СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/16 

Синдром гиперстимуляции яичников (СГСЯ) - это комплекс патологических симптомов, возникающих на фоне лечения индукторами овуляции /В.И. Бодяжкина и др. Руководство по неоперативной гинекологии. - М. 1990/. Шифр 620 - невоспалительные болезни яичников /МКБ-10, Женева: ВОЗ, 1995/.

Встречается с частотой 22% среди всех пациенток, получающих лечение с целью стимуляции овуляции, по данным лаборатории эмбриогенеза Российского Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Тяжелое и средней тяжести течение синдрома развивается у 11 - 11,8% /Акушерство и гинекология. - 1993 - N 6/.

Являясь ятрогенным, синдром может приводить к летальному исходу на фоне своевременно проводимой общепринятой терапии. Группой риска являются пациентки молодого возраста с низкой массой тела, с синдромом поликистозных яичников, с высоким исходным уровнем эстрадиола крови, и после проведения десенситизации гипофиза агонистами гонадотропных рилизинг-гормонов. Патогенез СГСЯ окончательно не выяснен, считается, что важную роль в его возникновении играют простагландины /В.И. Бодяжкина и др. Руководство по неоперативной гинекологии. - М. , 1990/, эстрогены /Am. J.Physiol. - 1960. - N 199/, /С.A. Gemzell. Induction of ovulation with human gonadotropins. Resent Prog Horm Res 1965; 21:179/, сосудистый эндотелиальный фактор роста /Lancet. - 1994. - N 8917/, альдостерон, гистамин, система ренин-ангиотензин /Акушерство и гинекология. - 1993 - N 6/.

Клиническая картина СГСЯ состоит из анасарки и увеличенных кистозно измененных яичников.

Выделяют два метода лечения - консервативный и хирургический. Консервативный метод используется при средней и тяжелой клинике синдрома, а хирургический при наличии специфических осложнений, - геморрагический шок, вследствие кровотечения от разрыва кист яичников, или перекрут кисты яичника. Хирургический метод всегда проводится на фоне консервативного лечения /В. И. Бодяжкина и др. Руководство по неоперативной гинекологии.- М., 1990/. Консервативный метод лечения применяется без учета наличия или отсутствия беременности. При тяжелой форме синдрома подсадка эмбриона не производится.

Прототипом изобретения выбрал консервативный метод лечения синдрома гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени. Сущность метода состоит в том, что больной назначают обширный ряд фармакологических препаратов: донорская плазма, протеин, альбумин, реополиглюкин, гемодез, полидез, глюкокортикоиды, антигистаминные препараты, аскорутин, препараты кальция, гепарин, антиагреганты, эстроген-гестагенные препараты, даназол, индометацин, и проводят тщательный многоразовый клинический и лабораторный контроль следующих параметров: волемические и реологические свойства крови, состояние перфузии почек, степень восстановления центральной и периферической гемодинамики, состояние водно-электролитного баланса, состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови, степень нарушения функции сердца и легких, состояние углеводного обмена /В.И.Бодяжкина и др. Руководство по неоперативной гинекологии. - М., 1990/. Срок лечения СГСЯ составляет от 2 до 6 недель.

К недостаткам прототипа можно отнести то, что в связи с отсутствием точных данных по патогенезу СГСЯ, терапия проводится как симптоматическая, но не патогенетическая, это может приводить к затяжному течению или летальному исходу при тяжелой форме синдрома. Также необходимо отметить большую медикаментозную нагрузку различными препаратами, которая может привести к развитию разнообразных опасных для жизни побочных эффектов /М.Д.Машковский. Лекарственные средства. В двух частях. - 12-е изд. - М.: Медицина, 1993/, вероятность развития которых невозможно прогнозировать в каждом конкретном случае. Кроме того, препараты и методы лабораторного исследования, применяемые при лечении СГСЯ, являются дорогостоящими, что ведет к большим материальным затратам. Сложность диагностики, лечения и наблюдения требует наличия в стационаре дорогостоящего медицинского оборудования, высококвалифицированных специалистов, что затрудняет применение прототипа в условиях городского или районного гинекологического стационара, куда в первую очередь попадают больные с клиникой СГСЯ. Это приводит к опозданию с началом лечения и развитию осложнений, приводящих к летальному исходу. Наличие или отсутствие беременности на фоне СГСЯ, для выбора наиболее эффективных лекарственных препаратов, в прототипе не учитывается.

Задача изобретения - сокращение сроков лечения, снижение медикаментозной нагрузки. Поставленная задача решается тем, что для лечения СГСЯ тяжелой степени назначают цитостатический препарат, в течение 3 - 7 дней, который нарушая биосинтез нуклеотидов (ДНК, РНК) и гормонов в гиперстимулированных клетках яичников, прерывает патофизиологический механизм развития анасарки.

В нормальных условиях тека-клетки и клетки тека-лютеиновых кист яичников под влиянием лютеотропного гормона вырабатывают полипептидный гормон релаксин. Основными эффектами релаксина являются: 1) расслабление гладкой мускулатуры матки /Дж.Теппермен, X.Теппермен. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. - М., 1989/; 2) стимуляция синтеза ферментов, деполимеризующих коллаген и протеогликаны, и/или их активаторов - протеогликаназы и проколлагеназы, в клетках-мишенях релаксина - фибробластах стромы яичников, фибробластах гистогематического барьера и хондроцитах /Дж.Теппермен, X.Теппермен. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. - М., 1989/; 3) дозозависимое влияние на синтез простагландинов - подавление синтеза простагландинов группы Е1 при малых концентрациях и повышение синтеза простагландинов группы Е1 при высоких концентрациях релаксина больше 4-5 мкг/мл /Н. Н. Кеворков и др. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета.- Екатеринбург, 1993/, /Brit. J. Obstet. Gynaecol. 1987. V. 94, N 11/; 4) изменение водного баланса - снижение осмолярности плазмы /J. Endocrinol.,- 1993. - 137, N 3/; 5) повышение уровней окситоцина и вазопрессина в плазме /J. Endocrinol. - 1994. - 141, N 1/.

При синдроме гиперстимуляции яичников включается механизм гиперсекреции релаксина клетками тека-лютеиновых кист и тека клетками в количестве, значительно превышающем физиологический уровень. Это приводит к цАМФ зависимому повышению синтеза и секреции коллагеназы и протеогликаназы или их активаторов в фибробластах гистогематического барьера. Накопление в сосудистом русле и в межклеточных пространствах ферментов, деполимеризующих коллаген и протеогликаны, приводит к разрушению основных молекулярных связей гистогематического барьера и развитию системной реакции повышенной проницаемости стенок сосудов и базальных мембран, что проявляется транссудацией жидкости из капилляров во все серозные полости организма, вплоть до развития анасарки, и значительным повышением уровня экскреции продуктов распада соединительной ткани - глюкозаминогликанов в суточной моче, что подтверждается нашими данными /см. примеры N 1, 2, 3/.

Для лечения мы предлагаем использовать цитостатик, например препарат "Kolchicin HOUDE", содержащий алкалоид колхицин. Колхицин (Colchicinum) является одним из алкалоидов, выделенных из клубнелуковиц безвременника великолепного (Colchicum Speciosum Stev.), сем. лилейных (Liliaceae). По химическому строению колхицин является (S)N-(5,6,7,9-тетрагидро-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксобензо[α] гептален-7-ил)ацетамидом. Синонимы колхицина: Artrichine, Colchiquim, Colchisol, Colcin, Colgout, Coluric, Novolchine. Колхицин обладает антимитотической активностью за счет нарушения образования системы микротрубочек в цитоплазме различных секреторных клеток /Дж.Теппермен, Х.Теппермен. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. - М., 1989/. Из-за этого свойства препарат предложен для лечения периодической болезни и подагры. К применению разрешены дозировки не более 6,0 мг в сутки в течение нескольких дней и не более 3 мг в сутки при длительном применении (до 5 лет и более). Препарат противопоказан при почечной и печеночной недостаточности, гнойных заболеваниях, беременности. Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, по 0,001 г (1 мг) /М.Д.Машковский. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. II.- 12-е изд. - М.: Медицина, 1993/.

Наши исследования показали, что при лечении колхицином, из-за разрушения системы микротрубочек в цитоплазме секретирующих клеток яичников и фибробластов, прекращается синтез и секреция релаксина, коллагеназы, протеоглюканазы, что ведет к ликвидации повышенной проницаемости гистогематического барьера и обратному развитию анасарки.

Подробное описание способа и примеры его конкретного выполнения
Предлагаемый способ лечения используется при диагностике у больной синдрома гиперстимуляции яичников средней или тяжелой степени. При поступлении больной в стационар проводят дифференциально-диагностическое исследование для исключения заболеваний брюшины, портальной гипертензии, нефротического синдрома, заболеваний сердца и перикарда, болезней ЖКТ, микседемы, синдрома Мейгса, панкреатита, карциномы яичников. Одновременно проводят клинико-лабораторное исследование для исключения противопоказаний к применению препаратов колхицина или колхамина: "Kolchicin HOUDE", Artrichine, Colchiquim, Colchisol, Colcin, Colgout, Coluric, Novolchine, Colcemid, Demecolcin, Omain, - исключают наличие беременности, гнойных заболеваний, почечной и печеночной недостаточности, резко выраженного угнетения костно-мозгового кроветворения (уровень лейкоцитов ниже 4 • 10⁹/л, тромбоцитов ниже 100 • 10⁹/л) и анемии /М.Д.Машковский, Лекарственные средства. В двух частях. Ч. II.- 12-е изд. - М.: Медицина, 1993/.

При подтверждении СГСЯ и исключении противопоказаний к использованию цитостатика, начинают лечение препаратом "Kolchicin HOUDE" по 1 мг х 3 раза в сутки в течение 3-7 дней. На фоне применения которого проводят тщательный клинический и лабораторный контроль за пациенткой для отслеживания динамики инволюции анасарки, уменьшения размеров яичников и раннего обнаружения известных побочных эффектов колхицина /М.Д.Машковский, Лекарственные средства. В двух частях. Ч. II.- 12-е изд. - М.: Медицина, 1993/.

Из лабораторных методов, отражающих эффективность терапии цитостатиком, используют измерение уровня экскреции глюкозаминогликанов в суточной моче, ультразвуковое сканирование перикарда, плевральных полостей, абдоминальной полости. Выздоровление диагностируют при отсутствии жидкости в плевральных полостях, полости перикарда, абдоминальной полости, уменьшении размеров яичников и снижении экскреции глюкозаминогликанов в суточной моче до нормальных показателей.

Пример N 1: История болезни N 936. Больная Я., 32 лет, поступила в гинекологическое отделение РНИИАиП с диагнозом: Состояние после экстракорпорального оплодотворения. Синдром гиперстимуляции яичников.

Через 2 недели после переноса эмбриона больная обратилась в гинекологическое отделение ЦРБ с жалобами на постоянную слабость, одышку в покое и при ходьбе, значительное увеличение живота. При стационарном обследовании обнаружен асцит и увеличенные кистозно-измененные яичники. Было проведено несколько лечебно-диагностических пункций, удалено в общей сложности около 9 литров жидкости. В связи с быстрым рецидивированием асцита после пункций (в течение 8-12 часов), появлением выпота в плевральных полостях, утяжелением общего состояния, больная санавиацией доставлена в РНИИАиП.

При клиническом обследовании и УЗИ выявлено - асцит, гидроторакс и гидроперикард, синдром сердечно-легочной недостаточности, увеличенные, с множественными кистами, яичники, общим размером 13х14х10 см, низкий уровень β-субъединицы HGG в нескольких пробах сыворотки крови, указывающий на отторжение эмбриона, повышенный уровень экскреции глюкозаминогликанов суточной мочи в двух пробах - 112 и 109 мг/сутки (норма до 10 мг/сутки) /Н.У.Тиц. Клиническая оценка лабораторных тестов - М.: Медицина, 1986/. Было проведено дифференциально-диагностическое исследование для исключения заболеваний брюшины, портальной гипертензии, нефротического синдрома, заболеваний сердца и перикарда, болезней ЖКТ, микседемы, синдрома Мейгса, панкреатита, карциномы яичников. В результате клинико-лабораторного обследования поставлен диагноз: Состояние после программы - IVF. Синдром гиперстимуляции яичников, тяжелой степени. Осложнения: Сердечно-легочная недостаточность II степени. Анасарка.

Отсутствие показаний к хирургическому лечению (разрыв кист яичников с кровотечением; клиника перекрута кисты) определило тактику общепринятой консервативной терапии, направленной на улучшение реологических свойств крови, нормализацию водно-злектролитного баланса, улучшение центральной и периферической гемодинамики, снижение проницаемости капилляров, профилактику коагулопатий. С целью ингибирования синтеза простагландинов использовался дексаметазон.

На фоне лечения, проводимого в течение 7 суток, состояние больной оставалось без изменений. Сохранялась опасность развития острой сердечно-легочной недостаточности. В связи с отсутствием эффекта от общепринятой методики лечения, был назначен препарат "Kolchicin HOUDE" по 1 мг х 3 раза в сутки. В результате лечения выпот в перикардиальной и плевральных полостях исчез на третьи сутки, а выпот в брюшной полости на пятые. Терапия колхицином проводилась в течение семи суток. При тщательном клиническом и гематологическом контроле за пациенткой, в течение 30-ти дней от начала терапии, побочных явлений, характерных для колхицина, и рецидива анасарки выявлено не было.

Пример N 2: История болезни N 1916. Больная М., 30 лет, поступила в отделение ЭКО РНИИАиП с диагнозом: Состояние после экстракорпорального оплодотворения. Синдром гиперстимуляции яичников.

Через 10 дней после переноса эмбриона больная обратилась в отделение с жалобами на слабость, одышку при ходьбе, увеличение живота.

При клиническом обследовании и УЗИ выявлено - асцит, плеврит, увеличенные, с множественными кистами, яичники, общим размером 15х12х10 см, низкий уровень β-субъединицы HGG в нескольких пробах сыворотки крови, указывающий на отторжение эмбриона, повышенный уровень экскреции глюкозаминогликанов суточной мочи - 72 мг/сутки (норма до 10 мг/сутки) /Н.У. Тиц. Клиническая оценка лабораторных тестов - М.: Медицина, 1986/.

В результате клинико-лабораторного обследования поставлен диагноз: Состояние после программы - IVF. Синдром гиперстимуляции яичников, тяжелой степени. Осложнения: Асцит. Плеврит.

Больной назначен препарат "Kolchicin HOUDE" по 1 мг х 3 раза в сутки. В результате лечения транссудат в брюшной и плевральных полостях исчез на пятые сутки. Терапия колхицином проводилась в течение пяти суток. При тщательном клиническом и гематологическом контроле за пациенткой, в течение 30-ти дней от начала терапии, побочных явлений, характерных для колхицина, а также рецидива асцита, плеврита, выявлено не было.

Пример N 3: История болезни N 206. Больная К., 30 лет, поступила в отделение ЭКО РНИИАиП с диагнозом: Состояние после экстракорпорального оплодотворения. Синдром гиперстимуляции яичников средней тяжести.

Через 12 дней после переноса эмбриона больная обратилась в отделение ЭКО с жалобами на слабость, увеличение живота.

При клиническом обследовании и УЗИ выявлено - асцит, увеличенные, с множественными кистами, яичники, общим размером 12х8х6 см, отрицательный иммунологический тест на беременность в нескольких пробах сыворотки крови, указывающий на отторжение эмбриона, повышенный уровень экскреции глюкозаминогликанов суточной мочи - 60 мг/сутки и 40 мг/сут (норма до 10 мг/сутки) /Н.У. Тиц. Клиническая оценка лабораторных тестов - М.: Медицина, 1986/.

В результате клинико-лабораторного обследования поставлен диагноз: Состояние после программы - IVF. Синдром гиперстимуляции яичников, средней тяжести. Осложнения: Асцит.

Больной назначен препарат "Kolchicin HOUDE" по 1 мг х 3 раза в сутки. В результате лечения асцит исчез на третьи сутки. Терапия колхицином проводилась в течение трех суток. При тщательном клиническом и гематологическом контроле за пациенткой в течение 30-ти дней от начала терапии, побочных явлений, характерных для колхицина, а также рецидива асцита, выявлено не было.

Таким образом в результате клинических исследований заявляемого способа выявлены следующие преимущества по сравнению с прототипом:
- предлагаемый способ лечения СГСЯ является патогенетическим, прерывающим действие одного из основных механизмов развития синдрома гиперстимуляции яичников - синтез и секрецию гормона релаксина и ферментов, разрушающих основные молекулярные структуры гистогематического барьера;
- предлагаемый способ сокращает срок излечения до 3-7 дней, вместо 2-6 недель;
- предлагаемый способ экономически более выгоден, так как сокращает количество необходимых лекарственных препаратов, число необходимых дорогостоящих лабораторных исследований и сроки пребывания больных в стационаре;
- предлагаемый способ устраняет возможность летальных осложнений, развивающихся при затяжном течении синдрома гиперстимуляции яичников, вследствие сокращения срока лечения;
- предлагаемый способ позволяет снизить медикаментозную нагрузку на организм и предотвратить возможные побочные эффекты терапии, за счет использования малого числа препаратов с хорошо изученными свойствами и может широко применяться в акушерско-гинекологической практике, так как требует стандартного лабораторного оборудования, имеющегося в городском (районном) гинекологическом стационаре, минимального набора медикаментов, прост в использовании.

Клиническая апробация способа проведена в Ростовском НИИ акушерства и педиатрии МЗ и МП РФ.

Изобретение относится к области медицины, в частности к гинекологии. Предложено использовать цитостатический препарат колхицин 3 мг в сутки в течение 3-7 дней. Способ позволяет воздействовать на патофизиологический механизм развития повышенной проницаемости гистогематического барьера путем ингибирования гормонов и ферментов. Сроки излечения больных сокращаются.

Способ лечения синдрома гиперстимуляции яичников путем назначения фармакологических препаратов, отличающийся тем, что назначают препарат колхицина 3 мг в сутки в течение 3 - 7 дней.