СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФОЛИНИЯ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТА, ПРОЯВЛЯЮЩЕГО ГЕПАТОЗАЩИТНУЮ, РАНОЗАЖИВЛЯЮЩУЮ И ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2000 года по МПК C07D295/37 C07D249/12 

Изобретение относится к технологии производства гетероциклических веществ, в частности к технологии производства морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, используемого в медицине и ветеринарии.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому техническому результату к заявляемому является способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, приведенный в описании к патенту Украины N 1988 от 22.12.86, опубл. 20.12.94 г. М.Кл.⁴ A 61 K 31/41, включающий смешивание тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола с морфолином, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение продукта в виде кристаллического порошка.

В качестве тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, который смешивают с морфолином в молярном соотношении 1:1.

Получение морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-тиоацетата известным способом сопровождается загрязнением целевого продукта непрореагировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил- 5-тиоуксусной кислотой, что обусловлено летучестью морфолина, образованием ассоциатов. Использование загрязненного препарата может вызвать при пероральном приеме образование язвы желудка и двенадцатиперстной кишки за счет того, что 3-метил-1,2,4-триазолил-5- тиоуксусная кислота обладает ульцирогенным действием.

В основу изобретения поставлена задача усовершенствования способа получения морфолина 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, в котором путем использования новой совокупности исходных веществ в новом соотношении исключается загрязнение целевого продукта 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислотой и за счет этого обеспечивается повышение чистоты и активности целевого продукта, а также повышается выход целевого продукта.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, включающем смешивание тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола с морфолином, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение целевого продукта в виде кристаллического порошка, согласно предлагаемому изобретению, новым является то, что в реакционную смесь дополнительно вводят хлорацетат щелочного металла, а в качестве замещенного 3-метил-1,2,4-триазола используют 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион, при этом 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион, хлорацетат щелочного металла и морфолин смешивают в молярном соотношении 1:1 (1,0 - 1,1) соответственно.

Между совокупностью существенных отличительных признаков заявляемого изобретения и достигаемым техническим результатом существует следующая причинно-следственная связь.

Использование в качестве тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона и дополнительное введение в реакционную смесь хлорацетата щелочного металла при заявляемом соотношении компонентов в реакционной смеси обеспечивает создание условий протекания реакции образования целевого продукта, исключающих образование избыточной 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты.

Взаимодействие хлорацетата щелочного металла с 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тионом протекает только в присутствии щелочного агента и 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусная кислота образуется в эквивалентном по отношению к щелочному агенту количестве. Морфолин является щелочным агентом и, взаимодействуя с образовавшейся 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислотой, образует целевой продукт - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, не загрязненный 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислотой.

Образование морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата из заявляемых исходных веществ идет по реакции

где M - щелочной металл (Na, K, Li).

Заявляемое соотношение компонентов в реакционной смеси установлено экспериментально и обеспечивает максимальный выход целевого продукта, не загрязненного примесями побочных продуктов реакции.

Способ осуществляют следующим образом.

Заявляемое количество 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона смешивают с заявляемым количеством хлорацетата щелочного металла, смесь растворяют в этаноле при нагревании до кипения. К раствору прибавляют заявляемое количество морфолина, продолжая кипятить в течение 20-30 минут. Затем горячий раствор фильтруют, удаляя выпавший в осадок хлорид щелочного металла. Отфильтрованный раствор охлаждают до температуры 10^oC, выпавший осадок отфильтровывают и сушат, получая целевой продукт - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат в виде белого кристаллического порошка с температурой плавления 148-150^oC, растворимого в воде и в спирте.

Заявляемый способ был испытан в лабораторных условиях.

В качестве исходных веществ для реализации способа использовали: 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион (ТУ 6-09-12-2227-86); морфолин (ТУ 609-649-76); этанол; хлорацетат натрия; хлорацетат калия; хлорацетат лития.

В двухгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, помещали 116,2 г (1 моль) 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона, 117,5 г (1 моль) хлорацетата натрия и 440 мл этанола. Смесь нагревали до кипения и добавляли 78,4 - 104,5 г (0,9 - 1,2 моля) морфолина. Кипятили 20 - 30 мин и фильтровали в горячем состоянии для отделения выпавшего в осадок хлорида натрия. Отфильтрованный раствор охлаждали до 10^oC, выпавший осадок отфильтровывали и сушили, получая целевой продукт - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат в виде белого кристаллического порошка. В опытах контролировали следующие показатели: выход целевого продукта (в % от теоретически возможного определяли путем взвешивания на весах Мора с последующим расчетом); количество примесей (в %).

Наличие примеси 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата контролировали хроматографическим методом в тонком слое сорбента на пластинах "Silufol" в системе растворителей этанол-гексан (5:1), R_f = 0,5. Количественное определение проводили титрометрическим методом.

Результаты опытов приведены в таблице. В опытах NN 2-4 исходные вещества смешивали в заявляемом соотношении, а в опытах NN 1, 5 - в соотношениях, выходящих за заявляемые пределы.

Были проведены также опыты по использованию в качестве хлорацетата щелочного металла хлорацетата калия и хлорацетата лития. Результаты этих опытов (выход целевого продукта и количество в нем примесей) аналогичны примерам, представленным в таблице для хлорацетата натрия, потому в таблице не приведены.

Был также проведен опыт по получению морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата способом по прототипу (см. опыт N 6).

Из таблицы видно, что наилучшие результаты получены при заявляемом соотношении компонентов в реакционной смеси (см. опыты NN 2-4): достигается максимальный выход целевого продукта (98%) с минимальным содержанием примесей (0,0-0,5%), что обеспечивает высокую активность целевого продукта.

Снижение количества морфолина ниже заявляемого приводит к снижению выхода целевого продукта и увеличению содержания примесей в нем (см. опыт N 1).

Увеличение количества морфолина выше заявляемого нецелесообразно, т.к. не приводит к повышению выхода целевого продукта (см. опыт N 5).

По сравнению с известным способом (см. опыт N 6) заявляемый способ обеспечивает получение морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата с минимальным содержанием примесей, при этом обеспечивается высокий выход целевого продукта.

Способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, включает смешивание 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона с морфолином, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение целевого продукта в виде кристаллического порошка. Кроме того, в реакционную смесь дополнительно вводят хлорацетат щелочного металла. Хлорацетат щелочного металла и морфолин смешивают в молярном соотношении 1:1:(1,0-1,1) соответственно. Способ обеспечивает повышение чистоты, активности и выхода целевого продукта. 1 табл.

Способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, включающий смешивание тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола с морфолином, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение целевого продукта в виде кристаллического порошка, отличающийся тем, что в реакционную смесь дополнительно вводят хлорацетат щелочного металла, а в качестве тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола используют 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион, при этом 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион, хлорацетат щелочного металла и морфолин смешивают в молярном соотношении 1:1:(1,0 - 1,1) соответственно.