СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2000 года по МПК A61B5/02 

Описание патента на изобретение RU2146876C1

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической фармакологии и фармакотерапии, предназначено для оценки эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов.

В клинической фармакологии при оценке эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, для выбора их доз и кратности приема (1, 2 или 3 раза в сутки) исследуют продолжительность их антигипертензивного эффекта и его стабильность в течение интервала дозирования (между приемами препарата).

Заключение об антигипертензивной эффективности препарата часто основывается на данных о снижении АД в конце интервала дозирования (перед следующим примером), при недостаточном эффекте увеличивают дозу препарата [1]. Однако при этом АД в момент пика действия препарата может чрезмерно снижаться, что ухудшает переносимость и безопасность лекарственных препаратов, так как, с одной стороны, частота возникновения побочных реакций увеличивается при повышении дозы препарата и, с другой стороны, чрезмерное гипотензивное действие препаратов связано с такими побочными реакциями, как головная боль, ортостатическая гипотония, тахикардия, головокружение, синкопе, аритмия, инсульт, инфаркт и др.

Для оценки антигипертензивной эффективности и равномерности антигипертензивного действия препаратов Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США предложило использовать так называемый коэффициент trough/peak (T/P), определяемый как отношение остаточного действия препарата (снижение АД в конце интервала дозирования перед приемом следующей дозы) к пиковому действию (снижение АД в момент максимального эффекта препарата) [2] . В рекомендациях FDA записано, что "антигипертензивный препарат должен сохранять свой пиковый эффект интервала дозирования... эффект препарата в этот момент (измеренный как разница между эффектом плацебо) должен быть не менее 1/2 или 2/3 пикового эффекта" [2].

Основной недостаток коэффициента T/P заключается в том, что для его расчета используют только 2 периода в действии препарата - пиковое и остаточное действие (фиг. 1).

Эффективность препарата в оставшиеся часы суток не оценивается, хотя у некоторых больных в эти часы она может быть даже больше, чем пиковое действие, или меньше, чем остаточное действие. В связи с этим иногда получаются ошибочные и даже бессмысленные показатели коэффициента T/P (например > 100%), особенно часто в тех случаях, когда эффект препарата слабо выражен. Кроме того, при тестировании отдельных препаратов с нелинейными зависимостями "доза-концентрация" и "концентрация-эффект" получают различные цифры T/P в зависимости от примененной дозы препарата. Большой разброс показателей T/P отмечается как у разных больных, так и при повторных определениях T/P у одного больного.

Недостатки и ограничения в клиническом использовании T/P признаются в большинстве работ, посвященных методологическим аспектам расчета T/P [3], некоторые авторы предлагают пересмотреть значение этого коэффициента в клинических исследованиях, оценивающих эффективность антигипертензивных препаратов [4].

Технической задачей изобретения является разработка нового способа оценки эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, учитывающего действия препарата на протяжении всего интервала дозирования.

Поставленная задача достигается с помощью индекса нестабильности антигипертензивного действия (ИНД), расчет которого возможен по данным суточного мониторирования АД и традиционных измерений клинического АД.

Отличительным признаком изобретения является то, что эффект препарата учитывается на протяжении всего интервала между его приемами за счет определения не только пикового и остаточного действия, но и допикового и послепикового действия препарата и расчета ИНД.

Данный способ оценки эффективности и безопасности антигипертензивных средство предложен впервые.

Оценку эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов проводят следующим способом.

I этап. Проводят суточное мониторирование АД по принятой методике [5] или клинические измерения АД (несколько раз на протяжение суток) после плацебо и на фоне приема препарата.

II этап. По полученным данным рассчитывают снижение АД в 4-х периодах ( фиг. 2), т.е. из цифр АД, полученных в день приема плацебо, вычитают цифры АД, полученные в день приема препарата.

1) Пиковое действие - снижение АД в период максимального действия препарата, границы которого определяют по фармакокинетике препарата, у большинства препаратов он совпадает с временем максимальной концентрации препарата в плазме крови (Tmax ).

2) Допиковое действие - снижение АД в часы между приемом препарата и началом периода пикового действия.

3) Остаточное действие - снижение АД в период перед последующим приемом препарата (1-2 часа при суточном мониторировании АД или непосредственно перед приемом при клиническом измерении АД).

4) Послепиковое действие - снижение АД между периодами пикового и остаточного действия препарата.

III этап. Рассчитывают ИНД, который равен стандартному отклонению от среднего снижения АД за интервал дозирования, по формуле

где Д, П, ПП и О - допиковое, пиковое, послепиковое и остаточное действия препарата.

В тех случаях, когда: 1) отсутствуют сведения о времени приема препарата, 2) оценивают новый препарат с недостаточно изученной фармакокинетикой, 3) зависимость между концентрацией препарата в плазме крови и его эффектом не является линейной, 4) оценивают эффективность комбинированной терапии при назначении двух и более препаратов, 5) оценивают антигипертензивную эффективность немедикаментозных методов лечения, - рассчитывают ИНДn по показателям почасовых разниц между цифрами АД (фиг. 3) по формуле для простого взвешенного вариационного ряда:

где d - отклонение варианты (снижения АД за какой-либо час) от среднесуточного снижения АД;
P - частота встречаемости вариант;
n - количество почасовых разниц.

Необходимым условием расчета ИНДn является наличие достаточного числа измерений АД за сутки, что достигается суточным мониторированием АД или его частыми клиническими измерениями.

Цифры ИНДn обычно выше, чем ИНД, расчитанного по 4 периодам, из-за меньшей воспроизводимости почасовых показателей АД.

IV этап. Оценка эффективности и безопасности препарата.

Низкий ИНД( < 4 для диастолического АД) свидетельствует об эффективности препарата на протяжении всего интервала между приемами и безопасности примененных доз и кратности приема препарата. У препаратов со стабильным равномерным антигипертензивным действием в течение всего интервала дозирования ИНД приближается к 0.

Более высокий ИНД (> 4 для диастолического АД) свидетельствует либо о недостаточной эффективности препарата в примененной дозе и кратности приема, либо о неравномерности эффекта в течение периода дозирования, что увеличивает риск побочных эффектов и осложнений.

V этап. Оценка длительности действия препарата.

Показатель ИНД, близкий к 0 при одно(двух)кратном приеме препарата в сутки, указывает на равномерное снижение АД в течение 24(12) ч и подтверждает обоснованность такой кратности приема. Более высокий ИНД свидетельствует о недостаточной кратности приема препарата, не обеспечивающей его равномерного действия до конца периода дозирования.

Клинические примеры.

Больной Д., 73 лет, медицинская карта N 166/97, амбулаторно наблюдается в Госпитальной терапевтической клинике Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

Из анамнеза: страдает гипертонической болезнью в течение 20 лет. Проведено СМАД на фоне плацебо и после приема амлодипина 5 мг. Антигипертензивное действие амлодипина в течение суток было следующим: допиковое действие (снижение систолического/диастолического/среднего АД) - 26/13/18 мм рт. ст. , пиковое действие - 39/18/25 мм рт. ст., послепиковое действие - 24/13/17 мм рт. ст., остаточное действие - 9/4/5 мм рт. ст. Коэффициент T/P для систологического АД составил 23%, для диастолического АД - 22%, для среднего АД- 20%, индекс нестабильности антигипертензивного действия был высокий: для диастолического АД-5,8, для среднего АД - 8,3, для систолического АД - 12,3, ИНДn, расчитанный по 24-м почасовым разницам диастолического АД-11,2.

Высокие показатели ИНД и ИНДn свидетельствуют о неравномерности действия лекарства у этого пациента.

Больной Б., 60 лет, медицинская карта N 28/97, амбулаторно наблюдается в Госпитальной терапевтической клинике Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

Из анамнеза: страдает гипертонической болезнью в течение 15 лет. Проведено СМАД на фоне плацебо и после приема амлодипина 5 мг. Антигипертензивное действие препарата в течение суток было следующим: допиковое действие (снижение систолического/диастолического/среднего АД) - 40/20/27 мм рт. ст., пиковое действие - 36/22/27 мм рт. ст., послепиковое действие -29/19/21 мм рт. ст. , остаточное действие- 25/16/19 мм рт. ст. Коэффициент T/P для систолического АД составил 69%, для диастолического АД - 73%, для среднего АД - 70%, индекс нестабильности антигипертензивного действия был низкий: для диастолического АД - 2,5, для среднего АД - 4,1, для систолического АД - 6,8, ИНДn, расчитанный по 24-м почасовым разницам диастолического АД-7.

Низкие показатели ИНД и ИНДn свидетельствуют о равномерном гипотензивном действии амлодипина у этого пациента.

Способ апробирован в Госпитальной терапевтической клинике Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Таким образом, способ оценки действия лекарств с помощью индекса нестабильности антигипертензивного эффекта позволяет более точно оценить длительность и равномерность антигипертензивного действия препаратов в течение интервала дозирования (между приемами лекарства), выбрать наиболее оптимальные по эффективности и наиболее безопасные по переносимости дозы и кратность приема новых антигипертензивных препаратов при проведении клинических испытаний.

Способ по изобретению позволяет оптимизировать процесс подбора антигипертензивной терапии, улучшить ее эффективность и переносимость, уменьшить частоту побочных реакций и осложнений фармакотерапии, что приведет к повышению выживаемости и улучшению качества жизни больных, а также к значительному экономическому эффекту.

Литература
1. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., Вартанова О.А. Сравнительная оценка клинических и кардиогемодинамических эффектов антагонистов кальция из группы дигидропиридинов у больных с артериальной гипертензией. Кардиология 1994; 3: 33-36.

2. Meredith P.A. Elliott H.L.: FDA guidelines on trough: peak rations in the evaluation of antihypertensive drugs. United States Food and Drug Administration. J. Cardiovascular Pharmacol 1994; 23 (Suppl 5): S26-S30.

3. Elliot H.L. Meredith P.A.: Trough: pear ratio: clinically useful or pratically irrelevant, J.Hypertension 1995; 13: 279-283.

4. Staessen J.A., Bieniaszewski L., Buntinx F. et al: on behalf of the APTH investigators: The trobgn-to-ptak ratio as an instrument to evaluate antihypertensive drugs./J. Hypertension 1995; 26 (Partl): 942-949.

5. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий (Рук-во для врачей и студентов старших курсов) - М., изд-во "Русский врач", 1997-35 с.

Похожие патенты RU2146876C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ОТБОРА БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕБИВОЛОЛОМ 2000
  • Ольбинская Л.И.
  • Хапаев Б.А.
  • Екшатян И.М.
RU2168991C1
Способ оценки эффективности и безопасности антигипертензивной терапии с помощью неотложного мониторирования артериального давления на догоспитальном этапе 2022
  • Гришин Олег Валерьевич
  • Руксин Виктор Викторович
  • Кицышин Виктор Петрович
RU2798712C1
Способ оптимизации лечения женщин кардиотропной терапией и заместительной гормональной терапией при эстрогенодефиците с артериальной гипертензией в позднем репродуктивном периоде 2016
  • Хабибулина Марина Минихановна
  • Дмитриев Анатолий Николаевич
RU2648470C2
Способ оптимизации лечения мужчин кардиотропной терапией и заместительной гормональной терапией при андрогенодефиците с артериальной гипертензией 2016
  • Хабибулина Марина Минихановна
  • Федорова Наталья Николаевна
RU2632449C1
СПОСОБ ОЦЕНКИ УРОВНЯ КОМПЛАЕНСА БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ I-II СТАДИИ, 1-3 СТЕПЕНИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 2014
  • Соловьёва Ксения Борисовна
  • Шаленкова Мария Алексеевна
  • Долбин Игорь Валентинович
  • Куликанов Сергей Анатольевич
RU2556856C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ УЛУЧШЕНИЯ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ЧЕРЕЗ 6 МЕСЯЦЕВ ПОСЛЕ ПРОЦЕДУРЫ СИМПАТИЧЕСКОЙ ДЕНЕРВАЦИИ ПОЧЕЧНЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА 2023
  • Манукян Мушек Айкович
  • Фальковская Алла Юрьевна
  • Мордовин Виктор Федорович
  • Зюбанова Ирина Владимировна
  • Личикаки Валерия Анатольевна
  • Солонская Екатерина Игоревна
  • Рябова Тамара Ростиславовна
  • Хунхинова Симжит Андреевна
  • Попова Анастасия Анатольевна
RU2817191C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ "МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА Х" 1997
  • Ольбинская Л.И.
  • Боченков Ю.В.
RU2132190C1
Способ выявления скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии у пациентов с достигнутым целевым клиническим артериальным давлением 2017
  • Смирнова Марина Игоревна
  • Горбунов Владимир Михайлович
  • Кошеляевская Яна Николаевна
  • Деев Александр Дмитриевич
  • Бойцов Сергей Анатольевич
  • Драпкина Оксана Михайловна
RU2659642C1
Способ прогнозирования отдаленной антигипертензивной эффективности ренальной денервации у пациентов с резистентной артериальной гипертензией 2021
  • Зюбанова Ирина Владимировна
  • Фальковская Алла Юрьевна
  • Мордовин Виктор Федорович
  • Пекарский Станислав Евгеньевич
  • Манукян Мушег Айкович
  • Цой Екатерина Игоревна
  • Личикаки Валерия Анатольевна
  • Трисс Сергей Владимирович
  • Афанасьев Сергей Александрович
  • Реброва Татьяна Юрьевна
  • Муслимова Эльвира Фаритовна
RU2767134C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ 1997
  • Ольбинская Л.И.
  • Боченков Ю.В.
RU2133608C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 146 876 C1

Реферат патента 2000 года СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Изобретение относится к медицине, кардиологии. Измеряют артериальное давление (АД), определяют пиковое, остаточное, допиковое и послепиковое действие антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертонической болезнью. Вычисляют индекс нестабильности антигипертензивного действия, по величине которого судят об эффективности и безопасности исследуемого препарата. Способ позволяет учитывать действие препарата на протяжении всего интервала лечения. 3 ил.

Формула изобретения RU 2 146 876 C1

Способ оценки эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, включающий определение пикового и остаточного действия препаратов по данным клинических измерений артериального давления (АД) или суточного мониторирования АД, отличающийся тем, что дополнительно определяют допиковое и послепиковое действие препаратов и рассчитывают индекс нестабильности антигипертензивного действия (ИНД) по формуле

где Д, П, ПП и О - допиковое, пиковое, послепиковое и остаточное действие препарата,
и при величине ИНД менее 4 делают вывод об эффективности и безопасности исследуемого препарата.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2000 года RU2146876C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
ОЛЬБИНСКАЯ Л.И
и др
Сравнительная оценка клинических и кардиогемодинамических эффектов антагонистов кальция из группы дигидропиринов у больных с антериальной гипертензией
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
STAESSEN J.A.et al
On behalf of APTH investigators
The trough -to-peak ratio as an instrument to evaluate anfihypertensive drugs., J
Hypertension, 1995; 26 (Part1) : 942-949
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
ОЛЬБИНСКАЯ Л.И., ХАПАЕВ Б.А
Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий (Рук-во для врачей и студентов старших курсов)-M.: Русский врач, 1997, 35 с.

RU 2 146 876 C1

Авторы

Ольбинская Л.И.

Хапаев Б.А.

Даты

2000-03-27Публикация

1997-11-18Подача