ПРИМЕНЕНИЕ РИЛУЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ТРАВМАМИ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 1999 года по МПК A61K31/425 

Описание патента на изобретение RU2142800C1

Изобретение касается нового терапевтического применения рилузола или фармацевтически пригодных солей этого соединения.

Известно, что рилузол используется в качестве противосудорожного, анксиолитического и снотворного средства (патент EP 505551), при лечении шизофрении (EP 305276), при лечении расстройств сна и депрессии (EP 305277), при лечении сосудисто-мозговых нарушений и в качестве анастезирующего средства (EP 282971).

Теперь совершенно неожиданно было обнаружено, что это соединение может быть использовано для лечения неврологических нарушений, вызванных травмами, а в частности, спинно-мозговыми травмами, черепными или черепно-спинальными травмами.

Активность этого соединения была продемонстрирована в отношении травм спинного мозга на модели травмы костного мозга у крысы, осуществленной по методике сжатия с помощью баллончика спинного мозга поясничного уровня, описанной ZILELI et coll., Acta Neurochi, 108, 140-147 (1991) и POINTILLART et coll., J. of Neurotrauma, 10, 2, 201-213 (1993). Рилузол (4 мг/кг внутривенно/в день) вводили через 5 минут после создания травмы, а затем каждый день в течение 7 дней. В группе животных, не получавших заявленного соединения (10 крыс), 2 крысы умерли на третий день, 7 крыс не восстановились после травмы, 1 крыса восстановилась на седьмой день. В группе животных, обработанных рилузолом (10 крыс), 1 крыса умерла на седьмой день, 1 крыса не восстановилась от нарушений и 8 крыс обрели способность к движению и свой прежний потенциал, вызванный чувствительностью тела (сомэстезия) между третьим и седьмым днем.

Активность этого соединения в отношении травм спинного мозга была также продемонстрирована как на модели травмы костного мозга у крысы, осуществленной по методике брюшного сдавливания, описанной E.C. BENZEL et coll., Journal of Spinal Disorders, 3, 4, 334-338 (1990), так и на модели травматической квадриплегии, вызванной сдавливанием спинного мозга с помощью способного раздуваться микробаллончика, осуществленной в соответствии с методикой, описанной D. MARTIN et coll., Journal of Neuroscience Research, 32, 539-550 (1992).

В этих тестах рилузол уменьшал неврологический дефицит животных (паралич нижних конечностей), вызванный травмой спинного мозга, а также гистопатологическими нарушениями (омертвление костного мозга). Названное уменьшение составляло в основном 5% или более этого.

Активность этого соединения также была продемонстрирована на модели спинно-мозговой травмы, осуществленной на 15 кроликах породы "Fauve de Bourgogne" весом 4 кг (±200 г). Кролики были разделены на три группы, в каждой из которых животные получили травмы различной тяжести, в соответствии со следующим протоколом:
a) подготовка животного: кроликам вводят внутримышечно 5 мг валиума ® и 1/16 мг атропина. Спустя 30 минут устанавливают солевую изотоническую перфузию и анестезируют кроликов с помощью медленного внутривенного введения 40 мг/кг Несдонала ®. Затем устанавливают кардиоскоп, т.к. у животного может возникнуть (особенно при повторном введении Несдонала ®) длительное апноэ с брадикардией.

b) регистрация сомэстетически вызванных потенциалов (СВП):
эти регистрации уточняют целостность чувствительных путей костного мозга. Стимуляция осуществления на уровне внутреннего подколенного седалищного нерва (ВПС). Интенсивность стимуляции рассчитана так, чтобы вызвать потенциал в чувствительных волокнах большого калибра и это осуществляется на уровне порога моторного раздражения (минимальное движение лапы). Сбор информации происходит с помощью электрода, плантированного в скальпе на уровне париетальной контралатеральной корки. Контрольной электрод помещен на среднюю линию скальпа на лобном уровне (Fz). СВП регистрируют перед наложением катетера, чтобы получить контрольную информацию.

c) создание травм: травмы создаются с помощью способного раздуваться баллонета катетера Fogarty French 3, помещенного в спинно-мозговой канал в положение, находящееся вне твердой мозговой оболочки. Для этого выполняют нижнюю поясничную ламинэктомию. Вскрытие желтого лигамента обеспечивает проникновение катетера до уровня первого поясничного позвонка. Операционную рану закрывают. Новое значение СВП регистрируют для того, чтобы убедиться в отсутствии функциональных травм при прохождении катетера. Нарушения (травмы) затем создают с помощью надуваемого баллончика, в который подают различные количества воздуха (0,2; 0,4; 0,55 мл воздуха), затем катетер извлекают. Новое значение СВП регистрируют сразу же после создания травмы и сравнивают (по амплитудам и латентности) со значением СВП контрольным.

d) соединение вводят внутрибрюшно 1 раз в день в течение 5 дней в дозах, составляющих от 1 до 8 мг/кг.

e) гистология: отбирают блок-фрагмент позвоночного столба костного мозга, включающий пораженный уровень, и помещают его в 10%-ный формалин. Через неделю костный мозг экстрагируют из блок-фрагмента (это время фиксирования кажется необходимым для того, чтобы исключить посмертную травму). Геморрагическая зона, видимая невооруженным глазом, показывает уровень травмы. Гистологические срезы, сделанные на разных уровнях, точно показывают распространение травматических нарушений.

f) результаты: рилузол позволяет снизить неврологический дефицит, вызванный травмой спинного мозга, защитить чувствительные неврологические тракты и уменьшить омертвевшую геморрагическую зону внутри серого вещества спинного мозга. Указанные снижения в основном составляют 5% и более.

Активность этого соединения при черепной травме показана на крысах в соответствии с методикой, описанной T.K. McINTOSH et coll., Central Nervous System Trauma, 4, 2, 119-134 (1987).

В этом тесте рилузол улучшает неврологическое состояние животных, испытавших черепную травму, и уменьшает нарушения некротического характера. Это уменьшение в основном составляет 5% и более.

В качестве фармацевтически пригодных солей могут быть названы соли присоединения с минеральными кислотами, например, сульфат, нитрат, фосфат, или соли присоединения с органическими кислотами, например, ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, бензоат, фумарат, малеат, метансульфонат, изотионат, теофилин-ацетат, салицилат, фенолфталинат, метилен-бис -β- оксинафтоат или замещенные производные этих производных.

Лекарственные формы образованы по меньшей мере одним рилузолом, взятым в свободном виде или в виде соли присоединения с фармацевтически пригодной кислотой, используемым индивидуально или в виде композиции, в которой рилузол соединен с любым другим фармацевтически пригодным веществом, которое может быть инертным или физиологически активным. Лекарственное средство, согласно изобретению, может быть использовано орально или парентерально.

В качестве твердых композиций для орального применения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, драже) или гранулы. В этих композициях основное действующее вещество, согласно изобретению, смешано с одним или несколькими инертными разбавителями, например, крахмалом, целлюлозой, сахарозой, лактозой или двуокисью кремния, в потоке аргона. Эти композиции могут также содержать другие разбавляющие вещества, например, одно или несколько веществ смазывающего действия, например, стеарат магния или тальк, краситель, обволакивающее вещество (драже) или глазирующее вещество.

В качестве жидких композиций для орального применения могут быть использованы растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и фармацевтически пригодные элексиры, содержащие инертные разбавители, например, воду, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут содержать вещества иные, чем разбавители, например, смачивающие вещества, подслащивающие вещества, сгущающие вещества, ароматизирующие вещества или стабилизирующие вещества.

Стерильные композиции для парентериального применения могут представлять собой преимущественно водные растворы или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или эксципиента может использоваться вода, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности, оливковое масло, годные для инъекций органические сложные эфиры, например, этилолеат или другие пригодные органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки, в частности, смачивающие агенты, изотонические агенты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизация может осуществляться различными путями, например, путем асептического фильтрования, путем введения в композицию стерилизующих агентов, путем облучения или нагревания. Они могут быть также приготовлены в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены в момент применения в стерильной воде или любой другой стерильной среде, пригодной для инъекций.

Доза используемого соединения зависит от желаемого результата, продолжительности лечения и применяемого пути введения лекарственного средства; в основном доза составляет от 50 до 800 мг в день при оральном введении взрослому человеку с разовой дозой, составляющей от 25 до 200 мг действующего вещества, и от 25 до 600 мг в день при внутривенном введении взрослому человеку с разовой дозой, составляющей от 12,5 до 200 мг действующего вещества.

Вообще говоря, врач сам определит дозировку, соответствующую возрасту, весу и всем другим собственным качествам своего пациента.

Нижеследующие примеры иллюстрируют лекарственные средства, согласно заявленному изобретению.

Пример A
Приготавливают в соответствии с обычной технологией таблетки, содержащие 50 мг действующего вещества, имеющие следующий состав:
Рилузол - 50 мг
Маннит - 64 мг
Целлюлоза микрокристаллическая - 50 мг
Поливидон-эксципиент - 12 мг
Карбоксиметилкрахмал, содержащий натрий - 16 мг
Тальк - 4 мг
Стеарат магния - 2 мг
Двуокись кремния коллоидная безводная - 2 мг
Смесь метилгидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 6000, диоксидо титана (72-3, 5-24:5), взятая в количестве, достаточном для 1 таблетки, покрытой тонким слоем коллодия, весом 245 мг
Пример B
Приготавливают в соответствии с обычной технологией желатинозные капсулы, содержащие 50 мг действующего вещества, имеющие следующий состав:
Рилузол - 50 мг
Целлюлоза - 18 мг
Лактоза - 55 мг
Двуокись кремния коллоидная - 1 мг
Карбоксиметилкрахмал, содержащий натрий - 10 мг
Тальк - 10 мг
Стеарат магния - 1 мг
Пример C
Приготавливают годный для инъекций раствор, содержащий 10 мг действующего вещества, имеющий следующий состав:
Рилузол - 10 мг
Бензойная кислота - 80 мг
Бензиловый спирт - 0,06 см3
Бензоат натрия - 80 мг
Этанол 95%-ный - 0,4 см3
Гидроокись натрия - 24 мг
Пропиленгликоль - 1,6 см3
Вода - в количестве, достаточном для 4 см3
Изобретение касается также способа получения лекарственных средств, используемых для лечения неврологических нарушений, вызванных травмами, а в частности, спинно-мозговыми травмами, черепными или черепно-спинальными травмами, который состоит в смешивании рилузола или фармацевтически пригодных солей этого соединения с одним или несколькими разбавителями и/или совместимыми и фармацевтически пригодными добавками.

Изобретение касается также метода лечения млекопитающего, а точнее человека, получившего неврологические нарушения вследствие травм, а в частности, спинно-мозговых травм, черепных травм или черепно-спинальных травм, включающего применение эффективного количества рилузола или фармацевтически пригодных солей этого соединения.

Похожие патенты RU2142800C1

название год авторы номер документа
ПРИМЕНЕНИЕ РИЛУЗОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРО-СПИДА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 1994
  • Анн Буссо
  • Адам Доубл
  • Эрик Лувель
RU2157205C2
СРЕДСТВО ДЛЯ РАДИОЗАЩИТЫ ПОСЛЕ ОБЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ, ОБЛАДАЮЩЕЙ СВОЙСТВОМ РАДИОЗАЩИТЫ 1994
  • Жереми Прэт
  • Жан-Мари Стюсман
RU2142801C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛАТЕРАЛЬНОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА 1992
  • Эрик Лувель[Fr]
RU2110260C1
ПРАВОВРАЩАЮЩИЙ ИЗОМЕР 6-(5-ХЛОР-2-ПИРИДИЛ)-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-5-КАРБОНИЛОКСИ-7-ОКСО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО-(3,4-B)ПИРАЗИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ КИСЛОТНО-АДДИТИВНАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1992
  • Клод Котрель[Fr]
  • Жерар Руссель[Fr]
RU2110519C1
ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНЫЕ ТАКСАНА 1993
  • Мари-Кристин Биссери
RU2131250C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПОЛИГИДРОКСИАЛКИЛПИРАЗИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 1998
  • Басиард Жорж
  • Карри Жан-Кристоф
  • Эвер Мишель
  • Филош Брюно
  • Миньяни Серж
RU2193032C2
ГЕН GRB 3-3, ЕГО ВАРИАНТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 1994
  • Фабиен Швейгоффер
  • Брюно Токк
RU2159815C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПОЛИГИДРОКСИАЛКИЛПИРАЗИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 1998
  • Басиард Жорж
  • Карри Жан-Кристоф
  • Эвер Мишель
  • Филош Брюно
  • Миньяни Серж
RU2192420C2
ТИАЗОЛБЕНЗОГЕТЕРОЦИКЛЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛБЕНЗОГЕТЕРОЦИКЛОВ 1998
  • Арди Жан-Клод
  • Букерель Жан
  • Немесек Патрик
  • Пейронель Жан-Франсуа
RU2198889C2
ТАКСОИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1995
  • Эрве Бушар
  • Жан-Доминик Бурза
  • Алан Коммерсон
RU2144920C1

Реферат патента 1999 года ПРИМЕНЕНИЕ РИЛУЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ТРАВМАМИ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Изобретение относится к медицине. Предложено использовать рилузол для лечения неврологических нарушений, вызванных черепно-мозговыми, спинно-мозговыми или черепно-спинно-мозговыми травмами. Препарат уменьшает явления некротического характера, защищает чувствительные неврологические тракты, ускоряет восстановление после травмы. 2 з.п.ф-лы.

Формула изобретения RU 2 142 800 C1

1. Применение рилузола или его фармацевтически пригодных солей в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения неврологических нарушений, вызванных черепно-мозговыми, спинно-мозговыми или черепно-спинно-мозговыми травмами. 2. Применение по п. 1, в котором лекарственное средство предназначено для перорального введения с содержанием рилузола в количестве от 20 до 200 мг. 3. Применение по п. 1, в котором лекарственное средство предназначено для внутривенного введения с содержанием рилузола в количестве от 12,5 до 200 мг.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1999 года RU2142800C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СВЕТЯЩИХСЯ ИЗОБРАЖЕНИИ 0
SU282971A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Справочник практического врача
- М.: Медицина, 1990, т
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Шкив для канатной передачи 1920
  • Ногин В.Ф.
SU109A1

RU 2 142 800 C1

Авторы

Эдам Добл

Эрик Лувель

Джереми Прэт

Жан-Мари Стютзманн

Даты

1999-12-20Публикация

1993-12-10Подача