ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/4375 A61K9/20 A61K31/4375 A61K47/36 A61K47/26 A61K47/12 A61K47/02 A61P9/10 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения острой и хронической недостаточности церебрального кровообращения, транзиторной ишемии головного мозга, церебрального инсульта, мультиинфарктной деменции, атеросклероза мозговых сосудов, энцефалопатий, психических и неврологических нарушений, связанных с цереброваскулярной недостаточностью; в офтальмологии: сосудистых заболеваний сетчатки и/или сосудистой оболочки глаза, дегенеративных изменений желтого пятна, вторичной глаукомы; в отиатрии: возрастных васкулярных или токсических понижениях слуха, головокружениях лабиринтного происхождения, а также вазовегетативных симптомов климактерического синдрома.

Одним из наиболее эффективных средств для улучшения мозгового кровообращения является винпоцетин (этиловый эфир (3α,16α)-эбурнаменин-14-карбоновой кислоты или этиловый эфир аповинкаминовой кислоты) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1,изд. 12-е, М., 1993, С.505]. Соединение расширяет сосуды мозга, усиливает кровоток, улучшает снабжение мозга кислородом и способствует утилизации глюкозы. Ингибируя фосфодиэстеразу, препарат приводит к накоплению в тканях цАМФ, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Сосудорасширяющее действие винпоцетина связано с прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы. Препарат способствует усилению метаболизма норадреналина и серотонина в тканях мозга, уменьшает патологически повышенную вязкость крови, способствует деформируемости эритроцитов.

Винпоцетин, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо дополнительно вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

Известна твердая лекарственная форма винпоцетина, выполненная в виде таблетки (Европейский патент N 689844, 1996 г.), которая содержит, м.ч.:
Винпоцетин -1,0,
Лактоза- 22,8,
Микрокристаллическая целлюлоза- 2,7,
Стеарат магния -0,54.

Однако, как видно из представленных фактических данных, она характеризуется крайне медленным высвобождением винпоцетина (16,4% через 60 минут).

В Европейском патенте N 305181, 1994 г. описан фармацевтический состав, содержащий винпоцетин и вспомогательные вещества, м. ч.:
Винпоцетин-1,0,
Коллоидная кремниевая кислота -0.25,
Крахмал -19,25,
Лактоза - 28,0,
Тальк- 1,0,
Стеарат магния- 0,5.

Однако данный состав имеет относительно низкое содержание действующего вещества (отношение винпоцетина к целевым добавкам составляет 1:49). Кроме того, необходимым компонентом состава является тальк, который обладает вредным воздействием на организм человека. При лечении необходим продолжительный курс приема препарата (более 2 месяцев), что существенно увеличивает риск неблагоприятных последствий от введения в организм больного большого количества талька в составе лекарственной формы.

Указанную композицию получают путем смешивания винпоцетина со вспомогательными ингредиентами, гранулирования, сушки и таблетирования. Однако применение данного известного способа для получения таблеток винпоцетина нового состава не позволяет добиться однородности готового продукта, что приводит к недостаточной точности дозирования активного ингредиента.

Таким образом, по-прежнему актуальным является создание твердой лекарственной формы препарата для улучшения мозгового кровообращения, которая удовлетворяет всем требованиям на фармацевтическое средство.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новый состав для улучшения мозгового кровообращения устойчив при хранении, легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность, и у которого снижено побочное действие за счет исключения талька, а также последовательность операций и их технологических параметров, позволяющих производить лекарственную форму требуемого качества, в частности, с удовлетворительной прочностью.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемый фармацевтический состав содержит в качестве активного начала винпоцетин и в качестве целевых добавок - аэросил, крахмал, лактозу и соль стеариновой кислоты в следующем соотношении, м. ч.:
Винпоцетин - 1,0,
Аэросил - 0,1-1,64,
Крахмал - 4,1-12,4,
Лактоза - 6,8-24,8,
Соль стеариновой кислоты - 0,05-0,2.

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеариновокислый кальций или магний или цинк.

Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции, ее соответствие требованиям ГФ XI и срок годности более 2 лет.

Замена коллоидной кремниевой кислоты на аэросил наряду с применением в качестве вспомогательных веществ крахмала, лактозы и соли стеариновой кислоты в указанных пределах дает возможность получить таблетки винпоцетина с удовлетворительной прочностью и высокой скоростью высвобождения действующего вещества (в среду растворения через 45 минут переходит 98,8-99,9% винпоцетина) без включения в состав талька. Кроме того, введение в состав аэросила позволило существенно повысить содержание действующего вещества по сравнению с прототипом. В новом составе соотношение винпоцетина и вспомогательных веществ составляет 1 : 12,8-39,0, т.е. при одинаковой массе сравниваемых препаратов в новой лекарственной форме активного ингредиента может содержаться в 3,8 раза больше, чем в прототипе.

Несоблюдение найденных соотношений ингредиентов не позволяет получить необходимое качество и стабильность композиции при хранении.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что обеспечивает максимальную технологичность последующей фасовки.

Способ получения фармацевтического состава для улучшения мозгового кровообращения, содержащего винпоцетин и фармацевтически приемлемые целевые добавки, включает смешение указанного действующего вещества с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала и лактозы, увлажнение полученной массы крахмальным клейстером при его массовом соотношении с увлажняемой массой 1 : (2,5-3,9), влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, введение аэросила и соли стеариновой кислоты с последующим таблетированием. Использование при получении гранулята в качестве увлажнителя крахмального клейстера при заявляемом соотношении увлажнителя и увлажняемой массы обеспечивает хорошую адгезию винпоцетина и вспомогательных веществ, что способствует существенному повышению прочности таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки. Оптимальная концентрация крахмального клейстера составляет 2,5-8,6 %. Проведение после сушки сухого гранулирования и последующее введение аэросила и соли стеариновой кислоты дополнительно улучшает качество таблеток за счет повышения прочности.

Количество вводимого в составе увлажнителя крахмала составляет 2,0-8,0% от общей массы крахмала, содержащегося в лекарственной форме. Остальную часть крахмала применяют в качестве наполнителя совместно с лактозой в массовом соотношении 1 : 1,40- 2,04 соответственно. Изменение этих соотношений ухудшает технологические свойства гранулята (сыпучесть, прессуемость) и затрудняет нормальное проведение процесса таблетирования.

Полученный фармацевтический состав соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабилен при хранении и имеет срок годности более 2 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу):
Пример 1. Смесь просеянных порошков винпоцетина (10,0 г), лактозы (114,0 г) и сухого картофельного крахмала (68,4г) увлажняют 60 г 6% крахмального клейстера (массовое соотношение крахмальный клейстер : увлажняемая масса составляет 1 : 3,2) и перемешивают до равномерного распределения влаги. Влажную пасту гранулируют на установке для получения гранулята через сетку с диаметром отверстий 2 мм и сушат до остаточной влажности 1-2%. Сухое гранулирование проводят на установке для получения гранулята из сухих смесей через сетку с диаметром отверстий 1 мм. К сухим измельченным гранулам добавляют 1,95 г аэросила и 1,95 г стеариновокислого магния, тщательно перемешивают и таблетируют. Получают 193,0 г таблеток со средней массой 0,1 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. Смешивают просеянные порошки винпоцетина (5,0 г), лактозы (124,0 г) и крахмала (60,8 г) и увлажняют 48,6 г 2,55% крахмального клейстера (массовое соотношение крахмальный клейстер : увлажняемая масса - 1 : 3,9). Последующие операции выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что к сухому измельченному грануляту добавляют 8,0 г аэросила и 0,78 г стеариновокислого кальция. Полученные таблетки (192,8 г) удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают таблетки из 15 г винпоцетина. Общий расход остальных ингредиентов: лактозы - 102,0 г, крахмала - 61,5 г, в том числе 3,1 г загружают в составе 5,5% крахмального клейстера, аэросила - 19,5 г, стеариновокислого магния - 0,78 г. Массовое соотношение крахмальный клейстер : увлажняемая масса 1 : 3,1. Выход таблеток, удовлетворяющих требованиям на фармацевтическое средство, составляет 192,7 г.

Пример 4. Аналогично примеру 1 получают таблетки из 5,0 г винпоцетина, 53,0 г лактозы, 41,0 г крахмала (из них 3,3 г на приготовление 8,6% крахмального клейстера, массовое соотношение крахмальный клейстер : увлажняемая масса 1 : 2,5), 0,49 г аэросила и 0,49 г стеариновокислого магния. Выход составляет 96,2 г. Таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Фармацевтический состав содержит, мас.ч.: в качестве действующего вещества - винпоцетин 1,0, в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ - крахмал 4,1-12,4, лактозу 6,8-24,8, аэросил 0,1-1,64 и соль стеариновой кислоты 0,05-0,2. Предпочтительно состав выполнен в форме таблетки. Способ получения фармацевтического состава включает смешение винпоцетина с наполнителем, увлажнение полученной массы крахмальным клейстером, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, введение аэросила и соли стеариновой кислоты с последующим таблетированием. В качестве наполнителя применяют смесь крахмала и лактозы в массовом соотношении 1:1,40-2,04 соответственно. Массовое соотношение крахмального клейстера и увлажняющей массы составляет 1:2,5-3,9. Крахмальный клейстер содержит 2,0-8,0 мас.% крахмала. Остальная часть крахмала вводится в составе наполнителя. Новый состав устойчив при хранении, легко высвобождает действующее вещество - винпоцетин, характеризуется высокой биодоступностью и пониженным побочным действием. 2 с. и 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтический состав для улучшения мозгового кровообращения, содержащий в качестве действующего вещества винпоцетин и в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ крахмал, лактозу, соль стеариновой кислоты и кремнийсодержащее соединение, отличающийся тем, что в качестве кремнийсодержащего соединения он содержит аэросил при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:
Винпоцетин - 1,0,
Аэросил - 0,1 - 1,64,
Крахмал - 4,1 - 12,4,
Лактоза - 6,8 - 24,8,
Соль стеариновой кислоты - 0,05 - 0,2
2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что он выполнен в форме таблетки. 3. Способ получения фармацевтического состава для улучшения мозгового кровообращения, содержащего винпоцетин и фармацевтически приемлемые целевые добавки согласно п.1 или 2, который включает смешение указанного действующего вещества с наполнителем, представляющий собой комбинацию крахмала и лактозы, увлажнение полученной массы крахмальным клейстером при его массовом соотношении с увлажняемой массой 1 : 2,5 - 3,9, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, введение аэросила и соли стеариновой кислоты с последующим таблетированием. 4. Способ получения по п.3, отличающийся тем, что 2,0 - 8,0% от массы содержащегося в лекарственной форме крахмала вводят в составе крахмального клейстера, а остальную часть крахмала вводят в составе наполнителя. 5. Способ получения по п.3 или 4, отличающийся тем, что в качестве наполнителя применяют смесь крахмала и лактозы в массовом соотношении 1 : 1,40 - 2,04, соответственно.