Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1989 года по МПК C07D285/12 A61K31/433 A61P9/10 A61P25/00 A61P37/08 

см

1

Изобретение относится к способу получения новых биологически актгганьк химических соединений, а именно новых гетероциклических соединений производных тиадиазола формулы I

ц ,

S - @-и . . 2S-A2-R3

где R, - низшая ацильная группа; RJ - низшая алкильная группа; А; - низшая алкиленовая группа, свободная или замещенная окси-группой;

Het - тиадиазол; Ai - низшая алкиленовая группа; Rj - карбоксигруппа

антагонистов по отношению к действию медленно реагирующего анафилактического соединения SRS-A, представляющего собой смесь лейкотриенов - ли- поксигеназных продуктов полиненасы- щенных жирных кислот)И принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организме, а также в: изменении выработки слизи, згменьшении со кращений сердца и т.д. Указанное свойство предполагает возможность применения соединений формулы I в медицине для профилактически и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишеми- ческих болезней сердца и мозга, вызываемых SRS-A.

Целью изобретения является получе ние новых гетероциклических соединений - производных тиадиазола, проявляющих более длительное действие при оральном введении как антагонист анафилактического соединения .

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Кроме того, примеры получения исходных соединений, используемых в примерах, представлены ниже в спра- вочных примерах..

Справочный пример 1 . К смеси 600 мг 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазо ла, 560 мг безводного карбоната калия и 10 мл Ы,Ы-диметш1формамида прибавляют 250 мг 4-(2,3-эпокси)про покси-2--окси-3-пропилацетофенона и результир5тощую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температу

0

j

0

5 о з

д 5

g

ре. К полученной реакционной смеси прибавляют разбавленную хлористоводородную кислоту и продукт экстрагируют толуолом. Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток наносят на хроматографическую колонку с сили- кагелем и элюируют смесью толуола и этилацетата (4:1), получая 260 мг 2окси-4-(2-окси-3-)(5-меркапто-.1Д4- тиадиазол-2-ил(тио)прЬпокси)-3-про- пилацетофенона в виде масла.

Спектр ЯМР (CDClj, ТМС в качестве внутреннего стандарта, ч. млн: 0,92 (триплет, ЗН); 1,2-1,8 (мультиплет, 2Н); 2,56 (синглет, ЗН); 2,63 (триплет, 2Н); 3,48 (двойной дублет, 2Н); 4,0-4,2 (мультиплет, 2Н); 4,2-4,6 (мультиплет, 1Н); 6,42 (двойной дублет, 1Н); 7,61 (дублет, IH); 12,7 (синглет, 1Н).

Справочный пример 2. По методике, описанной в справочном примере 1 , получают указанное соединение.

TS-N

лл

HS S SH

Целевое соединение: 2-окси-4-//3-/- 5меркапто-1,3,4-тиад,иазол-2-ил/тио/ пропокси/-3-пропилацетофенон. Т.пл. 127-129°С.

Вычислено, %: С 49,97; Н 5,24; N 7,28; S 25,02.

С Найдено, %: С 50,00; Н 5,33;

N 7,19; S 24,82,

Пример 1. Смесь 100 мг 2-ок- си-4-//-/5меркапто-,3,4-тиадиазол- -2-ил/тио/пропокси/-3-пропилацетофе- нона, полученного в справочном примере 2, 40 мг бромуксусной кислоты, 3 мг карбоната калия и 30 мл Н,Ы-ди- метилформамида перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После прибавления 150 мл воды к полученной реакционной смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Отделенньш слой воды подкисляют 10%-ной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают твердое соединение. Твердое соединение пере- кристаллизовьшают из этанола и полуN

N

чают 70 мг //5-//- i-/iii-aueTHJi-J-окси -2-пропилфенокси/11рог1ил/тио/-1 ,3,4- тиадиазол-2-ил/тио/уксусной кислоты, Т.пл. .

Вычислено, %; С 48,85; И 5,01; 6,33; S 21,74,

CfgH,z..

Найдено, %: С 48,78; Н 5,13; 6,29; S 21,49.

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 , с использованием в качестве исходных соединений 2-окси-4-/2-окси -3-//5-меркапто-1,3,4-тиадиаэол-2-ил тио/пропокси/-3-пропилацетофенона, полученного в справочном примере 1, и бромуксусной кислоты получают //5-//3-/4-ацетил-3-окси-2-пропилфе- нокси/-2-оксипропил/тио/-,3,4-тиа- диазол-2-ил/тио-/уксусную кислоту. Т.пл. 72-75°С.

Спектр ЯМР (CDC1

стандарта, ч.

г млн:

ТМС в качест- 0,92 (триплет.

25

ЗН); 1,3-1,8 (мультиплет, 2Н); 2,54 (синглет, ЗН); 2,60 (триплет, 2Н); 3,60 (триплет, 2Н); 4,04 (синглет, 2Н); 4,0-4,2 (мультиплет, 2Н); 4,2- 4,6 (мультиплет, 1Н); 6,42 (дублет, Ш); 7,60 (дублет, 1Н), 12,7 (синглет, Ш).30

Соединения общей формулы (I) являются сильными антагонистами по отношению к действию SRS-A, и следовательно, пригодны для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например,, бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.), вызываемых SRS-A, а также ишемических болезней сердца и ишемических болезней мозга, воспалений и пр., вызываемых SRS-A.

(Предлагаемые соединения включают в себя наряду с соединениями, обладающими антагонистической активностью по отношению к действию SRS-A, также соединения, -обладающие активностью, игнибирующей выработку и выведение SRS-A и бронходилаборным действием наряду с вышеуказанной активностью. Кроме того, предлагаемые соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-A и LTDi у морской свинки.

Методика. Самцов морской свинки Хартлей, весящих 500-700 г, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и

10

15

25

30

S2A8I4

траяеи, полученные по методике Соп- stantine (1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 95% кислорода и 5% углекислого газа при . Ткани доводят до равновесного состояния в течение 60 мин, в течение этого периода раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузку доводят до 1,0 г. Усилие, развиваемое тканями, измеряют изометрически и с помощью линейного преобразователя и записьшают на приборе Recti- corder. Сократительную реакцию илеума на субмаксимальную концентрацию SRS-A. (полученного из легких морской свинки) и сократительную реакцию трахеи на концентрацию LTD:,, равную 10 М, измеряют при отсутствии, а затем в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. Соединения инкубируют в течение 20 мин.

Результаты испытаний соединений формулы I на нигибирование сокращений илеума приведены в табл.1.

Для соединения примера 1 снижение реакции трахеи морскйй свинки на введение LTD4 HKjo (концентрация, инги- бирующая реакцию на 50%) составляет

20

35

40

45

50

55

,1,3-10 М.

Ингибирование анафилактической астмы, протекающей с участием SRS-A у сенсибилизированных морских свинок.

Методика. Самцов морской свинки Хартлей, весящих 370-410 г, пассивно сенсибилизируют внутривенным введением в дозе 1 мг/кг кроличьей сьшо- ротки, содержащей антитела против бычьего сывороточного альбумина (РНА-титр: 20480). Через 24 ч после сенсибилизации перед введением антигена через подкожную вену инъекцией вводят индометацин (2 мг/кг), мепир- амин (2мг/кг) ипропранолол (0,3мг/кг) соответственно за 20,5 и 5 мин до введения антигена. После этого животных помещают в стеклянную камеру емкостью 1 л, соединенную со стеклянным пульверизатором, и 1%-ный раствор бычьего сывороточного альбумина впрыскивают в камеру в течение 30 с, Животных выдерживают под аэрозолем антигена в течение 2 мин и осматривают через 15 мин после введения антигена. Записывают время от начала ингаляции до начала кашля и смертность Испытуемые соединения вводят орально за 30 мин до введения антигена.

Результат. Соединение по примеру 1 в дозе 3 мг/кг, введенное орально, обнаруживает тенденцию ингиби- ровать протекающую с участием SRS-A, анафилактическую астму у сенсибилизированных морских свинок, но этот эффект незначителен. При введении перорально соединения по примеру I в дозе 10 мг/кг или больше оно существенно ингибирует анафилактическую астму, протекающую с участием SRS-A.

В, табл.2 приведены результаты влияния соединения по примеру 1 на анафилактическую астму сенсибилизированных морских свинок, протекающую с участием SRS-A.

Животным предварительно вводили мепирамин (2 мг/кг, внутривенно), пропанолол (0,3 мг/кг, внутривенно) и индометацин (2 мг/кг, внутривенно) соответственно за 5, за 5 и за 20 ми перед введением антигена. Испытуемое соединение вводили орально за 30 мин до введения антигена.

Токсичность. Минимальная летательная доза, определенная в случае орального введения предлагаемого сое динения мьшам и крысам в каждом случае равна более чем 1000 мг/кг.

Для ограничения динамической роли SRS-A и для модулирования его действий при кариозных патологических состояниях желательно иметь специфический и активный in vivo рецепторный антагонист. Кроме того, с клиническо .точки зрения желательно получить орально активное соединение.

Соединение FPL 55712

проявляет потенциальную анти-SRS-A- активность в изолированных тканях и является аналогом соединений формулы I.

Однако его период биологического полуразложения очень короток, и оно очень плохо усваивается орально.

Новые соединения формулы I в сравнении с аналогом обладают более вы.

10 15

IA524816

сокой абсорбционной способностью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгированным действием в сравнении с аналогом.

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы I

Л г1

АГ S - et)--11 гЗ-АГ З

е

R Rj

А,

низшая ацильная группа; низшая алкильная группа; низшая алкиленовая группа, замещенная

свободная или оксигруппой; Het - тиадиазол; А2 - низшая алкиленовая группа; Rj - карбоксигруппа, тличающийся тем, что ркаптосоединение общей формулы II

O-AI-S

где М - атом водорода или атом щелочного металла; R(,R, Het и А имеют указанные

значения,

подвергают взаимодействию с галоген- содержащим соединением общей формулы III

, где Aj и R имеют указанные значения;

X - хром галогена, при их молярнь1Х соотношениях 1-1,2: ;lj2- , в органическом растворителе.

Таблица 1

Таблица2

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности про- изводных тиадиазола (ПТ) общей формулы 1 CH CH-CR,C(OH)-GR C-O-AV-S-Het (и) i-S-A i-R j, где R - низший ацил; Rj - низший алкил; А - низший алкилен (может быть замещен ОН); Hat - тиадиазол; А - низший алкилен; R, - карбоксил, которые могут быть использованы в медицине для профилактики и лечения аллергических заболеваний, а также ишемических заболеваний сердца и мозга. Цель - создание новых веществ данного класса, имеющих более длительное активное действие. Синтез ПТ ведут реакцией соединений формул П и Ш ,C(OH) -0-Ai-S-Het(H)-SM (П) и (Ш), где R,,Rj,Het ,A ,,A,R J имеют указанные значения М - Н или щелочной металл; X - галоген, при их молярном соотношении (1-1,2):(-,2) в среде органического растворителя. Новые ПТ обладают более высокой абсорбционной способностью при оральном введении и большим периодом биологического полуразложения, чем известное соединение, что позволяет обеспечить их пролонгированное действие. Токсич- ность ПТ ДЦ5.(,71000 мг/кг. 2 табл. I СО 4 ел tsD 4 00