АНТИАНГИНАЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K47/36 A61K9/20 A61J3/10 A61K47/36 A61K47/12 A61K31/21 

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих нитроглицерин и применяемых для купирования острых приступов стенокардии.

По скорости поступления нитроглицерина в кровь пациента в настоящее время известны два класса препаратов: быстрого (сублингвальные таблетки, растворы, аэрозоли) и пролонгированного действия (микрокапсулы, мази и пластыри) /1/.

Наиболее близкими к заявленному способу по конечной форме продукта и исходному сырью являются сублингвальные таблетки нитроглицерина /2/ (прототип), содержащие нитроглицерин, глюкозу, сахарозу, картофельный крахмал при следующем соотношении компонентов (маc.%): нитроглицерин 1,49 - 1,84, глюкоза 30,41 - 37,17, сахароза 29,43 -36,59, крахмал 28,07 - 34,31.

А также способ получения вышеуказанного лекарственного средства, в соответствии с которым раствор нитроглицерина в этаноле смешивают с глюкозой, сахарозой и крахмалом, увлажняют спиртом до получения пластической массы, а затем втирают вручную в систему многочисленных цилиндрических отверстий в пластмассовой пластине тритурационной машины. Далее с помощью пуансонов выдавливают образующиеся цилиндрические гранулы на лотки и передают их на сушку.

Реализация данного способа позволяет получать таблетки массой 0,0285 г, содержащие 0,0005 г нитроглицерина, распадающиеся в воде за 30-60 секунд.

Недостатком данного антиангинального средства является различное по силе фармакологическое действие отдельных таблеток и, как следствие, возможность осложнений в виде головной боли, головокружения, понижения артериального давления /1/. Эти явления связаны не только с фармакологическим действием нитроглицерина, но и несовершенством лекарственной формы и технологического процесса получения таблеток тритурационным способом. Таблетки, полученные вручную, втиранием пластичной массы глюкозы, увлажненной раствором нитроглицерина, в систему многочисленных отверстий полимерной пластины, отличаются от прессованных на промышленных роторных таблетпрессах меньшей твердостью, прочностью и, как следствие, значительными отклонениями по массе и содержанию действующего вещества (см. пример 5 (прототип) в сравнении с опытами NN 1 - 5). Поэтому тритурационные таблетки нитроглицерина не соответствуют требованиям фармакопеи и исключаются из медицинского применения несмотря на то, что имеют ряд преимуществ перед более современными лекарственными формами, например капсулами с раствором нитроглицерина в масле.

Целью настоящего изобретения является повышение качества препарата и снижение его стоимости при условии полного соответствия требованиям фармакопеи /3/:
- внешний вид (таблетки круглой формы с плоскими поверхностями, цельными краями),
- прочность на истираемость (не менее 97 %),
- однородность дозирования (содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на ±15% от среднего содержания),
- отклонение в массе отдельных таблеток (не более ±10%)
- распадаемость, не более 60 секунд.

Поставленная цель достигается тем, что разработано
- антиангинальное лекарственное средство, содержащее нитроглицерин, глюкозу, крахмал, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит лактозу и стеариновую кислоту или ее соли при следующем соотношении компонентов (мас. %): нитроглицерин 0,60 - 0,89, глюкоза 5,24 - 70,72, лактоза 23,07 - 85,42, крахмал 5,0 - 8,13, стеариновая кислота и/или стеараты кальция или магния 0,2 - 1,0, а также
- способ получения антиангинального лекарственного средства, включающий подготовку сырья, получение массы для таблетирования, таблетирование, отличающийся тем, что получение массы для таблетирования осуществляют последовательно увлажнением глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе, сушкой полученной массы и смешением с лактозой, увлажнением этой смеси раствором крахмальным клейстера, сушкой, сухой грануляцией, опудриванием таблеточной массы и таблетированием на роторном таблетпрессе.

При этом предложено:
- увлажнение глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе проводить в соотношении компонентов, рассчитанном на получение концентрации нитроглицерина в высушенной смеси с глюкозой 1 - 12 мас.%,
- в процессе получения таблетмассы использовать 3 - 10%-ный раствор крахмального клейстера,
- сушить таблетмассу до влажности 1,0 - 5,5 %.

Таким образом, новым
- в предлагаемом составе лекарственного средства по сравнению с известным является то, что в составе таблеток дополнительно содержится лактоза, стеариновая кислота или ее соли, а также новое соотношение ингредиентов,
- в способе производства то, что изменена последовательность и параметры ведения технологических операций, что позволяет заменить трудоемкий и непроизводительный тритурационный способ производства на таблетирование промышленными роторными таблетпрессами.

Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ и нормы ведения технологического процесса являются оптимальными и позволяют получать таблетки, распадающиеся в течение 60 секунд, соответствующие требованиям фармакопеи с использованием промышленного оборудования.

Уменьшение или увеличение параметров ведения процесса в сторону от заявленных пределов приводит к снижению качества получаемых таблеток или затрудняет таблетирование (см. примеры NN 1 - 5).

Антиангинальное средство получают следующим образом: раствор нитроглицерина в спирте и глюкозу загружают в испаритель из расчета получения высушенного препарата с концентрацией нитроглицерина от 1 до 12% (мас.). Массу нагревают до температуры 30 - 45^oC и проводят отгонку растворителя до отсутствия следов спирта в массе.

Выбор данных интервалов концентрации основывается на том, что снижение концентрации нитроглицерина в смеси с глюкозой ниже 1% не позволяет получать таблетки весом 0,07 г с заданной дозой нитроглицерина 0,0005 г. Повышение концентрации более 12% приводит к тому, что сыпучесть таблетмассы резко уменьшается, что затрудняет ее таблетирование и передачу по технологическим коммуникациям (см. Пример 1).

Полученную смесь нитроглицерина с глюкозой передают в смеситель и последовательно смешивают с лактозой и картофельным крахмалом в соотношении, мас. %: нитроглицерин 0,6 - 0,89 с глюкозой 5,24 - 70,72, лактоза 85,42 - 23,07, крахмал 8,13-5,0 с учетом количества, необходимого для приготовления 3 - 10% раствора крахмального клейстера и порошка для опудривания.

Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ является оптимальным и обеспечивает получение качественных таблеток и терапевтическое действие лекарственного средства.

Несоблюдение предела соотношения одного из ингредиентов средства при соблюдении заявляемых пределов соотношений всех остальных ингредиентов средства не позволяет достичь цели изобретения. Так уменьшение или увеличение глюкозы, лактозы и крахмала приводит к изменению внешнего вида таблеток и искажению содержания нитроглицерина в одной таблетке (0,0005 г).

После тщательного перемешивания массу в смесителе увлажняют 3-10% раствором крахмального клейстера.

Уменьшение концентрации клейстера менее 3% приводит к уменьшению прочности таблеток (менее 97%), а увеличение крахмала более 10% приводит к увеличению продолжительности распадаемости таблеток (более 60 секунд) (см. пример N 2).

Массу выгружают из смесителя и сушат в кипящем слое до влажности 1-5,5%. Высушивание массы до влажности менее 1% приводит к снижению прочности таблеток (менее 97%), а повышение влагосодержания выше 5,5% способствует прилипанию таблеток к поверхности пресс-инструмента в процессе таблетирования (см. пример 3).

Высушенную массу гранулируют через сито с отверстиями 1,2 - 2 мм и передают в смеситель, где проводят опудривание смесью крахмала и стеарата кальция 0,2 - 1,0%.

Уменьшение количества стеарата кальция менее 0,2 мас.% ухудшает скользящие свойства гранулята (см. пример 4), а увеличение более 1,0 мас.% запрещено требованиями фармакопеи /3/.

Полученный гранулят таблетируют на промышленном таблетпрессе РТМ 41-МЗ пуансонами диаметром 6 мм.

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить более эффективное лекарственное средство в виде таблеток и отвечающее требованиям научно-технической документации по всем показателям и стабильное при хранении (см. пример N5).

Использовать известный тритурационный способ /2/ для получения антиангинального лекарственного средства предлагаемого состава невозможно, т.к. втирание массы вручную в цилиндрические отверстия, выдавливание гранул пуансонами, сушка не могут обеспечить высокой плотности таблеток, которая имеет место при использовании механических роторных таблетпрессов.

Пример 1.

Спиртовый раствор нитроглицерина и глюкозу загружали в роторный испаритель в соотношении, рассчитанном на получение высушенного препарата с концентрацией нитроглицерина от 0,8 до 13% (мас.). Затем начинали отгонку спирта под вакуумом при температуре 35-40^oC. Процесс вели при перемешивании до полного испарения спирта. Полученные порошки анализировали на содержание нитроглицерина и измеряли их сыпучесть на приборе ВП-12А/4/.

Представленные в табл. 1 данные свидетельствуют о том, что увеличение концентрации нитроглицерина более 12% приводит к значительному уменьшению сыпучести полученной смеси ниже допустимого для промышленных таблетпрессов предела 0,45 г/с.

Пример 2.

В смеситель загружали 500 г лактозы и 38,35 г смеси нитроглицерина с глюкозой 12% (мас. ), а затем 29,66 г крахмала, перемешивали в течение 10 минут и увлажняли 70 г раствора крахмального клейстера. Массу сушили при температуре 50^oC до влажности 1 -2%, гранулировали через сетку с отверстиями 1,5 мм, опудривали смесью 10,9 г крахмала и 2,93 г стеарата кальция и таблетировали на роторном таблетпрессе пуансонами диаметром 6 мм.

Полученные таблетки анализировали на прочность по истираемости и распадаемость по методикам фармакопеи /3/.

В опытах варьировали концентрацию крахмала в крахмальном клейстере. Было установлено (табл.2), что уменьшение концентрации клейстера менее 3% приводит к уменьшению прочности таблеток (менее 97%), а увеличение крахмала более 10% приводит к увеличению времени распадаемости таблеток (более 60 секунд).

Пример 3.

Получение таблеток проводили так же, как описано в примере 2, за исключением того, что в качестве увлажнителя использовали 5% раствор крахмального клейстера и в процессе сушки отбирали пробы таблетмассы с разной влажностью. В опытах контролировали прочность таблеток по истираемости и технологические характеристики процесса таблетирования.

Было установлено (табл. 3), что при влажности таблетмассы менее 1% прочность таблеток резко уменьшается. Увеличение влажности более 5,5% приводит к увеличению времени распадаемости более 60 сек. Одновременно замечено, что повышение влагосодержания более 5,5% способствует прилипанию таблеток к поверхности прессинструмента в процессе таблетирования.

Пример 4.

Получение таблеток проводили так же, как описано в примере 3, за исключением того, что таблетмассу сушили до влажности 1,7%. Затем отбирали пробы таблетмассы и опудривали их различным количеством стеарата кальция или стеариновой кислоты, или стеаратом магния. В опытах контролировали распадаемость получаемых таблеток и сыпучесть гранулятов.

Из табл. 4 видно, что уменьшение количества стеариновой кислоты, стеаратов кальция или магния менее 0,2 мас.% ухудшает сыпучесть гранулята, а увеличение более 1,0 мас% увеличивает время распадаемости и к тому же запрещено требованиями фармакопеи.

Пример 5.

Получение таблеток проводили так же ,как описано в примере 4, за исключением того, что таблетмассу опудривали смесью 10,9 г крахмала и 2,93 г стеарата кальция. Опыты проводили в пяти повторениях.

Качество таблеток анализировали по методикам фармакопеи. Одновременно исследовали сублингвальные таблетки нитроглицерина, полученные по тритурационной технологии в соответствии с требованиями ВФС 42-2790-91 (см. табл. 5 контроль).

Представленные в табл. 5 данные свидетельствуют о том, что заявляемый состав антиангинального лекарственного средства и способ его производства позволяет получать таблетки с распадаемостью менее 60 секунд, качество которых соответствует требованиям фармакопеи, и стабильные при хранении в течение одного года.

Литература:
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Мн.: "Беларусь", 1987.- Ч. 2.-360 с.

2. Муравьев. И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1971. -С. 612.

3. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное и растительное сырье/МЗ СССР. -11-е изд., доп. -М.: Медицина, 1989. -Т.2.- С.154 - 159.

4. Белоусов В.А., Вальтер М.Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. - М.: Медицина, 1980, с.53.

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству сублингвальных таблеток нитроглицерина, применяемых для купирования острых приступов стенокардии. Новое антиангинальное лекарственное средство содержит, мас. %: нитроглицерин 0,6-0,89; глюкоза 5,24-70,72; лактоза 23,07-85,42; крахмал 5,0-8,13; стеариновая кислота и/или стеарат кальция или магния 0,2-1,0. При получении нового антиангинального средства увлажняют глюкозу раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе при соотношении компонентов, рассчитанном на получение концентрации нитроглицерина в сухой смеси с глюкозой 1-12 мас.%. Полученную массу сушат и смешивают с лактозой. Смесь увлажняют 3-10%-ным раствором крахмального клейстера, сушат, подвергают сухой грануляции. Массу для таблетирования опудривают смесью крахмала и стеариновой кислоты или стеарата кальция или магния. Таблетирование осуществляют на роторном таблетпрессе. Технический результат: получение таблеток нитроглицерина на промышленном оборудовании, с распадаемостью менее 60 с, стабильных при хранении в течение одного года. Качество таблеток соответствует требованиям фармакопеи. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 5 табл.

1. Антиангинальное лекарственное средство, содержащее нитроглицерин, глюкозу и крахмал, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит лактозу и стеариновую кислоту и/или стеарат кальция или магния, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Нитроглицерин - 0,6 - 0,89
Глюкоза - 5,24 - 70,72
Лактоза - 23,07 - 85,42
Крахмал - 5,0 - 8,13
Стеариновая кислота и/или стеарат кальция или магния - 0,2 - 1,0
2. Способ получения антиангинального лекарственного средства, включающий подготовку сырья, получение массы для таблетирования, таблетирование, отличающийся тем, что получение массы для таблетирования осуществляют последовательно увлажнением глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе, сушкой полученной массы и смешением с лактозой, увлажнением этой смеси раствором крахмального клейстера, сушкой, сухой грануляцией, опудриванием массы и таблетированием на роторном таблетпрессе. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что увлажнение глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе проводят в соотношении компонентов, рассчитанном на получение концентрации нитроглицерина в сухой смеси с глюкозой 1 - 12 мас.%. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в процессе получения массы для таблетирования используют 3 - 10%-ный раствор крахмального клейстера. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что массу для таблетирования сушат до влажности 1 - 5,5%. 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что массу для таблетирования опудривают смесью крахмала и стеариновой кислоты или стеарата кальция или магния. 7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве полярного органического растворителя используют спирт.