СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФОЛИНИЙ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТА Российский патент 2013 года по МПК C07D413/12 

Описание патента на изобретение RU2501797C1

Изобретение относится к фармации, а именно, к технологии производства гетероциклических соединений, в частности, к технологии производства морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, который известен как лекарственный препарат «тиотриазолин».

Тиотриазолин - это высокоэффективный метаболитотропный кардиопротектор, который обладает антиоксидантным, антиапоптическим, противовоспалительным, противовирусным, иммуномодулирующим, мембраностабилизирующим, ранозаживляющим и цитопротекторным действием. В клинической практике тиотриазолин широко применяется как кардиопротекторное средство в комплексной терапии больных с инфарктом миокарда, стенокардией, аритмиями, сердечной недостаточностью, кардиосклерозом, миокардитами и артериальной гипертензией. Тиотриазолин, благодаря широкому спектру биологического действия, используется также в гастроэнтерологии, хирургии, офтальмологии, комбустиологии, неврологии, гинекологии, в лечении инфекционной и вирусной патологии. В настоящее время препарат широко применяется в Украине и с каждым годом возрастает интерес к нему врачей [Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение / [Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др.]. - Запорожье, Львов, 2005. - 146 с.; Тиотриазолин, тиоцетам, тиодарон в практике врача / Н.А. Волошин, В.А. Визир, И.Н. Волошина. - Запорожье: ЗГМУ, 2008. - 220 с.].

Высокая совместимость субстанции тиотриазолина дала возможность создания комплексных средств. Благодаря действию субстанции тиотриазолина, активность лекарственных компонентов значительно повышается, к тому же уменьшаются побочные реакции комплексных препаратов. Так, на основе тиотриазолина были разработаны новые комплексные высокоэффективные украинские препараты - «Тиоцетам», «Тиодарон», «Индотрил» и другие.

Тиотриазолин в разных лекарственных формах и комплексные препараты на его основе зарегистрированы в странах СНГ: Российской Федерации, Белоруси, Казахстане, Узбекистане, Таджикистане, Азербайджане, Грузии, Молдове.

Использование отечественной субстанции тиотриазолина дает возможность достичь высокого экономического и социального эффекта вследствие того, что лекарственные средства на основе тиотриазолина доступны по цене широким слоям населения, при этом имеют высокую эффективность, демонстрируют широкий спектр действия и в этих препаратах практически отсутствуют побочные эффекты. Спрос на лекарственные средства, содержащие как активное вещество тиотриазолин, возрастает с каждым годом, поэтому актуальной является разработка более эффективной методики его получения, которая обеспечит высокий выход целевого продукта, повышение его качества, удешевление производства, ускорение и упрощение технологического процесса.

Известен способ получения тиотриазолина согласно патенту Украины №1988 («Морфолiнiй 3-метил-1,2,4-трiазолiл-5-тiоацетат, який ма∈ гепатозахисну, ранозагоюючу та противiрусну активнiсть», МПК (2006) C07D 413/12 (2007.01) A61K 31/4196 A61K 31/535 А61Р 17/02 (2007.01) А61Р 31/12 (2007.01), опубл. 20.12.1994), который заключается в том, что 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту загружают в реактор, заливают спиртом (гомогенная среда), перемешивают массу, нагревают до 60°С, добавляют морфолин, доводят до кипения и выдерживают при температуре кипения один час. Потом массу охлаждают до прекращения кипения, добавляют активированный уголь, кипятят 15-20 минут, горячий раствор фильтруют, охлаждают, полученный осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. При этом получают технический тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат). Затем из технического тиотриазолина путем перекристаллизации из спирта получают тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) с качеством, которое соответствует фармакопейной статье.

Недостатком такого способа является низкий выход целевого продукта и высокие производственные затраты на его получение.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (патент Украины №57476, МПК 7: C07D 413/12. Спосiб отримання морфолiнiй 3-метил-1,2,4-триазолiл-5-тiоацетату. - опубл. 16.06.2003. - Бюл.6), который включает в себя реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, фильтрование, промывание и сушку полученного осадка. В качестве жидкой среды используют метилена хлорид. При этом, в метилена хлорид вносят морфолин, перемешивают и в полученную смесь добавляют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту, перемешивают до окончания реакции, потом полученный осадок отфильтровывают, промывают метилена хлоридом и высушивают. Для обеспечения качества целевого продукта в соответствии с фармакопейной статьей в реакции используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту и морфолин в соотношениях 1:(1,0±0,1) молей. Этот способ мы принимаем за прототип.

Общими существенными признаками способа, взятого за прототип, и предлагаемого изобретения являются следующие:

- проведение реакций исходных веществ и морфолина в жидкой среде, фильтрация, промывка и сушка полученного осадка.

Недостатками способа-прототипа является то, что как жидкую среду используют метилена хлорид. Метилена хлорид - это органический растворитель с достаточно низкой температурой кипения (40°С), что затрудняет промышленное его применение вследствие его высокой летучести. Кроме этого, метилена хлорид очень токсичен, раздражает кожу, слизистые оболочки глаз и дыхательных путей, обладает наркотическими свойствами.

В основу изобретения поставлена задача усовершенствования способа получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата путем использования в качестве жидкой среды 95% этанола, использования других исходных веществ и изменения параметров реакций и их последовательности, что обеспечит высокий выход целевого продукта, повышение его качества, удешевление производства и ускорение технологического процесса.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата путем проведения реакций исходных веществ и морфолина в жидкой среде, фильтрования, промывки и сушки полученного осадка, новым является то, что как исходные вещества используют тиосемикарбазид, уксусный ангидрид, гидроокись натрия, монохлоруксусную кислоту и воду очищенную, а как жидкую среду используют 95% этанол. При этом тиосемикарбазид растворяют в воде очищенной, реакционную массу охлаждают до 0°С±0,5°С и при перемешивании прибавляют уксусный ангидрид с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 4°С. После прибавления всего уксусного ангидрида реакционную массу перемешивают еще 20-30 минут при температуре не выше 1°С±1°С, осадок отфильтровывают, промывают 2 раза охлажденной (2-4°С) водой, тщательно отжимают. В круглодонную колбу с механической мешалкой помещают воду очищенную и полученный влажный осадок, к реакционной массе в виде взвеси при перемешивании в течение 0,5-1 часа прибавляют раствор гидроокиси натрия в воде, после чего реакционную массу кипятят 1 час, затем прибавляют раствор монохлоруксусной кислоты в воде, реакционную массу перемешивают 30 минут и кипятят 1 час, охлаждают до 2-4°С, осадок отфильтровывают, промывают холодной водой 3 раза и 2 раза холодным 95% этанолом. Полученный влажный осадок переносят в круглодонную колбу с мешалкой, прибавляют 95% этанол, хорошо размешивают и при перемешивании добавляют раствор морфолина в 95% этаноле. Реакционную массу кипятят при перемешивании 30 мин, затем охлаждают до температуры 85-90°, прибавляют активированный уголь, кипятят 10-20 мин, уголь отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 4-5°С. Осадок целевого продукта отфильтровывают, промывают 95% этанолом и сушат при температуре 50-70°С.

Причинно-следственная связь между совокупностью заявляемых признаков и техническим результатом заключается в следующем.

Мы предлагаем способ, в процессе реализации которого жестко выдерживаются определенные условия, которые не являются очевидными для специалиста. Это:

- последовательность этапов в процессе получения целевого продукта,

- температурный режим для каждой стадии процесса,

- время проведения химического процесса.

Соотношение компонентов, которые принимают участие в реакциях, является неизвестным для специалистов, так же, как их масса, способ и последовательность прибавления.

Вышеупомянутые параметры были определены экспериментально и не являются очевидными.

Очень важным моментом при получении целевого продукта стал порядок прибавления реактивов, то есть в нашем случае именно такой, какой указан в формуле изобретения.

К неочевидному результату привело также то, что уксусный ангидрид необходимо прибавлять с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 4°С.

В целом, именно такая совокупность использованных веществ для получения тиотриазолина, последовательность этапов проведения реакций, концентрации и объем использованных веществ, время проведения реакций позволили получить результат - увеличение выхода целевого продукта и повышение его качества.

Преимуществом предлагаемого способа является то, что в нем используется только один органический растворитель - 95% этанол. Это значительно снижает возможность загрязнения растворителями конечного продукта и упрощает очистку препарата и его анализ, что является очень важным преимуществом для промышленного производства субстанции.

На сегодняшний день химико-фармацевтической промышленностью не производится 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусная кислота, которая использовалась для производства тиотриазолина, что создает определенные проблемы при его промышленном производстве.

Мы предлагаем способ, в процессе реализации которого используются другие исходные вещества для получения тиотриазолина.

Способ не предусматривает выделение промежуточных продуктов в сухом состоянии, они сразу же используются во влажном виде, что делает возможным ускорить процесс получения целевого продукта с высоким его качеством.

Таким образом, мы считаем, что наша заявка на изобретение может быть признанной такой, которая отвечает условию «изобретательский уровень», так как, хотя определенные этапы процесса получения являются известными, их выбор, выбор компонентов, параметры проведения реакций, их последовательность не основываются на известных рекомендациях, ранее не были известны и не описаны в литературе.

Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (тиотриазолина) осуществляют следующим образом.

Пример

91,14 г (1 моль) тиосемикарбазида помещают в двухгорловую колбу с якорной мешалкой, растворяют в 800 мл воды очищенной. Реакционную массу охлаждают до 0°С±0,5°С и при перемешивании медленно прибавляют 117,3 г (1,15 моль) уксусного ангидрида. Скорость прибавления регулируют таким образом, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 4°С. После прибавления всего уксусного ангидрида реакционную массу перемешивают еще 20-30 минут при температуре не выше 1°С±1°С. Осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 50 мл охлажденной (2-4°С) водой, тщательно отжимают.

В круглодонную колбу с механической мешалкой помещают 300 мл воды очищенной и влажный ацетилтиосемикарбазид. К реакционной массе в виде взвеси при перемешивании в течение 0,5-1 часа из делительной воронки прибавляют раствор 46,0 г (1,15 моль) гидроокиси натрия в 300 мл воды, после чего реакционную массу кипятят 1 час, затем прибавляют раствор 103,95 г (1,1 моль) монохлоруксусной кислоты в 150 мл воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут и кипятят 1 час, охлаждают до 2-4°С, осадок отфильтровывают, промывают холодной водой 3 раза по 40 мл и 2 раза по 50 мл холодным 95% этанолом. Полученный влажный осадок переносят в круглодонную колбу с мешалкой, прибавляют 350 мл 95% этанола, хорошо размешивают и при перемешивании добавляют раствор 95,7 г (1,1 моль) морфолина в 50 мл 95% этанола. Реакционную массу кипятят при перемешивании 30 мин, затем охлаждают до температуры 85-90°, прибавляют 5-10 г активированного угля, кипятят 10-20 мин, уголь отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 4-5°С. Осадок целевого продукта (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) отфильтровывают, промывают 40-50 мл 95% этанола и сушат при температуре 50-70°С. Выход целевого продукта составляет 156 г (87,6% от теории в пересчете на первый исходный продукт тиосемикарбазид). Полученный целевой продукт представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, растворимый в спирте, не растворимый в эфире. Температура плавления составляет 149-150°С.

Найдено, %: С 41,6; Н 6,1; N 21,6; S 12,0.

C9H10N4O3S.

Вычислено, %: С 41,5, Н 6,2; N 21,5; S 12,3.

ИК-спектр, см-1: 3300 (NH); 1630 (COO); 2500 (+NH2).

Полученный предложенным способом целевой продукт отвечает требованиям, которые предъявляются к лекарственным субстанциям.

Таким образом, способ является доступным, высокоэффективным, при этом целевой продукт не содержит примесей и соответствует фармакопейному качеству.

Похожие патенты RU2501797C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФОЛИНИЙ 3-МЕТИЛ- 1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТА 2003
  • Трофименко Владимир Васильевич
  • Мазур Иван Антонович
  • Гриценко Иван Семенович
  • Конев Владимир Федорович
RU2248353C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-2,6-ДИАМИНОГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ 3-МЕТИЛ-1,2,4- ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТА 2012
  • Мазур Иван Антонович
  • Кучеренко Людмила Ивановна
  • Калашникова Елена Евгеньевна
  • Авраменко Николай Александрович
RU2495874C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФОЛИНИЯ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТА, ПРОЯВЛЯЮЩЕГО ГЕПАТОЗАЩИТНУЮ, РАНОЗАЖИВЛЯЮЩУЮ И ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ 1997
  • Кныш Евгений Григорьевич
  • Трубчанин Николай Иванович
RU2144534C1
ЛИЗИНИЙ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЕ, НООТРОПНОЕ, КАРДИОПРОТЕКТИВНОЕ, ЭНДОТЕЛИОТРОПНОЕ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЕ, АНТИОКСИДАНТНОЕ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ, ОБЛАДАЮЩИЙ НИЗКОЙ ТОКСИЧНОСТЬЮ 2007
  • Мазур Иван Антонович
  • Беленичев Игорь Федорович
  • Колесник Юрий Михайлович
  • Абрамов Андрей Владимирович
  • Кучеренко Людмила Ивановна
  • Волошин Николай Анатольевич
  • Чекман Иван Сергеевич
  • Мамчур Виталий Иосифович
  • Горчакова Надежда Александровна
  • Георгиевский Геннадий Викторович
  • Грошовый Тарас Андреевич
RU2370492C2
1,4-Диглицидил-1,2,4-триазолтионы-: в качестве мономеров для эпоксидных смол и композиций 1978
  • Артемов Виктор Николаевич
  • Швайка Олесь Павлович
  • Сорокина Алевтина Николаевна
  • Коротких Николай Иванович
  • Канская Людмила Богдановна
SU765267A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-СУЛЬФОНИЛАМИНО-1,2,4,-ТРИАЗОЛО[1,5-a] ПИРИМИДИНОВ 2007
  • Чернышев Виктор Михайлович
  • Соколов Андрей Николаевич
  • Таранушич Виталий Андреевич
RU2325390C1
1,4-Диглицидил-1,2,4-триазолоны-5 в качестве мономеров для высокопрочных и теплостойких эпоксиполимеров 1978
  • Артемов Виктор Николаевич
  • Швайка Олесь Павлович
  • Канская Людмила Богдановна
  • Коротких Николай Иванович
SU1002290A1
Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола 2016
  • Пастушенков Владимир Леонидович
  • Пастушенков Александр Леонидович
RU2643315C2
Способ получения производных @ -тетрагидро-1,2,4-триазинона-3 1981
  • Коротких Николай Иванович
  • Швайка Олесь Павлович
  • Артемов Виктор Николаевич
SU988815A1
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛИЛГИДРАЗИДА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫЕ СОЛИ 1990
  • Йожеф Баркоци[Hu]
  • Йожеф Райтер[Hu]
  • Ласло Понго[Hu]
  • Луиза Петец[Hu]
  • Фридьеш Гергеньи[Hu]
  • Мартон Фекете[Hu]
  • Енико Сирт[Hu]
  • Мария Сечеи[Hu]
  • Иштван Гачальи[Hu]
  • Иштван Дьертиан[Hu]
RU2039051C1

Реферат патента 2013 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФОЛИНИЙ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТА

Изобретение относится к способу получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата. В качестве исходных веществ используют тиосемикарбазид, уксусный ангидрид, гидроокись натрия, монохлоруксусную кислоту, в качестве жидкой среды используют 95% этанол и очищенную воду, при этом тиосемикарбазид растворяют в очищенной воде, реакционную массу охлаждают до 0°C±0,5°C и при перемешивании прибавляют уксусный ангидрид с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 4°C, затем после прибавления всего уксусного ангидрида перемешивают еще 20-30 минут при температуре не выше 1°C±1°C, осадок отфильтровывают, промывают охлажденной (2-4°C) водой, отжимают и затем в круглодонную колбу с механической мешалкой помещают очищенную воду и полученный влажный осадок, к реакционной массе при перемешивании в течение 0,5-1 часа прибавляют раствор гидроокиси натрия в воде, после чего кипятят 1 час, прибавляют раствор монохлоруксусной кислоты в воде, перемешивают 30 минут и кипятят 1 час, охлаждают до 2-4°C, осадок отфильтровывают, промывают холодной водой 3 раза и 2 раза холодным 95% этанолом, полученный влажный осадок переносят в круглодонную колбу с мешалкой, прибавляют 95% этанол, размешивают и при перемешивании добавляют раствор морфолина в 95% этаноле, кипятят при перемешивании 30 мин, затем охлаждают до температуры 85-90°, прибавляют активированный уголь, кипятят 10-20 мин, уголь отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 4-5°C, осадок целевого продукта отфильтровывают, промывают 95% этанолом и сушат при температуре 50-70°C. Технический результат: высокий выход целевого продукта, повышение его качества, удешевление производства и ускорение технологического процесса. 1 пр.

Формула изобретения RU 2 501 797 C1

Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата путем проведения реакций исходных веществ и морфолина в жидкой среде, фильтрования, промывки и сушки полученного осадка, отличающийся тем, что как исходные вещества используют тиосемикарбазид, уксусный ангидрид, гидроокись натрия, монохлоруксусную кислоту, как жидкую среду используют 95% этанол и воду очищенную, при этом тиосемикарбазид растворяют в воде очищенной, реакционную массу охлаждают до 0°C±0,5°C и при перемешивании прибавляют уксусный ангидрид с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 4°C, затем после прибавления всего уксусного ангидрида реакционную массу перемешивают еще 20-30 мин при температуре не выше 1°C±1°C, осадок отфильтровывают, промывают 2 раза охлажденной (2-4°C) водой, тщательно отжимают и затем в круглодонную колбу с механической мешалкой помещают воду очищенную и полученный влажный осадок, к реакционной массе в виде взвеси при перемешивании в течение 0,5-1 ч прибавляют раствор гидроокиси натрия в воде, после чего реакционную массу кипятят 1 ч, затем прибавляют раствор монохлоруксусной кислоты в воде, реакционную массу перемешивают 30 мин и кипятят 1 ч, охлаждают до 2-4°C, осадок отфильтровывают, промывают холодной водой 3 раза и 2 раза холодным 95% этанолом, полученный влажный осадок переносят в круглодонную колбу с мешалкой, прибавляют 95% этанол, хорошо размешивают и при перемешивании добавляют раствор морфолина в 95% этаноле, реакционную массу кипятят при перемешивании 30 мин, затем охлаждают до температуры 85-90°, прибавляют активированный уголь, кипятят 10-20 мин, уголь отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 4-5°C, осадок целевого продукта отфильтровывают, промывают 95% этанолом и сушат при температуре 50-70°C.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2501797C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФОЛИНИЯ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТА, ПРОЯВЛЯЮЩЕГО ГЕПАТОЗАЩИТНУЮ, РАНОЗАЖИВЛЯЮЩУЮ И ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ 1997
  • Кныш Евгений Григорьевич
  • Трубчанин Николай Иванович
RU2144534C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФОЛИНИЙ 3-МЕТИЛ- 1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТА 2003
  • Трофименко Владимир Васильевич
  • Мазур Иван Антонович
  • Гриценко Иван Семенович
  • Конев Владимир Федорович
RU2248353C2
UA 57476 C2, 15.01.2005
ЛИЗИНИЙ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЕ, НООТРОПНОЕ, КАРДИОПРОТЕКТИВНОЕ, ЭНДОТЕЛИОТРОПНОЕ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЕ, АНТИОКСИДАНТНОЕ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ, ОБЛАДАЮЩИЙ НИЗКОЙ ТОКСИЧНОСТЬЮ 2007
  • Мазур Иван Антонович
  • Беленичев Игорь Федорович
  • Колесник Юрий Михайлович
  • Абрамов Андрей Владимирович
  • Кучеренко Людмила Ивановна
  • Волошин Николай Анатольевич
  • Чекман Иван Сергеевич
  • Мамчур Виталий Иосифович
  • Горчакова Надежда Александровна
  • Георгиевский Геннадий Викторович
  • Грошовый Тарас Андреевич
RU2370492C2
Ионизационный датчик распределения плотности пучка заряженных частиц по поперечному сечению 1986
  • Михайлов Владимир Георгиевич
  • Резвов Вячеслав Алексеевич
  • Скляренко Вячеслав Иванович
  • Юдин Лев Ильич
SU1462521A1

RU 2 501 797 C1

Авторы

Мазур Иван Антонович

Кучеренко Людмила Ивановна

Винниченко Тарас Юрьевич

Гринащук Алексей Ильич

Калашникова Елена Евгеньевна

Авраменко Николай Александрович

Хромилева Ольга Владимировна

Даты

2013-12-20Публикация

2012-10-22Подача