СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2000 года по МПК A61B5/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической фармакологии и фармакотерапии, предназначено для оценки эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов.

В клинической фармакологии при оценке эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, для выбора их доз и кратности приема (1, 2 или 3 раза в сутки) исследуют продолжительность их антигипертензивного эффекта и его стабильность в течение интервала дозирования (между приемами препарата).

Заключение об антигипертензивной эффективности препарата часто основывается на данных о снижении АД в конце интервала дозирования (перед следующим примером), при недостаточном эффекте увеличивают дозу препарата [1]. Однако при этом АД в момент пика действия препарата может чрезмерно снижаться, что ухудшает переносимость и безопасность лекарственных препаратов, так как, с одной стороны, частота возникновения побочных реакций увеличивается при повышении дозы препарата и, с другой стороны, чрезмерное гипотензивное действие препаратов связано с такими побочными реакциями, как головная боль, ортостатическая гипотония, тахикардия, головокружение, синкопе, аритмия, инсульт, инфаркт и др.

Для оценки антигипертензивной эффективности и равномерности антигипертензивного действия препаратов Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США предложило использовать так называемый коэффициент trough/peak (T/P), определяемый как отношение остаточного действия препарата (снижение АД в конце интервала дозирования перед приемом следующей дозы) к пиковому действию (снижение АД в момент максимального эффекта препарата) [2] . В рекомендациях FDA записано, что "антигипертензивный препарат должен сохранять свой пиковый эффект интервала дозирования... эффект препарата в этот момент (измеренный как разница между эффектом плацебо) должен быть не менее 1/2 или 2/3 пикового эффекта" [2].

Основной недостаток коэффициента T/P заключается в том, что для его расчета используют только 2 периода в действии препарата - пиковое и остаточное действие (фиг. 1).

Эффективность препарата в оставшиеся часы суток не оценивается, хотя у некоторых больных в эти часы она может быть даже больше, чем пиковое действие, или меньше, чем остаточное действие. В связи с этим иногда получаются ошибочные и даже бессмысленные показатели коэффициента T/P (например > 100%), особенно часто в тех случаях, когда эффект препарата слабо выражен. Кроме того, при тестировании отдельных препаратов с нелинейными зависимостями "доза-концентрация" и "концентрация-эффект" получают различные цифры T/P в зависимости от примененной дозы препарата. Большой разброс показателей T/P отмечается как у разных больных, так и при повторных определениях T/P у одного больного.

Недостатки и ограничения в клиническом использовании T/P признаются в большинстве работ, посвященных методологическим аспектам расчета T/P [3], некоторые авторы предлагают пересмотреть значение этого коэффициента в клинических исследованиях, оценивающих эффективность антигипертензивных препаратов [4].

Технической задачей изобретения является разработка нового способа оценки эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, учитывающего действия препарата на протяжении всего интервала дозирования.

Поставленная задача достигается с помощью индекса нестабильности антигипертензивного действия (ИНД), расчет которого возможен по данным суточного мониторирования АД и традиционных измерений клинического АД.

Отличительным признаком изобретения является то, что эффект препарата учитывается на протяжении всего интервала между его приемами за счет определения не только пикового и остаточного действия, но и допикового и послепикового действия препарата и расчета ИНД.

Данный способ оценки эффективности и безопасности антигипертензивных средство предложен впервые.

Оценку эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов проводят следующим способом.

I этап. Проводят суточное мониторирование АД по принятой методике [5] или клинические измерения АД (несколько раз на протяжение суток) после плацебо и на фоне приема препарата.

II этап. По полученным данным рассчитывают снижение АД в 4-х периодах ( фиг. 2), т.е. из цифр АД, полученных в день приема плацебо, вычитают цифры АД, полученные в день приема препарата.

1) Пиковое действие - снижение АД в период максимального действия препарата, границы которого определяют по фармакокинетике препарата, у большинства препаратов он совпадает с временем максимальной концентрации препарата в плазме крови (T_max ).

2) Допиковое действие - снижение АД в часы между приемом препарата и началом периода пикового действия.

3) Остаточное действие - снижение АД в период перед последующим приемом препарата (1-2 часа при суточном мониторировании АД или непосредственно перед приемом при клиническом измерении АД).

4) Послепиковое действие - снижение АД между периодами пикового и остаточного действия препарата.

III этап. Рассчитывают ИНД, который равен стандартному отклонению от среднего снижения АД за интервал дозирования, по формуле

где Д, П, ПП и О - допиковое, пиковое, послепиковое и остаточное действия препарата.

В тех случаях, когда: 1) отсутствуют сведения о времени приема препарата, 2) оценивают новый препарат с недостаточно изученной фармакокинетикой, 3) зависимость между концентрацией препарата в плазме крови и его эффектом не является линейной, 4) оценивают эффективность комбинированной терапии при назначении двух и более препаратов, 5) оценивают антигипертензивную эффективность немедикаментозных методов лечения, - рассчитывают ИНД_n по показателям почасовых разниц между цифрами АД (фиг. 3) по формуле для простого взвешенного вариационного ряда:

где d - отклонение варианты (снижения АД за какой-либо час) от среднесуточного снижения АД;
P - частота встречаемости вариант;
n - количество почасовых разниц.

Необходимым условием расчета ИНД_n является наличие достаточного числа измерений АД за сутки, что достигается суточным мониторированием АД или его частыми клиническими измерениями.

Цифры ИНД_n обычно выше, чем ИНД, расчитанного по 4 периодам, из-за меньшей воспроизводимости почасовых показателей АД.

IV этап. Оценка эффективности и безопасности препарата.

Низкий ИНД( < 4 для диастолического АД) свидетельствует об эффективности препарата на протяжении всего интервала между приемами и безопасности примененных доз и кратности приема препарата. У препаратов со стабильным равномерным антигипертензивным действием в течение всего интервала дозирования ИНД приближается к 0.

Более высокий ИНД (> 4 для диастолического АД) свидетельствует либо о недостаточной эффективности препарата в примененной дозе и кратности приема, либо о неравномерности эффекта в течение периода дозирования, что увеличивает риск побочных эффектов и осложнений.

V этап. Оценка длительности действия препарата.

Показатель ИНД, близкий к 0 при одно(двух)кратном приеме препарата в сутки, указывает на равномерное снижение АД в течение 24(12) ч и подтверждает обоснованность такой кратности приема. Более высокий ИНД свидетельствует о недостаточной кратности приема препарата, не обеспечивающей его равномерного действия до конца периода дозирования.

Клинические примеры.

Больной Д., 73 лет, медицинская карта N 166/97, амбулаторно наблюдается в Госпитальной терапевтической клинике Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

Из анамнеза: страдает гипертонической болезнью в течение 20 лет. Проведено СМАД на фоне плацебо и после приема амлодипина 5 мг. Антигипертензивное действие амлодипина в течение суток было следующим: допиковое действие (снижение систолического/диастолического/среднего АД) - 26/13/18 мм рт. ст. , пиковое действие - 39/18/25 мм рт. ст., послепиковое действие - 24/13/17 мм рт. ст., остаточное действие - 9/4/5 мм рт. ст. Коэффициент T/P для систологического АД составил 23%, для диастолического АД - 22%, для среднего АД- 20%, индекс нестабильности антигипертензивного действия был высокий: для диастолического АД-5,8, для среднего АД - 8,3, для систолического АД - 12,3, ИНД_n, расчитанный по 24-м почасовым разницам диастолического АД-11,2.

Высокие показатели ИНД и ИНД_n свидетельствуют о неравномерности действия лекарства у этого пациента.

Больной Б., 60 лет, медицинская карта N 28/97, амбулаторно наблюдается в Госпитальной терапевтической клинике Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

Из анамнеза: страдает гипертонической болезнью в течение 15 лет. Проведено СМАД на фоне плацебо и после приема амлодипина 5 мг. Антигипертензивное действие препарата в течение суток было следующим: допиковое действие (снижение систолического/диастолического/среднего АД) - 40/20/27 мм рт. ст., пиковое действие - 36/22/27 мм рт. ст., послепиковое действие -29/19/21 мм рт. ст. , остаточное действие- 25/16/19 мм рт. ст. Коэффициент T/P для систолического АД составил 69%, для диастолического АД - 73%, для среднего АД - 70%, индекс нестабильности антигипертензивного действия был низкий: для диастолического АД - 2,5, для среднего АД - 4,1, для систолического АД - 6,8, ИНД_n, расчитанный по 24-м почасовым разницам диастолического АД-7.

Низкие показатели ИНД и ИНД_n свидетельствуют о равномерном гипотензивном действии амлодипина у этого пациента.

Способ апробирован в Госпитальной терапевтической клинике Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Таким образом, способ оценки действия лекарств с помощью индекса нестабильности антигипертензивного эффекта позволяет более точно оценить длительность и равномерность антигипертензивного действия препаратов в течение интервала дозирования (между приемами лекарства), выбрать наиболее оптимальные по эффективности и наиболее безопасные по переносимости дозы и кратность приема новых антигипертензивных препаратов при проведении клинических испытаний.

Способ по изобретению позволяет оптимизировать процесс подбора антигипертензивной терапии, улучшить ее эффективность и переносимость, уменьшить частоту побочных реакций и осложнений фармакотерапии, что приведет к повышению выживаемости и улучшению качества жизни больных, а также к значительному экономическому эффекту.

Литература
1. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., Вартанова О.А. Сравнительная оценка клинических и кардиогемодинамических эффектов антагонистов кальция из группы дигидропиридинов у больных с артериальной гипертензией. Кардиология 1994; 3: 33-36.

2. Meredith P.A. Elliott H.L.: FDA guidelines on trough: peak rations in the evaluation of antihypertensive drugs. United States Food and Drug Administration. J. Cardiovascular Pharmacol 1994; 23 (Suppl 5): S26-S30.

3. Elliot H.L. Meredith P.A.: Trough: pear ratio: clinically useful or pratically irrelevant, J.Hypertension 1995; 13: 279-283.

4. Staessen J.A., Bieniaszewski L., Buntinx F. et al: on behalf of the APTH investigators: The trobgn-to-ptak ratio as an instrument to evaluate antihypertensive drugs./J. Hypertension 1995; 26 (Partl): 942-949.

5. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий (Рук-во для врачей и студентов старших курсов) - М., изд-во "Русский врач", 1997-35 с.

Изобретение относится к медицине, кардиологии. Измеряют артериальное давление (АД), определяют пиковое, остаточное, допиковое и послепиковое действие антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертонической болезнью. Вычисляют индекс нестабильности антигипертензивного действия, по величине которого судят об эффективности и безопасности исследуемого препарата. Способ позволяет учитывать действие препарата на протяжении всего интервала лечения. 3 ил.

Способ оценки эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, включающий определение пикового и остаточного действия препаратов по данным клинических измерений артериального давления (АД) или суточного мониторирования АД, отличающийся тем, что дополнительно определяют допиковое и послепиковое действие препаратов и рассчитывают индекс нестабильности антигипертензивного действия (ИНД) по формуле

где Д, П, ПП и О - допиковое, пиковое, послепиковое и остаточное действие препарата,
и при величине ИНД менее 4 делают вывод об эффективности и безопасности исследуемого препарата.