Н)-пиридазинон .

4,00 г (0,00985 мол) 6-хлор-3-метокси-4-{[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)бутил] амино} пиридазина растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты и смешивают с 40 мл 63%-ной НВr. Кипятят 2 ч при флегме, смешивают с 200 мл воды, нейтрализуют с 30%-ной КОН до рН и отсасывают осажденное вещество и хорошо промывают водой. Получают 3,85 г (99,7% от теории) 6-хлор-4-{ [4-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)бутил] амино} -3(2Н)-пиридазинона, очищают перекристаллизацией из этанола при добавке угля, сразу добавляют к раствору соляной кислоты в этаноле и получают 3,26 г (68,7% от теории) чистого дигидрохлорида, т.пл. 247-252^оС; С 47,2%, Н 6,0%, Cl (весь) 21,9%, Cl - 14,6%, 14,4%, О 10,0%.

Необходимые для осуществления приведенного примера исходные соединения получают, как указано ниже.

6-Хлор-3-метокси-4-{[4-(4-(2-метоксифе- нил) пиперазинил-1)бутил]амино} пиридазин.

3,28 г (0,008 мол) 3,6-дихлор-4-{[4-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил)бутил]амино}пиридазина и 0,32 г (0,008 мол) метилата натрия перемешивают в 150 мл метанола 144 ч при 50^оС. Затем сгущают в вакууме, растворяют остаток в хлороформе и экстрагируют путем встряхивания с водой. Выпаривают растворитель, растворяют в простом эфире, фильтруют до прозрачного состояния и осаждают при помощи эфирного раствора HCl гидрохлорид 6-хлор-3-метокси-4-{[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)бут- ил]амино}пиридазина, 3,14 эквивалентна HCl) с т.пл. 139-150^оС; выход: 91,1% от теории.

3,6-Дихлор-4-{ [4-(4-(2-метоксифенил)пи- перазинил-1)бутил] амино} пиридазин.

9,25 г (0,050 мол) 3,4,6-трихлорпиридазина перемешивают с 6,90 г (0,050 мол) безводного измельченного в порошок карбоната калия и с 13,15 г (0,050 мол) 1-(4-аминобутил)-4-(2-метоксифенил)пиперази-на в 1350 мл сухого ацетонитрила 96 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают и сгущают фильтрат в вакууме. Остаток поглощают этанолом и осаждают при помощи эфирного раствора HCl тригидрохлорид 3,6-дихло-4-{ [4-(4-(2-метоксифенил)пиперази-нил-1)бутил] амино} пиридазина с точкой плавления: 155-170^оС; выход: 54,2% то теории.

Аналогичным образом получают нижеследующие соединения: 6-хлор-4-{[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил]амино}-3(2Н)-пиридазинон
соль: 2,1; HCl; сольват: 1,16 Н₂О
Т.пл. 241-247^оС;
выход: 86,8% от теории
Вычислено, %: С 44,26; Н 5,77; Cl 23,82; Сl 16,14; N 15,18; O 10,96.

Найдено, %: С 44,6; Н 5,3; Cl 23,7; Сl 16,1; H 15,1; O 10,9.

2-Метил-6-хлор-4-{ [2-(4-(2-метоксифе- нил)пиперазинил-1)этил]амино}-3(2Н)- пиридазинон.

Соль: 2,0 HCl; сольват: 0,05 Н₂О
Т.пл. 233-237^оС
Выход: 63,0% от теории.

Вычислено, %: С 47,79; Н 5,82; Cl 23,67; Сl 15,83; N 15,48; O 7,24.

Найдено, %: С 47,8; Н 5,8; Cl 23,5; Сl 15,8; N 15,4; O 7,2. 6-Хлор-4-{ [2-(4-(2-изо-пропоксифенил)пиперазинил-1)этил]амино}-3(2Н)-пиридаз и- нон.

Соль: 1,0 HBr; сольват: 0,3 Н₂О.

Т.пл. 230-295^оС. перекристаллизация: этанол.

Выход: 12,7% от теории.

Вычислено, %: С 47,72; Н 5,82; Cl 7,41; N 14,64; O 7,70; Br 16,71.

Найдено, %: С 48,1; Н 6,0; Cl 6,6; N 14,6; О 8,0, Br 16,7.

Ультрафиолет: растворитель 1 и HCl, 210 (4,48), 234 (S, 4,08), 246 (S, 3,94), 288 (4,13), 309 (S, 3, 82). 6-Хлор-4-{[3-(4-(2-метоксифенил)пипе-разинил-1)пропил]амино}-3(2Н)пиридази- нон.

Соль: 2,0 HCl; сольват: 0,35 Н₂О
Т.пл. 267-275^оС;
Выход: 88,1% от теории.

Вычислено, %: С 47,3; Н 5,89; Cl 23,27; Cl 15,51; N 15,32; О 8,23.

Найдено, %: С 47,2; Н 5,8; Cl 23,1; Cl 15,5; N 15,3; O 8,2.

6-Хлор-4-{ [3-(4-(2-метокси-4-метилфенил) пиперазинил-1)пропил]амино}- 3(2Н)-пиридазинон.

Соль: 2,0 HBr, сольват: 3,5 H₂O.

Т.пл. 191-195^оС, перекристаллизация: этанол.

Выход: 81,3% от теории.

Вычислено, %: C 37,08; Н 5,72; Cl 5,75; N 11,35; O 14,27; Br 25,91.

Найдено, %: С 37,3; Н 5,2; Cl 5,5; N 11,4; O 14,7; Br 25,9.

Ультрафиолет: растворитель: 0,1 и HCl, 206 (4,6), 226 (S, 4,19), 288 (4,28), 09 (S, 4,03).

2-Метил-6-хлор-{ 3-[4-(4-(2-этоксифенил) пиперазинил-1)пропил] амино}- 3(2Н)-пиридазинон.

Соль: 2,0 HCl.

Т.пл. 211-215^оС; выход: 7,9% от теории.

Вычислено, %: С 50,17; Н 6,32; Сl: 22,21; Cl 14,81; N 14,63; O 6,68;
Найдено, %: С 50,3; Н 6,4; Сl 21,9; Cl 14,6; N 14,5; О 7,1.

6-Хлор-2-метил-4-{ [3-(4-(2-метоквифе- нил)пиперазинил-1)пропил]амино}- 3(2Н)-пиридазинон.

Соль: 2,0 HCl.

Т.пл. 218-229^оС.

Выход: 14,5% от теории.

Вычислено, %: С 47,62; Н 6,23; Cl 22,19; Cl 14,80; N 14,61; О 9,35.

Найдено, %: С 47,1; Н 6,0; Сl 22,7; Cl 15,0; N 14,7; О 9,5.

6-Хлор-2-этил-4-{ [3-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1)пропил] амино}- 3(2Н)-пиридазинон.

Соль: 2,0 HCl; сольват: 0,35 Н₂О
Т.пл. 202-207^оС.

Выход: 30,6% от теории.

Вычислено, %: С 49,51; Н 6,38; Сl 21,92; Cl 14,62; N 14,44; О 7,75.

Найдено, %: С 49,4; Н 6,4; Cl 21,8; Cl 14,6; N 14,3; O 7,7.

6-Хлор-2-оксиэтил-4-{ [3-(4-(2-метоксифе- нил)пиперазинил-1)пропил] амино} - 3(2Н)-пиридазинон.

Соль: 2,0 HCl; сольват: 1,0 Н₂О
Т.пл. 168-175^оС.

Выход: 25,8% от теории.

Вычислено, %: С 46,84; Н 6,29; Cl 20,74; Cl 13,83; N 13,66.

Найдено, %: С 47,5; Н 5,8; Cl 20,5; Сl 13,9; N 13,5.

П р и м е р А. Определение сродства соединений формулы 1 к альфа₁-адреноцепторам.

Сродство соединений общей формулы I к альфа₁-адреноцепторам определяли по методу, описанному R.S. Williams, D.F. Dukes и R.F.Lefkowitz в J.Cardiovasc. Pharmacol. 3, 522-531 (1981). По этому методу измеряют конкретное вытеснение насыщенного тритием працозина (2-(4-(2-фуроил)-1-пиперазинил)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина) на сердечных мембранах тест-веществами и определяют как IC₅₀ (торможение концентрации 50%) ту концентрацию, которая вызывает 50% -ное торможение специфической связи насыщенного тритием працозина на альфа₁-адреноцепторах в сердечных мембранах крыс.

Из IC₅₀-величин определяли независимые от концентрации константы ингибиторов К₁-альфа в соответствии с данными Y.Cheng и H.W. Prusoff в Biochem. Pharmacol., 22, 3099-2108 (1973).

Результаты этих исследований приведены ниже.

Константы торможения на альфа-1-адреноцепторе (К):
6-хлор-2-метил-4-{ [3-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1)пропил]амино}- 3(2Н)4пиридазинон.

Кi=11,0
6-хлор-2-этил-4-{ [3-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1)пропил]амино}-3(2Н)- пиридазинон
Ki=18,0;
6-хлор-4-{ [4-(4-(2-метоксифенил)пипера- зинил-1)бутил] амино} -3(2Н)- пиридазинон
Кi=3,34;
6-хлор-4-{[2-(4-(2-метоксифенил)пипера- зинил-1)этил]амино}-3(2Н)-пиридазинон
Кi=12,8;
2-метил-6-хлор-4-{ [2-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1)этил]амино}-3(2Н) - пиридазинон
Ki=5.63; 6-хлор-4-{[2-(4-(2-изо-пропоксифенил)пиперазинил-1-этил]амино} -3(2Н)- пиридазинон
Кi=10,0;
6-хлор-4-{ [3-(4-(2-метоксифенил)пипера- зинил-1)пропил] амино}-3(2Н)- пиридазинон
Кi= 11,0; 6-хлор-4-{ [3-(2-метокси-4-метилфенил)пиперазинил-1)пропил] амино}-3(2Н)- пиридазинон
Кi=7,49;
2-метил-6-хлор-3-{ [3-(4-(2-этоксифенил) пиперазинил-1)пропил]амино}-3(2Н)- пиридазинон
Кi= 6,5; 6-хлор-2-оксиэтил-4-{ [3-(4-(2-метокси-фенил)пиперазинил-1)пропил]амино}-3(2Н )- пиридазинон
Кi=9,6;
Сравнительное вещество:
6-{2-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) пропил]амино}-1,3-ди-метилурацил (Урапидил)
Кi=110,0;
П р и м е р В. Определение сродства соединений формулы 1 к 5-НТ-1А-рецепторам.

Сродство соединений общей формулы 1 к 5-НТ-1А-рецепторам определяли по методу, описанному H.Gozlan., S. Elmestikawy, L. Pichat, J.Glowinski и M. Hamon в Nature, 306, 140-142 (1983). По этому методу измеряют конкретное вытеснение насыщенного тритием 8-ОН-DРАТ (8-окси-(ди-п-пропиламино)тетралина) на сердечных мембранах крысы тест-веществами и определяют как IC₅₀ (торможение концентрации 50%) ту концентрацию, которая вызывает 50%-ное торможение специфической связи насыщенного тритием 8-ОН-DРАТ на 5-НТ-IA-рецепторах в сердечных мембранах крысы.

Из IC₅₀-величин определяли независимые от концентрации константы ингибиторов К₁-альфа₁ и К₁-5НТ-1А в соответствии с данными Y.Cheng и H.W. Prusoff в Biochem. Pharmacol, 22, 3099-3108 (1973).

Результаты этих исследований указаны ниже:
Константы торможения на 5-НТ-1А-рецепторе (Кi):
6-хлор-2-метил-4-{ [3-(4-(2-метоксифе- нил) пиперазинил-1)пропил]амино}- 3(2Н)-пиридазинон.

Кi=46,6;
2-метил-6-хлор-4-{ [2-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1)этил]амино}-3(2Н)- пиридазинон.

Кi=28,4;
Сравнительное вещество:
6-{ 3-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) пропил]амино}-1.3-диметилурацил (Урапидил).

Кi=93,1.

Таким образом, предложен способ получения соединений общей формулы 1, обладающих полезными фармакологическими свойствами.

Использование изобретения: в качестве галеновых препаратов при высоком кровяном давлении и при заболеваниях сердца в медицине. Сущность изобретения: продукт пиперазинилалкил- 3(2н) пиридазиноны общей формулы , где R₁ и R₂ - одинаковые или различные и означают H или C₁-C₆ - алкил; B- C₁-C₆ - алкил, Z - незамещенный или одно- или двузамещенный C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄ - алкокси, трифторметилом, галогеном или нитрогруппой фенил, или их фармацевтически приемлемых солей. Реагент 1: соответствующий пиридазин общей формулы , где значения радикалов указаны выше, а R₃ - C₁-C₆ - алкил. Реагент 2: вода. Условия реакции: в кислой среде.

Способ получения пиперазинилалкил-3(2Н)-пиридазинонов общей формулы

где R₁ и R₂ - одинаковые или различные, водород или C₁-C₆-алкил;
B-C₁-C₆-алкилен;
Z - незамещенный или одно-, или двузамещенный C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, трифторметилом, галогеном или нитрогруппой фенил,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что пиридазин общей формулы

где R₃-C₁-C₆-алкил;
R₁, R₂, B и Z имеют указанные значения,
путем расщепления простого эфира кислотой переводят в соответствующий 3(2H)-пиридазинон.