СРЕДСТВО ДЛЯ РАДИОЗАЩИТЫ ПОСЛЕ ОБЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ, ОБЛАДАЮЩЕЙ СВОЙСТВОМ РАДИОЗАЩИТЫ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/425 

Изобретение относится к новому терапевтическому применению рилузола /6-трифторметокси-2-аминобензотиазола/ или его фармацевтически приемлемых солей.

Рилузол является известным агентом антиконвульсивного, анксиолитического и гипнотического действия /европейский патент 50551/, для лечения шизофрении /европейский патент EP 305276/, для лечения расстройств сна и депрессии /европейский патент 30527 для лечения цереброваскулярных расстройств и в качестве анестезирующего средства /европейский патент 282971/.

Теперь неожиданно найдено, что это соединение также может быть использовано в качестве средства радиозащиты.

Радиозащита предназначена при терапевтическом лечении с использованием рентгеновских лучей, например при лечении рака, и для защиты от других источников вредных излучений, с которыми сталкивается персонал в пограничных зонах ядерных взрывов.

Активность продукта была доказана на риноцефале молодой крысы, подвергнутой общему гамма-облучению.

Облучение производилось с помощью источника гамма-лучей, кобальт 60.

Подопытными животными являлись самцы крыс породы Спраг Доули весом 28-33 г, в возрасте 15 дней, которых помещали в вентилируемую неподвижную клетку из плексиглаза, которую вращали на 180^o, чтобы осуществить общее и равномерное облучение единичной дозой 1,5-2,5 Gy с дебитом дозы 0,2 Gy в минуту. Срок жизни между облучением и умерщвлением составляло 6 часов. Всем животным вводили путем внутриаортной перфузии жидкий фиксатор, состоящий из 1% параформальдегида, 1% глутарового альдегида и 0,05% хлорида кальция в 0,4 М фосфатном буфере при pH 7,3. Чтобы избежать коагуляции вводили 0,04 мл гепарина в желудочек и 0,3 мл 1%-ного нитрита натрия, чтобы очистить сосуды от эритроцитов.

Животных анестезировали интраперитональной инъекцией 3%-го пентобарбитала натрия. Затем животных клали на спину и фиксировали на операционном столе. Вскрывали грудную клетку и сохранили ее открытой с помощью 2 зажимов. Сердце извлекали, надрезали верхушку левого желудочка, вводили перфузионную канюлю до начала дуги аорты и зажимали. Надрезали правое предсердие и осуществляли перфузию. Проход перфузионной жидкости обеспечивался действием силы тяжести. После перфузии отрезали голову животного, изымали головной мозг, погружали его в жидкий фиксатор и консервировали на одну ночь при 4^oC.

На другой день после перфузии делали фронтальные разрезы gyrus dentatus под бинокулярной лупой. Собранные фрагменты погружали в промывочную жидкость на 5 минут. Затем их обезвоживали в спиртовых ваннах с увеличивающейся концентрацией, потом погружали в аралдит. Полутонкие срезы размером 1 мкм выполняли с помощью Ультрамикротома Рейшерта со стеклянными ножами. Их окрашивали при нагревании фильтрованным раствором 1%-ного толуидинового синего, приготовленного в 1% фосфатном буфере, потом наблюдали с помощью микроскопа Ортоплан.

Сравнительное изучение заключалось в подсчете на 3 несерийных срезах /отделенных 10 мкм каждый/ для каждой крысы на системе из 1000 клеток в целом /гранулярных и субгранулярны/. Сопоставляли количество пикнотических клеток, потом количество выживших клеток, наблюдаемых в этой зоне. Затем рассчитывали процент выживших клеток по отношению к количеству клеток зоны /процент выживания = 100 х живые клетки/ живые клетки + пикнотические клетки/.

Исследуемый продукт был введен интраперитональным путем в дозах 1, 2, 4 и 8 мг/кг в течение 20 минут после облучения /начало пикноза/.

Полученные результаты приведены в таблицах 1 и 2 выживания и показывают, что после обработки исследуемым продуктом неврональное перерождение ниже по отношению к облученным контрольным животным, не получавшим продукта.

В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть упомянуты, например, соли присоединения минеральных кислот, такие как хлоргидрат, сульфат, нитрат, фосфат, или органических кислот, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, бензоат, фумарат, малеат, метансульфонат, изетионат, теофиллин-ацетат, салицилат, фенолфталеинат, метилен-бис -β- оксинафтоат или производные замещения этих производных.

Лечебное средство представляет собой или рилузол в свободном виде, или в виде соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, или в виде композиции, в которой он соединен с любым другим фармацевтическим совместимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарства согласно изобретению могут быть применены орально или парентеральным путем.

В качестве твердых композиций для орального введения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки /желатиновые капсулы или мешочки/ или гранулы. В этих композициях активное начало согласно изобретению смешано с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или оксид кремния, в токе аргона. Эти композиции также могут содержать другие, чем разбавители, вещества, например одно или несколько скользящих, таких как стеарат магния или тальк, краситель, оболочку /драже/ или лак.

В качестве жидких композиций для орального введения можно использовать растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и элексиры, фармацевтически приемлемые, содержащие инертные разбавители, такие как воду, этанол, глицерин, растительные масла или минеральное масло. Эти композиции могут содержать другие вещества, чем разбавители, например смачивающие продукты, подслащиватели, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы.

Стериальные композиции для парентерального введения предпочтительно могут быть растворами, водными или неводными, суспензиями или эмульсиями. В качестве растворителя или носителя можно применять воду, пропиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, пригодные для инъекций сложные органические эфиры, например этилолеат или другие подходящие органические растворители. Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, в частности смачивающие агенты, изотонические агенты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизацию можно проводить несколькими путями, например дезинфицирующей фильтрацией, введением в композицию стерилизующих агентов, облучением или нагреванием. Они также могут быть получены в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены в момент применения в стерильной воде, или в любой другой стерильной среде, или инъекций.

Дозы зависят от желаемого эффекта, длительности лечения и используемого путем введения; обычно они лежат между 50 и 800 мг в день при оральном пути для взрослого при единичных дозах от 25 до 200 мг активного вещества и между 25 и 600 мг в день при внутривенном пути для взрослого при единичных дозах, составляющих 12,5-200 мг активного вещества.

Обычно лечащий врач определит подходящую позологию в зависимости от возраста, массы тела и любых других соответствующих факторов субъекта, подлежащего лечению.

Следующие примеры иллюстрируют лекарства согласно изобретению.

Пример A. По обычной методике готовят таблетки, содержащие 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав, мг:
Рилузол - 50
Маннитол - 64
Микрокристаллическая целлюлоза - 50
Поливидоновый экципиент - 12
Карбоксиметилкрахмал натрия - 16
Тальк - 4
Стеарат магния - 2
Безводный коллоидный оксид кремния - 2
Смесь метилоксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 6000, диоксида титана (72-3,5-24,5) - До 1 готовой таблетки с оболочкой массой 245 мг.

Пример B. По обычной методике готовят капсулы, содержащие 50 мг активного продукта, имеющие следующие состав, мг:
Рилузол - 50
Целлюлоза - 18
Лактоза - 55
Коллоидный оксид кремния - 1
Карбоксиметилкрахмал натрия - 10
Тальк - 10
Стеарат магния - 1
Пример C. Готовят раствор для инъекций, содержащий 10 мг активного продукта, имеющий следующий состав, мг:
Рилузол - 10
Бензойная кислота - 80
Бензиловый спирт - 80
а также, см³:
Бензоат натрия - 0,06
95%-й Этанол - 0,4
Гидроксид натрия - 24
Пропиленгликоль - 1,6
Вода - До 4
Изобретение также относится к способу получения композиций, обладающих свойством радиозащиты, заключающемуся в смешивании рилузола или фармацевтически приемлемых солей этого соединения с одним или несколькими разбавителями и/или совместимыми и фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

Для осуществления радиозащиты, например людей, вводят эффективное количество рилузола или фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии. Предложены новое средство для радиозащиты после облучения и способ получения композиции на основе данного средства. В качестве такого средства предложен 6-трифторметокси--2-аминобензотиазол (рилузол), известный как средство антиконвульсивного, анксиолитического и гипнотического действия. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Применение рилузола или его фармацевтически приемлемых солей в качестве средства для радиозащиты после облучения. 2. Применение по п. 1, в котором средство является активным началом композиций для орального введения в количестве 25 - 200 мг. 3. Применение по п. 1, в котором средство является активным началом композиций для внутривенного введения в количестве 12,5 - 200,0 мг. 4. Способ получения композиций, обладающих свойством радиозащиты после облучения, отличающийся тем, что смешивают рилузол или его фармацевтически приемлемые соли с одним или несколькими совместимыми и фармацевтически приемлемыми разбавителями и/или вспомогательными веществами.