ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО, ЯВЛЯЮЩЕЕСЯ СЫРЬЕМ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА СКОРОПОМОЩНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ НИТРОГЛИЦЕРИНА, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/21 A61K47/26 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственного вещества, являющегося сырьем для производства скоропомощных препаратов на основе нитроглицерина.

Известны сублингвальные таблетки нитроглицерина [1], содержащие нитроглицерин, глюкозу, сахарозу, картофельный крахмал при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Нитроглицерин 1,49-1,84

Глюкоза 30,41-37,17

Сахароза 29,43-36,59

Крахмал 28,07-34,31

Там же известен способ получения вышеуказанного лекарственного средства, в соответствии с которым раствор нитроглицерина в этаноле смешивают с глюкозой, сахарозой и крахмалом, увлажняют спиртом до получения пластической массы, а затем втирают вручную в систему многочисленных цилиндрических отверстий в пластмассовой пластине тритурационной машины. Далее с помощью пуансонов выдавливают образующиеся цилиндрические гранулы на лотки и передают их на сушку.

Структура полученной таблетмассы представлена на фиг.1, где обозначено: 1, 2 - наполнитель (глюкоза, сахароза), 3, 4 - разрыхритель (крахмал), 5 - активное вещество - нитроглицерин.

Как видно из представленной схемы, нитроглицерин неравномерно распределен по поверхности не только глюкозы, но и остальных составляющих таблетмассы.

Недостатком данного антиангинального средства является различное по силе фармакологическое действие отдельных таблеток и, как следствие, возможность осложнений в виде головной боли, головокружения, понижения артериального давления [2]. Эти явления связаны не только с фармакологическим действием нитроглицерина, но и несовершенством лекарственной формы и технологического процесса получения таблеток тритурационным способом. Таблетки, полученные вручную втиранием пластичной массы глюкозы, увлажненной раствором нитроглицерина, в систему многочисленных отверстий полимерной пластины, отличаются от прессованных на промышленных роторных таблетпрессах меньшей твердостью, прочностью и, как следствие, значительными отклонениями по массе и содержанию действующего. Поэтому тритурационные таблетки нитроглицерина не соответствуют требованиям фармакопеи и исключаются из медицинского применения несмотря на то, что имеют ряд преимуществ перед более современными лекарственными формами, например капсулами с раствором нитроглицерина в масле.

Также недостатком известного способа является то, что технологические операции приготовления таблетмассы должны проходить непрерывно, недопускается какая либо возможность хранения и транспортировки промежуточного вещества - нитроглицерина, смешанного с глюкозой.

Известно антиангинальное лекарственное средство [3], содержащее нитроглицерин, глюкозу и крахмал, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит лактозу и стеариновую кислоту и/или стеарат кальция или магния, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Нитроглицерин 0,6-0,89

Глюкоза 5,24-70,72

Лактоза 23,07-85,42

Крахмал 5,0-8,13

Стеариновая кислота и/или стеарат кальция или магния 0,2-1,0

Там же известен способ получения данного антиангинального лекарственного средства, включающий подготовку сырья, получение массы для таблетирования последовательно увлажнением глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе, сушкой полученной массы и смешением с лактозой, увлажнением этой смеси раствором крахмального клейстера, сушкой, сухой грануляцией, опудриванием массы и таблетированием на роторном таблетпрессе.

При этом увлажнение глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе проводят в соотношении компонентов, рассчитанном на получение концентрации нитроглицерина в сухой смеси с глюкозой 1-12 мас.%. В качестве полярного органического растворителя используют спирт. В процессе получения массы для таблетирования используют 3-10%-ный раствор крахмального клейстера. Массу для таблетирования сушат до влажности 1-5,5%.

Описанный способ позволяет заменить трудоемкий и непроизводительный тритурационный способ производства на таблетирование промышленными роторными таблетпрессами.

Структура полученной таблетки представлена на фиг.2, где обозначено: 1 - наполнитель (глюкоза, лактоза), 2 - разрыхритель (крахмал), 3 - связующее(крахмал), 4 - технологические добавки (стеариновая кислота и/или стеарат кальция или магния), 5 - активное вещество-(нитроглицерин), 6 - композиция наполнителя и активного вещества (нитроглицерин с глюкозой).

Как видно из представленной схемы, основная часть нитроглицерина связана с глюкозой, но проникновение нитроглицерина в глюкозу не полное, а только в поверхностные слои. Часть нитроглицерина неравномерно распределена в таблетмассе в свободном виде.

Предлагаемое средство хотя и обладает рядом преимуществ перед тритурационным таблетками, однако полностью не устраняют их недостатки, поскольку введение нитроглицерина в виде спиртового раствора не обеспечивает равномерное распределение и стабилизацию активного вещества в массе таблетки. Поэтому при хранении возможна миграция нитроглицерина как между таблетками, так и в материал упаковки. В результате в процессе хранения образуются таблетки с различным содержанием нитроглицерина и, как следствие, с различным фармакологическим действием.

Известному способу присущи следующие недостатки.

При использовании этилового спирта в качестве растворителя при выпаривании выкристаллизовывается растворенная глюкоза, в результате получается субстанция с неоднородно распределенным нитроглицерином и, следовательно, нестабильная во времени. Операция получения смеси нитроглицерина и глюкозы является непосредственно операцией приготовления таблетмассы - полученные порошки немедленно направляются на механическое смешение с остальными компонентами и грануляцию. Не допускается хранение и транспортировка смеси нитроглицерина и глюкозы.

Описанные недостатки обусловлены следующим.

Нитроглицерин, с одной стороны, является фармакологически активным вещество, а с другой стороны, бризантным взрывчатым веществом. Производители нитроглицерина поставляют его на фармацевтические предприятия, выпускающие скоропомощные препараты, в виде технического 4% раствора нитроглицерина в этиловом спирте. Данная схема имеет ряд существенных недостатков:

- этиловый спирт является легковоспламеняющейся жидкостью и, следовательно, перевозка и использование в производстве спиртового раствора нитроглицерина требуют специальных мер безопасности;

- в связи с тем, что этиловый спирт обладает высокой летучестью, при перевозке и производстве не исключена возможность выделения чистого нитроглицерина, поэтому раствор нитроглицерина в этиловом спирте относится по классу к взрывчатым веществам;

- технологический процесс изготовления таблеток включает операцию удаления растворителя, при которой, во-первых, безвозвратно теряется до 25% активного вещества - нитроглицерина и, во-вторых, происходит его неравномерное перераспределение по таблетмассе, что в конечном итоге ухудшает качество готовых таблеток;

- производство раствора нитроглицерина в этиловом спирте не удовлетворяет фармацевтическим требованиям к производствам активных лекарственных веществ.

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является создание лекарственного вещества, являющегося сырьем для производства скоропомощных препаратов на основе нитроглицерина, удовлетворяющего следующим требованиям:

- вещество должно быть взрывобезопасным;

- вещество должно быть порошкообразным;

- не должно наблюдаться экссудации нитроглицерина.

Поставленная задача достигается тем, что разработано порошкообразное лекарственное вещество “Нитроглицерин с глюкозой”, содержащее активное вещество - композицию нитроглицерина с глюкозой, в котором активное вещество представляют собой кристаллическую структуру глюкозы, поры которой заполнены нитроглицерином, с распределением нитроглицерина по глубине кристалла глюкозы с обеспечением в общей массе лекарственного вещества концентрации нитроглицерина в веществе от 2 до 13 мас.%. Данное содержание обеспечивает максимальную концентрацию нитроглицерина в лекарственном средстве. При увеличении содержания нитроглицерина наблюдается его экссудации на поверхность кристаллов глюкозы, что нивелирует все положительные свойства лекарственного вещества.

При этом нитроглицерин был сорбирован глюкозой в среде этилацетата, или бутилацетата, или амилацетата. Выбор данных растворителей обусловлен тем, что в них ничтожно мала растворимость глюкозы, а следовательно, при производстве ЛС не происходит перекристаллизация глюкозы с образованием чистых кристаллов. Сыпучесть порошкового ЛС не менее 0.4 г/с обуславливает эффективное смешение штатными смесителями с другими сыпучими компонентами при производстве таблетированной формы.

Полученное вещество имеет структуру, изображенную на фиг.3, где обозначено: 1 - наполнитель: лактоза, глюкоза, маннитол, сахароза; 2 - разрыхлитель: крахмал, микрокристаллическая целлюлоза; 3 - связующее: крахмал, поливинилпирролидон, полиэтиленглюколь; 4 - технологические добавки: стеарат кальция.

Поставленная задача также достигается за счет способа получения лекарственного вещества “Нитроглицерин с глюкозой”, включающего подготовку сырья, сорбирование глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе, сушку полученной массы, при котором сорбцию нитроглицерина глюкозой проводят в среде этилацетата, или бутилацетата, или амилацетата в статическом состоянии и при перемешивании, далее осуществляют отгонку с использованием вакуума, обеспечивающего кипение растворителя, удаление остаточного растворителя, после чего проводят стабилизацию сухой массы при перемешивании.

Операцию отгонки растворителя осуществляют при температуре не более 50°С и остаточном давлении 30-80 мм рт.ст. При данных условиях, с одной стороны, обеспечивается удаление растворителя в режиме кипения, а с другой стороны, не происходит потеря нитроглицерина за счет испарения.

Стабилизацию сухой массы при перемешивании проводят в гравитационных или инерционных смесителях, что обуславливает стабилизацию в количестве не менее 2 кг.

Пример реализации изобретения

Процесс получения лекарственного средства “Нитроглицерин с глюкозой” осуществляют в ротационном испарителе.

Основные операции проводят в следующей последовательности:

- на технических весах берут навеску глюкозы и загружают через воронку в чистую 0,5-10-литровую колбу;

- колбу закрепляют на вращающейся части редуктора;

- с использованием вакуума загружают навеску 4-20%-ного раствора нитроглицерина в этилацетате и этилацетата (промывка системы подачи для обеспечения безопасности процесса);

- проводят перемешивание содержимого 10-15 мин при комнатной температуре (10-50 об/мин);

- после окончания перемешивания устанавливают в системе остаточное давление 30-80 мм рт.ст. и проводят отгонку при температуре водяной бани 30-60°С до прекращения конденсации этилацетата;

- проводят провялку при комнатной температуре путем удаления этилацетата из слоя лекарственного средства (1-3 см) в ламинарном потоке воздуха до исчезновения запаха этилацетата, но не менее 6 час;

- отбирают пробу на анализ.

Источники информации

1. Муравьев И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1971. - С. 612.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Минск: Беларусь, 1987. - Ч. 2. - 360 с.

3. Патент России № 2145878, МПК А 61 К 47/36.

Изобретение относится к области химико-фармацевтического производства, а именно для композиций, предназначенных для производства скоропомощных препаратов на основе нитроглицерина. Сущность: композиция нитроглицерина с глюкозой, представляющая собой кристаллическую структуру глюкозы, поры которой заполнены нитроглицерином, с распределением нитроглицерина по глубине кристалла глюкозы. Способ получения включает подготовку сырья, сорбирование глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе, сушку полученной массы, при этом сорбцию нитроглицерина глюкозой проводят в среде этилацетата, или бутилацетата, или амилацетата в статическом состоянии и при перемешивании, далее осуществляют отгонку с использованием вакуума, обеспечивающим кипение растворителя, удаление остаточного растворителя, после чего проводят стабилизацию сухой массы при перемешивании. Способ менее трудоемкий, позволяет получить взрывобезопасную композицию, в которой не наблюдается экссудации нитроглицерина. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 3 ил.

1. Композиция для производства скоропомощных препаратов, содержащая нитроглицерин и глюкозу, отличающаяся тем, что поры глюкозы заполнены нитроглицерином по всей глубине ее кристаллов с обеспечением концентрации нитроглицерина 2-13% от общей массы композиции, при условии, что сыпучесть массы составляет не менее 0,4 г/с.2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что нитроглицерин был сорбирован глюкозой в среде этилацетата, или бутилацетата, или амилацетата.3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что представляет собой порошкообразную, взрывобезопасную, стабильную массу.4. Способ получения композиции для производства скоропомощных препаратов путем обработки глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе и сушки, отличающийся тем, что сорбируют нитроглицерин глюкозой в среде этилацетата, или бутилацетата, или амилацетата в статическом состоянии и при перемешивании, далее осуществляют отгонку с использованием вакуума, обеспечивающим кипение растворителя, удаление остаточного растворителя, после чего проводят стабилизацию сухой массы при перемешивании.5. Способ по п.4, отличающийся тем, что операцию отгонки растворителя осуществляют при температуре не более 50°С и остаточном давлении 30-70 мм рт.ст.6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что стабилизацию сухой массы при перемешивании проводят в количестве не менее 2 кг.