ЛЕКАРСТВЕННОЕ ПРОТИВОШОКОВОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1999 года по МПК A61K31/17 

Изобретение относится к области удовлетворения жизненных потребностей человека, а именно к новому лекарственному средству, которое может найти применение в химико-фармацевтической и медицинской промышленности, конкретно к диэтилфосфату s-этилизотиурония, который может использоваться в качестве противошокового средства, особенно в скорой и неотложной медицинской помощи.

В медицинской практике в качестве противошоковых средств используют растворы, антигистаминные, аналептические, адреномиметические средства и глюкокортикостероиды. По механизму действия к диэтилфосфату s-этилизотиурония ближе всего лекарственные вещества прессорного действия, которые взаимодействуют за счет стимуляции альфа-адренергических рецепторов. Это также адреномиметики, как например, адреналин, норадреналин, мезатон, изадрин, добутамин, эфедрин, фетанол.

По фармакологическим свойствам наиболее близким аналогом предлагаемому соединению является известный лекарственный препарат мезатон (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, изд. 12-ое, М., Медицина, 1993, Часть I, стр. 303).

Мезатон представляет собой 1-(m-оксифенил)-2-метиламиноэтанола гидрохлорид. Он селективно стимулирует α₁- адренорецепторы, вызывает сужение артериол и повышение систолического и диастолического давления (с возможной рефлекторной брадикардией). Мезатон практически не имеет кардиостимулирующего действия. В отличие от адреналина и норадреналина мезатон не является катехоламином (но содержит лишь одну гидроксильную группу в ароматическом ядре) и мало подвержен действию фермента катехол-O-метилтрансферазы, в связи с чем более стоек, оказывает более длительный эффект (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, изд. 12-ое, М., Медицина, 1993, Часть I, стр. 303; О.М.Авакян, Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов, М., Медицина, 1988, стр. 8).

Адреномиметики, в том числе метазон, имеют некоторым образом недостатки, так, они увеличивают потребление кислорода тканями, вызывают метаболический ацидоз, могут вызвать аритмии (особенно во время общего наркоза), оказывают возбуждающее действие на ЦНС (О. М. Авакян, Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов, М. , Медицина, 1988, стр. 8, В.Г.Кулинский, А.Н. Ковалевский, Бюл. эксперим. биол. мед. , 1984, стр. 9, "Дуалистический контроль катехоламинами потребления кислорода организмом мышей"). Для них характерно возникновение вторичной гипотензии. Адреномиметики не коррегируют артериальную гипотензию, вызванную адреноблокаторами, в условиях метаболического ацидоза имеют лишь слабый антигипотензивный эффект (C. Kortanje, V. I.Мathy, R.Charldorp, Haunyn-Gchinedeleg is Arh. Pharmacol., v. 330, N 3, p. 187 - 192 (1985), "Influence respiratory acidosis or alkalosis on pressor responses imediated by and alfa-adrenoreceptors in pithed normotensive rats", I.M.Autkunson, S.I.Dusting, V.I.Rand, Aust. J.Exp. Biol. Med., v. 50, p. 847 - 859 (1972), "Acidosis induced by catecholamines in acidosis").

Что касается химического синтеза диэтилфосфата s-этилизотиурония, то при воздействии тиомочевины с триэтилфосфатом описано получение соединения C₇H₁₉N₂O₄Ps, которому приписано строение N-этилтиурония диэтилфосфата (J.B. Parker, T. D. Smith, J. Chem. Soc. , 1961, p. 442 - 445, "The reaction of thiourea with dialkyl phosphites and trialkyl phosphates"). Позднее его строение было правильно установлено (диэтилфосфат s-этилизотиурония) (П.Г. Жеребченко, Ю.Д.Зильбер, Г.П.Поспехова и др., Радиобиология, т. 8, стр. 582 - 587 (1968), "Радиозащитный эффект солей s-алкилзамещенных производных изотиомочевины при их раздельном и комбинированном изучении") и подтверждено физико-химическими методами анализа (Л.И.Мизрах, В.Г.Яковлев, Е.М.Юхно и др. , ЖОХ, т. 41, стр. 2654 -

2658 (1971), "Некоторые фосфорсодержащие производные изотиурония"), однако подробный метод его получения не описан.

В литературе описано, что диэтилфосфат s-этилизотиурония обладает выраженным радиопротекторным действием (П. Г. Жеребченко, Ю.Д.Зильбер, Г.П. Поспехова и др., Радиобиология, т. 8, стр. 582 - 587 (1968), "Радиозащитный эффект солей s-алкилзамещенных производных изотиомочевины при их раздельном и комбинированном изучении"; Н. А.Изможеров, Ю.В.Гилев, Л.И.Мизрах и др., Тезисы докладов на 2-й Всесоюзной конференции по фармакологии противолучевых препаратов, М., 1972, стр. 129 - 133, "Модификация лучевой гибели животных и помощью фосфорсодержащих производных изотиурония"; Н.А.Изможеров, Л.И.Мизрах, В. В. Кожевников и др., там же, стр. 133 - 136, "Противолучевая эффективность на клеточном уровне фосфорсодержащих производных изотиурония"; Т.Ю. Ильюченко, Л. М.Фригидова, Ю.В.Завьялов и др., Фармакология и токсикология, т. 39, стр. 191 - 198 (1972), "Радиозащитные свойства некоторых фосфорсодержащих производных изотиурония"; Ж.А.Голощапова, Лучевое воздействие, восстановление и химическая защита, Свердловск, 1978, стр. 71 - 75, "Токсические радиозащитные свойства некоторых фосфорсодержащих производных изотиурония"; Ж. А.Голощапова, Т.Н.Тужилкова, Л.И.Мизрах, Радиобиология, т. 21, стр. 521 - 525 (1981), "Экспериментальное обоснование использования некоторых производных изотиурония в качестве радиозащитных соединений") и изучены некоторые токсикологические характеристики.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового лекарственного противошокового средства, лишенного указанных недостатков адреномиметиков.

Поставленная задача решается использованием диэтилфосфата s-этилизотиурония в качестве лекарственного противошокового средства.

Предлагаемое лекарственное средство относится к новой группе активных веществ с антигипотензивными свойствами, оказывающих прямое миотропное действие на сосудистую стенку, повышая артериальное давление в случае острых артериальных гипотензий разной этиологии.

Как видно из приведенных ниже данных по биологическому изучению диэтилфосфата s-этилизотиурония, последний представляет собой активное лекарственное вещество, обладающее быстрым и длительным действием (табл. 1 - 4, фиг. 1 - 4).

Время действия диэтилфосфата s-этилизотиурония по сравнению с адреномиметиками (например, мезатоном) увеличивается в 2 - 3 раза (табл. 1 - 4, фиг. 1 - 3). Предлагаемое соединение не влияет отрицательно на кислотно-щелочное равновесие (табл. 5, 6), не вызывает вторичной гипотензии (фиг. 1 - 3), обладает специфической активностью в условиях действия α-адреноблокаторов (табл. 2), практически не уменьшает эффективности в условиях метаболического ацидоза (табл. 3), улучшает показатели системной гемодинамики при геморрагическом шоке (табл. 3).

При действии лекарственного вещества показатели системной гемодинамики изменяются следующим образом: возрастает периферическое сосудистое сопротивление, увеличивается ударный объем и центральный объем циркулирующей крови, увеличивается работа левого желудочка (табл. 3).

При шоковых состояниях (травматическом, геморрагическом) внутримышечное введение препарата позволяет оказать помощь на догоспитальном этапе (табл. 3), чего нельзя добиться лекарственными средствами, используемыми в настоящее время.

Рекомендуется использовать диэтилфосфат s-этилизотиурония в качестве противошокового лекарственного вещества при острой артериальной гипотонии, вызванной хирургическими вмешательствами, травмами, отравлениями, шоковым состояниями, кровотечениями, при перидуральной анестезии, при передозировке ганглиоблокаторов (табл. 4), альфа-адреноблокаторов (табл. 2), нейролептиков, анестетиков и при других состояниях, когда адреномиметики противопоказаны или неэффективны (табл. 5, 6).

Интересно, что влияние диэтилфосфата s-этилизотиурония сильнее в случае животных гипотоников, чем для нормотоников (фиг. 2, 3).

Диэтилфосфат s-этилизотиурония может применяться в удобной для данного конкретного случая лекарственной форме. Чаще всего используют препарат в виде ампул для внутримышечного или внутривенного введения, однако можно использовать и другие лекарственные формы, например свечи. В экстренных состояниях рекомендуется вводить препарат внутривенно или внутримышечно в виде 10% водного раствора в дозе 1 - 10 мг/кг массы тела.

Диэтилфосфат s-этилизотиурония является малотоксичным (LD₅₀ равняется 500 - 600 мг/кг).

Относительными противопоказаниями являются: артериальная гипертензия, феохромоцитома, беременность. С осторожностью нужно назначать препарат людям пожилого возраста.

В случае передозировки препарата рекомендуется внутривенное введение антагонистов кальция (верапрамил) или папаверина.

В настоящее время подготавливается документация на диэтилфосфат s-этилизотиурония для направления в Фармакологический Комитет Минздравмедпрома РФ на предмет получения разрешения на проведение его клинических испытаний под названием "Дифетур".

Использование диэтилфосфата s-этилизотиурония в медицинской практике создает новые возможности в случае неотложной и скорой помощи.

Приведенные ниже экспериментальные данные иллюстрируют, но не ограничивают притязаний заявителя.

Средство предназначено для лечения шоковых состояний и представляет собой диэтилфосфат S-этилизотиурония формулы

В отличие от адренолитиков средство не только подавляет гипотензию, но также корригирует метаболический ацидоз. 13 табл., 4 ил.

Применение диэтилфосфата S-этилизотиурония (дифетура) в качестве лекарственного противошокового средства.