СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАЗОЛА И ЕГО СОЛЕЙ Российский патент 1999 года по МПК C07D257/04 

Предлагаемое изобретение относится к химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения тетразола, который используется в синтезе лекарственных препаратов, например при получении антибиотика "кефазол".

Известен ряд способов получения тетразола. Тетразольный фрагмент формируется, как правило, при циклоприсоединении азотистоводородной кислоты к нитрилам. Незамещенный тетразол с выходом около 80% образуется при взаимодействии азотистоводородной и синильной кислот в спиртовом растворе (Fester, Beг., 43, 2216 (1910)):

Способ технологически неприемлем, так как оба реагента высокотоксичны, а азотистоводородная кислота является чрезвычайно чувствительным взрывчатым веществом.

Тетразол может быть получен окислением 5-алкилтетразолов, полученных из соответствующих нитрилов, до 5-тетразолилкарбоновой кислоты с последующим декарбоксилированием 10-20% азотной кислотой:

Стадии окисления и декарбоксилирования защищены патентами:
Alk= CH₃ (патент РФ N 94974 кл. C 07 D 257/04) с приоритетом от 29.05.75;
Alk = (CH₃)₂N(CH₂)₂ (патент РФ N 2033993 кл. C 07 D 257/04) с приоритетом от 11.1.88;
выход около 90%.

Недостатками способов являются многостадийность и низкий выход целевого продукта. Кроме того, отсутствует промышленное производство алкилтетразолов.

Описано получение тетразола с выходом 70% при диазотировании соответствующего 5-аминопроизводного в присутствии гипофосфита натрия (J.Am. Chem.Soc. 290 (1954)):

Недостатки способа заключаются в опасности, связанной с образованием чрезвычайно опасной промежуточной соли диазотетразола, разлагающейся со взрывом даже в водных растворах.

Прототипом предлагаемого технического решения является способ получения тетразола из этилового эфира мононитрила щавелевой кислоты с выходом около 80% (Konnecke, Z.Chem, 1976, Jg.l6, N 2, 53) по следующей схеме:

Указанный выше эфир (функционально замещенный нитрил) обрабатывают пиридиниевой солью азотистоводородной кислоты, что приводит к эоловому эфиру тетразолилкарбоновой кислоты (функционально замещенный тетразол). Обработкой щелочью эфир переводят в калиевую соль тетразолилкарбоновой кислоты; незамещенный тетразол получают последующей обработкой соли хлорной кислотой.

Недостатками способа являются:
сложность технологического оформления, связанная с многостадийностью процесса и необходимостью выделения промежуточных продуктов - этилового эфира и калиевой соли тетразолилкарбоновой кислоты;
использование хлорной кислоты и связанная с этим возможность образования чувствительных к механическим воздействиям перхлоратов металлов,
относительно малая доступность сырья, в частности исходного нитрила и пиридиновой соли азотистоводородной кислоты.

Задачей предлагаемого изобретения является создание удобного способа получения тетразола и его солей на основе доступной многотоннажной сырьевой базы.

Поставленная задача решается путем использования иного функционально замещенного нитрила и изменения условий проведения процесса, обеспечивающих удаление заместителя при получении незамещенного тетразола.

Сущность изобретения заключается во взаимодействии функционально замещенного нитрила (ацетонциангидрина) с солью азотистоводородной кислоты (азидом натрия) при нагревании в органическом растворителе и обработке полученной реакционной массы раствором щелочи (NaOH или КОН) для удаления функционального заместителя Реакционная масса после этого содержит тетразолят соответствующего щелочного металла, который в случае необходимости может быть выделен, либо, после подкисления, переведен в свободный тетразол. В качестве растворителей могут быть использованы, например, н-бутанол, диметилформамид, диэтилацетамид. Химическая схема выглядит следующим образом;

R¹ = H, CH₃, C₂H₅, R², R³ = CH₃, C₂H₅ (при проведении реакции в н-бутаноле)
R¹ = R², R³ = H, CH₃, С₂H₅ (при проведении реакции в диметилформамиде или диэтилацетамиде).

Взаимодействие ацетонциангидрина с солью азотистоводородной кислоты, по-видимому, приводит к 5-(2-гидроксипропил)тетразолу, выделения которого не требуется. Для получения хорошо растворимой в органических растворителях соли азотистоводородной кислоты в реакционную массу вводят азид натрия и солянокислый ди-или триалкиламин, образующие в результате обменной реакции хлористый натрий и азид соответствующего алкиламмония. При обработке реакционной массы щелочью происходит отщепление заместителя, то есть реализуется неочевидная реакция расщепления C-C связи между функционально замещенным алкилом и углеродным атомом тетразольного цикла при щелочном гидролизе, приводящая к незамещенному тетразолу в виде его соли. Тетразол, при необходимости, выделяют путем подкисления.

Примеры конкретного использования
1. Без выделения соли тетразола с использованием в качестве растворителя н-бутанола.

К раствору 92 мл (1 моль) ацетонциангидрина в 250 мл н-бутанола при перемешивании добавляют 65 г (1 моль) азида натрия и (1 моль) солянокислого диалкил- или триалкиламина (алкил = CH₃, С₂H₅), нагревают до 80-90^oC и дают выдержку при этой температуре 2 часа, затем добавляют 44-48 г (1.1-1.2 моль) едкого натра в виде 3 5-40% раствора в воде и отгоняют амин и воду в виде азеотропа с н-бутанолом (фракция до 95^oC, при необходимости добавляя н-бутанол. Охлаждают до 40-50^oC и подкисляют до pH 1-2 концентрированной соляной или 40-60% серной кислотой. Затем отгоняют воду в виде азеотропа с бутанолом (фракция до 95^oC), при необходимости добавляя н-бутанол или маточные растворы от кристаллизации тетразола из предыдущего синтеза. Охлаждают до 30-40^oC, отфильтровывают неорганические соли и промывают их на фильтре н-бутанолом (2 х 50 мл), маточный и промывные растворы объединяют и отгоняют н-бутанол до объема реакционной массы 150-200 мл, охлаждают до 10-15^oC, отфильтровывают выпавший осадок тетразола, промывают на фильтре 50 мл н-бутанола, перекристаллизовывают из 120-150 мл н-бутанола и сушат на воздухе.

Выход: 35-40 г (50-56%), т.пл. 154-156^oC, при повторном использовании маточных растворов 40-42 г (около 60% ), т.пл. 154-156^oC. Элементный анализ: вычислено для CH₂N₄%: С 17.15, H 2.88, N 79.98; найдено,%: С 17.25, H 2,96, N 79.85.

2. С выделением соли тетразола и использованием в качестве растворителя диметилформамида или диэтилацетамида.

К раствору 92 мл (1 моль) ацетонциангидрина в 250 мл диметилформамида или диэтилацетамида при перемешивании и комнатной температуре добавляют 65 г (1 моль) азида натрия и (1 моль) солянокислого триалкиламина (алкил = CH₃, C₂H₅, нагревают до 100-105^oC и выдерживают при этой температуре 6-8 часов. Затем охлаждают до 40-50^oC, добавляют раствор 1моля NaOH или КОН в 60.мл воды, медленно нагревают и отгоняют фракцию 55-80^oC (ацетон, амин, вода). По окончании отгонки нагревают до 105-110^oC и дают выдержку 1 час. Охлаждают до 15-20^oC, отфильтровывают осадок NaCl, отгоняют растворитель под вакуумом (температура куба не должна превышать 100^oC).

2а. Для выделения солей тетразола кубовый остаток суспендируют в 100 мл этанола, отфильтровывают, промывают этанолом, сушат на воздухе. Выход натриевой соли 45-50 г, калиевой соли 55-60 г (50-55%). Спектр ПМР (δ_CH= 8.9 м.д. (D₂O).

26. Для получения cвободного тетразола кубовый остаток растворяют в 50 мл воды, нейтрализуют концентрированной соляной или 40-60%) серной кислотой, добавляют 100 мл н-бутанола и отгоняют воду в виде азеотропа с н-бутанолом (фракция до 95^oC, при необходимости добавляя н-бутанол, чтобы после отгонки объем реакционной массы составлял 140-180 мл, фильтруют горячим от неорганических солей, охлаждают до 10-15^oC, далее обрабатывают как в примере 1. Выход 30-35 г (45-50%), т.пл. 154-156^oC.

3. С выделением соли тетразола и использовании в качестве растворителя н-бутанола.

К раствору 92 мл (1 моль) ацетонциангидрина в 250 мл н-бутанола при перемешивании и комнатной температуре добавляют 65 г (1 моль) азида натрия и (1 моль) солянокислого триалкиламина (алкил = CH₃, C₂H₅), нагревают до 100-105^oC и выдерживают при этой температуре 6-8 часов. Затем охлаждают до 30-40^oC и отфильтровывают осадок NaCI. К маточному раствору добавляют раствор 1моля NaOH или КОН в 60 мл воды и охлаждают суспензию соли тетразола до 20^oC. Отфильтровывают осадок и промывают его, суспендируя в этиловом спирте. Отфильтрованный и промытый этанолом осадок сушат на воздухе. Выход натриевой соли 40-45 г, калиевой соли 50-55 г (50-55%). Для выделения свободного тетразола полученную соль (без предварительной сушки) помещают в 150 мл н- бутанола и подкисляют до pH 1-2 концентрированной соляной или 40-60%-ной серной кислотой и отгоняют воду в виде азеотропа с н-бутанолом (фракция до 95^oC), при необходимости добавляя н-бутанол, чтобы после отгонки объем реакционной массы составлял 140-180 мл, фильтруют горячим от неорганических солей, охлаждают до 10-15^oC, далее обрабатывают как в примере 1. Выход 30-35 г (45-50%), т.пл. 154-156^oC.

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, к способу получения тетразола и его солей, который используется в синтезе лекарственных препаратов, например при получении антибиотика "Кефазол". Способ заключается во взаимодействии функционально замещенного нитрила с солью азотистоводородной кислоты в органическом растворителе, с последующим удалением функционального заместителя и выделением целевого продукта известными методами, отличающийся тем, что в качестве функционально замещенного нитрила используют ацетонциангидрин, в качестве соли азотистоводородной кислоты - азид натрия, взаимодействие последних осуществляют при 80 - l05°C и функциональный заместитель удаляют обработкой щелочью с образованием соли тетразола, которую, в случае необходимости, переводят в тетразол. Технический результат - создание удобного способа получения тетразола и его солей на основе доступной многотоннажной сырьевой базы. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения тетразола и его солей взаимодействием функционально замещенного нитрила с солью азотистоводородной кислоты в органическом растворителе с последующим удалением функционального заместителя и выделением целевого продукта известными методами, отличающийся тем, что в качестве функционально замещенного нитрила используют ацетонциангидрин, в качестве соли азотистоводородной кислоты - азид натрия, взаимодействие последних осуществляют при 80 - 105^oС, и функциональный заместитель удаляют обработкой щелочью с образованием соли тетразола, которую, в случае необходимости, переводят в тетразол. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют н-бутанол, диметилформамид, диэтилацетамид.