ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/455 A61P31/06 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных средств, содержащих изониазид и применяемых при лечении туберкулеза.

Известно несколько фармацевтических композиций, содержащих изониазид.

Известна композиция для лечения туберкулеза (патент США 2590069, 1952 г. ), содержащая в качестве активного вещества изониазид или его кнслотно-аддитивную соль, а в качестве вспомогательных средств в лекарственную форму включены лактоза, кукурузный крахмал, тальк, стеариновая кислота [1].

Недостатком данной композиции является содержание значительного количества вспомогательных веществ (более 50%), не безвредных для здоровья человека. При этом содержание талька и производных стеариновой кислоты значительно превышает нормы, допустимые для производства отечественных препаратов в соответствии с ГФ XI (не более 3% талька и не более 1% стеариновой кислоты или ее производных) [2].

Наиболее близким к заявляемой композиции и способу ее получения является фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезное активностью, и способ его получения [3] (прототип). Композиция содержит изониазид, крахмал картофельный, стеариновую кислоту. Способ получения указанной композиции включает подготовку сырья, получение массы для таблетирования, влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию, опудривание и таблетирование. Изониазид увлажняют 10% раствором крахмального клейстера, таблеточную массу гранулируют, сушат, полученные гранулы размалывают, просеивают, опудривают крахмалом картофельным и стеариновой кислотой и таблетируют на таблеточной машине (лабораторный способ).

Недостатком известного состава является высокое содержание крахмала (8%). В связи с этим следует учесть, что в присутствии легкорастворимых веществ, к которым относится и изониазид, разрыхляющая способность крахмала ухудшается [4], что должно сопровождаться увеличением времени распадаемости таблеток (более 15 мин). При этом известно, что содержание крахмала более 5% приводит к уменьшению механической прочности таблеток, что сопровождается ухудшением их внешнего вида (обломанные края), в результате чего таблетки перестают отвечать требованиям ГФ XI [5].

Недостатком способа получения известного состава является невозможность использования его в промышленных условиях при таблетировании препарата на высокоскоростном оборудовании. Полученные таблетки не выдерживают требований ГФ XI по внешнему виду (пористость, обломанные края) и по показателю распадаемость (более 15 мин).

Техническим эффектом предложенного изобретения является уменьшение времени распадаемости таблетки (от 1 до 5 мин для таблеток не покрытых оболочкой, и 10-15 мин для таблеток, покрытых оболочкой), т.е. обеспечение более кратковременного пребывания ее в желудке, даже при наличии оболочки, что способствует ослаблению проявления таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, которые возникают у больных при длительном приеме препарата. Наличие оболочки также способствует корригированию вкуса лекарственной формы в детской и гериатрической практике.

Технический эффект достигается тем, что композиция содержит аэросил. Аэросил применяется в качестве разрыхлителя.

Целью данного изобретения является создание твердой лекарственной формы изониазида - препарата для лечения туберкулеза с уменьшенным временем распадаемости, обладающей высокой стабильностью и удовлетворяющей всем требованиям ГФ XI, вып.2. на фармацевтическое средство, и способ ее получения [1].

Поставленная цель достигается тем, что разработано противотуберкулезное лекарственное средство, содержащее изониазид, крахмал, скользящее вещество, выбранное из ряда: стеариновая кислота, кальция стеарат, магния стеарат, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит азросил при следующем соотношении компонентов, мас.ч:
- изониазид 81,0-99,3%;
- аэросил 0,1-10%;
- крахмал (один из видов, разрешенных к медицинскому применению) 0,1-8,0%;
- скользящее вещество 0,5-1,0%.

Фармацевтическую композицию, обладающую противотуберкулезной активностью, получают способом, включающим подготовку сырья, смешение ингредиентов, влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию и таблетирование, отличающимся тем, что на стадии получения массы для таблетирования изониазид смешивают с крахмалом и аэросилом или только с аэросилом, а крахмал добавляют в сухие гранулы вместе со скользящим агентом.

Новым в предлагаемом составе является использование аэросила в количестве от 0,1-10%. Поскольку таблетки изониазида применяют в течение длительного времени, то существенное значение имеет:
- проявление аэросилом защитных свойств в отношении слизистой оболочки желудка, что особенно важно при желудочно-кишечных заболеваниях [6];
- отсутствие у аэросила местнораздражающего действия при пероральном применении названных таблеток [6];
- отсутствие влияния аэросила на кумулятивные свойства лекарственных веществ в организме [6].

Предлагаемый состав композиции и предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить качественную лекарственную форму. Несоблюдение заявляемых количественных соотношений ингредиентов не позволяет получить качественный лекарственный препарат.

Уменьшение содержания изониазида (менее 81%) приводит к уменьшению фармакотерапевтической активности препарата, а увеличение содержания изониазида (более 99,3%) приводит к "цементации" таблеток и увеличению времени распадаемости (более 15 мин).

Уменьшение содержания крахмала (менее 0,1%) приводит к ухудшению текучести таблеточной массы, а увеличение содержания крахмала (более 8,0%) к уменьшению механической прочности таблеток при проведении испытаний на сжатие в радиальном направлении и уменьшению прочности таблеток на истирание.

Уменьшение содержания аэросила (менее 0,1%) приводит к увеличению времени распадаемости таблеток (более 15 мин), а увеличение содержания аэросила (более 10%) запрещено требованиями ГФ XI, вып.2.

Уменьшение содержания скользящего вещества (менее 0,5%) уменьшает сыпучесть гранулята, что не позволит вести процесс таблетирования на скоростном производственном оборудовании, а увеличение (более 1%) запрещено требованиями ГФ XI, вып.2.

Качественные и количественные составы приготовленных образцов приведены в таблице 1.

Для иллюстрации настоящего изобретения приводятся следующие примеры.

Пример 1. Состав и способ получения заявляемой фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезной активностью.

Изготавливают лекарственный препарат путем получения массы для таблетирования и прессования ее в таблетки.

Приготавливают 2% крахмальный клейстер. В смеситель загружают 90,91 кг изониазида просеянного, 2,28 кг крахмала с содержанием влаги 20% (в пересчете на сухой крахмал 1,88 кг), перемешивают и увлажняют 10,0 кг 2%-ного крахмального клейстера с предварительно введенным в него 1,0 кг аэросила. Полученную массу гранулируют и сушат в сушилке порционной для сушки продукта в "кипящем слое" при температуре 40-50^oС. Содержание влаги в полученном грануляте 1-2%. Высушенные гранулы опудривают 5,0 кг крахмала с содержанием влаги 3% и 1,0 кг стеарата кальция. Готовые гранулы таблетируют на роторной таблеточной машине РТМ-41 М2Б, технологические свойства таблеток приводятся в таблице 2. Таблетки имеют гладкую, блестящую поверхность. Распадаемость таблеток при температуре (37±2)^oС 1-5 мин (ГФ XI, не более 15 мин). Средняя масса таблеток 0,11 и 0,33 г при дозировке изониазида 0,1 и 0,3 г соответственно.

Пример 2 отличается от примера 1 тем, что в смеситель загружают изониазид и аэросил в количестве 8,0% от общей массы и увлажняют 2% раствором крахмального клейстера с предварительно введенным в него аэросилом в количестве 2% от общей массы.

Пример 3 отличается от примера 1 тем, что в смеситель загружают изониазид и увлажняют 2% крахмальным клейстером с предварительно введенным в него аэросилом в количестве 0,1% от общей массы. Крахмал добавляется к готовым высушенным гранулам.

Пример 4 отличается от примера 1 тем, что в 2% крахмальный клейстер вводят 0,59% аэросила от общей массы, а в качестве скользящего вещества используют стеариновую кислоту. Полученные таблетки - ядра покрывают оболочкой.

Пример 5 отличается от примера 1 тем, что изониазид смешивают с аэросилом в количестве 3,0% от общей массы и увлажняют 2% крахмальным клейстером с предварительно введенным в него аэросилом в количестве 2% от общей массы, вместо кальция стеарата в качестве опудривающего агента используют магния стеарат в количестве 0,5% и стеариновую кислоту в количестве 0,25% от общей массы.

Пример 6 отличается от примера 1 тем, что в смеситель загружают изониазид и аэросил в количестве 2,09% от общей массы, перемешивают и увлажняют 2% крахмальным клейстером с предварительно введенными в него 2,0% аэросила от общей массы, вместо кальция стеарата в качестве опудривающего агента используют магния стеарат.

Пример 7 отличается от примера 1 тем, что изониазид смешивают с крахмалом, аэросилом в количестве 8% от общей массы и увлажняют 2% крахмальным клейстером с предварительно введенным в него 2% аэросила от общей массы, в качестве скользящих веществ используют стеариновую кислоту и магния стеарат.

Пример 8 (прототип). В смеситель загружают 75,0 г изониазида просеянного и 11,5 г 10%-ного крахмального клейстера и перемешивают в течение 10 мин до равномерного распределения влаги. Полученную пасту пропускают через гранулятор, влажные гранулы сушат в сушильном шкафу до остаточной влажности не более 3%. Сухие гранулы размалывают и просеивают. Получают 74,9 г сухих размолотых гранул, которые опудривают 5,8 г крахмала картофельного просеянного в 0,4 г стеариновой кислоты просеянной. Получают 80,9 г массы для таблетирования, которую таблетируют на таблеточной машине.

Источники информации
1. Патент США 2590069. Композиция для борьбы с туберкулезом, 1952.

2. Государственная Фармакопея XI, вып.1, 2, М.: Медицина, 1990, с. 154.

3. Патент РФ 2146130, А 61 К 9/20, 31/455, 31/4965. Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью. 10.03.2000.

4. Фармация, 1, 1970, с. 17.

5. Муравьев И.А. Технология лекарств. 1971, с. 602.

6. Фармация, 6, 1968, с. 73.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция содержит изониазид от 81,0 до 99,3%, крахмал от 0,1 до 8%, аэросил от 0,1 до 10%, скользящее вещество от 0,5 до 1,0%. Композицию получают путем смешения изониазида с крахмалом, или с аэросилом, или с крахмалом и аэросилом. Увлажняют крахмальным клейстером с предварительно введенным в него аэросилом. Проводят влажную грануляцию и сушку, затем сухую грануляцию, опудривание скользящим веществом с добавлением крахмала и таблетируют. Изобретение позволяет повысить распадаемость таблеток. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, содержащая в качестве действующего вещества изониазид, крахмал, скользящее вещество, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит аэросил при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид 81 - 99,3

Аэросил 0,1 - 10

Крахмал 0,1 - 8

Скользящее вещество 0,5 - 1,0