СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ТРИХОМОНИАЗА Российский патент 2000 года по МПК A61K31/41 A61K31/70 A61M1/38 

Изобретение относится к медицине и, в частности к венерологии.

Трихомониаз - заболевание, передающееся половым путем, поражает мужчин и женщин примерно с одинаковой частотой. По данным ВОЗ, трихомониазом страдает около 10% населения земного шара. Причиной воспалительных процессов у мужчин в 23 - 40% и в 12 - 52% у женщин является трихомонадная инфекция. Хронический трихомониаз характеризуется многоочаговостью поражения мочеполового тракта. Длительное течение трихомонадной инфекции приводит к появлению восходящих и диссеминированных процессов урогенитального тракта, способствующих развитию патологии беременности и родов, а также вызывающих бесплодие как у мужчин так и у женщин, приводит к развитию заболевании новорожденности, детской смертности, рождения неполноценного потомства.

Лечение хронического трихомониаза значительно затруднено в связи с появлением устойчивых к метронидазолу (протистоцидный препарат) штаммов трихомонад, низкой концентрацией препарата в очагах распространения возбудителя, побочным действием протистоцидных средств и частыми сочетанными инфекциями. Все это заставляет искать новые лекарственные препараты и пути их введения, обеспечивающие направленный транспорт к клеткам-мишеням.

Известен медикаментозный способ лечения хронического трихомониаза, включающий неспецифические иммуностимуляторы (пирогенал), протистоцидные препараты, применяемые внутрь (метронидазол), биогенные стимуляторы (Фибс, тромболизин), местное лечение (обработка влагалища и шейки матки, инстилляции в уретру и мочевой пузырь лекарственной смеси, содержащей метронидазол или другие протистоцидные вещества), физиотерапию (индуктотермия, диатермия). Курсовая доза метронидазола при данном способе лечения составляет 5,0 - 10,0 г. [Б.В.Клименко Трихомониаз. М.: Медицина, 1990, с. 118 - 141].

Однако несмотря на использование протистоцидных препаратов в "ударных" дозах и в течение длительных курсов лечения, широкое применение их современных форм, разнообразных видов местного и физиотерапевтического воздействия данный метод имеет ряд недостатков:
- при приеме метронидазола внутрь не создается достаточной концентрации препарата в очаге обитания трихомонад, из-за существующих воспалительных изменений в тканях и разрушения его в общем кровотоке;
- использование максимальных доз метронидазола, длительных курсов лечения, в связи с появлением устойчивых к метронидазолу штаммов трихомонад, не приводит к уменьшению рецидивов трихомониаза у пациентов, а увеличивает частоту побочных явлений и осложнений, таких как тошнота, головная боль, атаксия, окрашивание мочи в темный цвет, дисбактериоз кишечника, кандидоз,
- метод недостаточно эффективен, несмотря на разнообразие современных представителей протистоцидных средств.

Существует также способ лечения хронического трихомониаза, выбранный в качестве прототипа, при котором протистоцидное лечение проводится метронидазолом, известный как метрогил, флагил и другие, внутривенно в комплексе с неспецифическим иммуностимулятором, биогенным стимулятором, местным лечением, физиотерапевтическим воздействием [С.Г. Милевская Лечение заболеваний, передаваемых половым путем. Томск, 1996, с. 15 - 19]. Не смотря на введение достаточно высокой курсовой дозы метронидазола (метрогила) внутривенно (12,0 г в течение 8 дней), при данном способе отмечаются недостатки:
- данный метод довольно часто приводит к появлению побочных реакций и осложнений, наблюдаемых при лечении протистоцидными препаратами, таких как анорексия, головокружение, атаксия, нейтропения, повышение уровня билирубина, АЛТ, ЛДГ, тимоловой пробы, дисбактериоз кишечника, кандидоз;
- необходимость частого (через 8 часов) внутривенного капельного введения метронидазола (метрогила), что возможно только в стационарных условиях и делает лечение затруднительным для многих работающих пациентов;
- непосредственное введение метронидазола (метрогила) в кровоток не приводит к уменьшению количества рецидивов трихомонадной инфекции.

Задача изобретения - повышение эффективности лечения хронического трихомониаза при снижении суточной и курсовой доз протистоцидных средств и уменьшение частоты побочных реакций и осложнений, наблюдаемых при их использовании.

Поставленная задача достигается тем, что введение пирогенала осуществляют внутримышечно от 10 мкг, добавляя по 10 мкг в каждую инъекцию в количестве 10, с интервалом 48 часов в 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 19 дни лечения, параллельно проводят физиолечение, например, индуктотермию (диатермию) с 1 по 15 день ежедневно, и дополнительно с 10-го дня лечения осуществляют эксфузию 6 - 8% объема циркулирующей крови с последующим удалением плазмы и реинфузию аутогенной клеточной массы крови после ее инкубации в течение 15 минут с разовой лечебной дозой метронидазола 0,5 г в 100 мл физиологического раствора и 2,0 мл АТФ, при этом курс составляет 6 процедур с интервалом 48 часов, проводимые в 10, 12, 14, 16, 18, 20 дни лечения; на всем протяжении протистоцидного лечения реинфузией аутогенной клеточной массы крови с метронидазолом, с 10-го по 20-й дни ежедневно проводят местное лечение путем введения в уретру мужчин и задний свод влагалища женщин 2,5 г крема "Макмирор" и осуществляют введение тромболизина внутримышечно по 2,0 мл ежедневно с 10-го по 24-й дни.

Для обоснования указанных режимов приводятся следующие положения:
1. Порядок и последовательность введения препаратов: в плане с 1 по 19 дни - пирогенал с физиопроцедурами для усиления кровотока и обострения хронического воспаления в мочеполовых органах. С целью неспецифической иммуностимуляции, а именно активации фагоцитарных реакций, вводят пирогенал внутримышечно в допустимой разовой дозе 10 мкг, повторные инъекции осуществляют через день (перерыв необходим для регресса общей, очаговой и местной реакций), максимально допустимая доза для введения 100 мкг однократно. С целью усиления кровотока и рассасывания инфильтрата в очагах хронического воспаления применяют физиолечение, например, индуктотермию (диатермию, магнитотерапию) на промежность у мужчин и в проекции придатков матки женщин. Максимально допустимое количество физиопроцедур - 15, при ежедневном режиме.

2. С этиотропной целью, дополнительно, после активации хронического воспаления, с 10 дня проводят реинфузию аутогенной клеточной массы крови после инкубации с метронидазолом (метрогилом).

3. Удаляемый объем - 6 - 8% объема циркулирующей крови является достаточным для проведения инкубации с разовой дозой метронидазола (метрогила) 0,5 г в 100 мл физиологического раствора во время фракционного плазмафереза, не вызывает у больных нарушений физико-химических, биологических, цитологических и других показателей крови и не приводит к изменениям системной гемодинамики.

4. Разовая доза метронидазола (метрогила) 0,5 г в 100 мл физиологического раствора для введения в составе аутогенной клеточной массы крови выбрана в результате клинической практики и является достаточной и оптимально достоверной. Курсовая доза метронидазола (метрогила) - 3,0 г значительно меньше применяемой при внутривенном введении (12,0 г) и эффективна при хроническом трихомониазе с меньшим процентом рецидивирования инфекции (табл. 1).

5. АТФ в дозе 2 мл (максимальная разовая доза), введенная в клеточную массу крови стимулирует функциональную активность гранулоцитов, что проявляется в усилении их фагоцитарной и пиноцитарной активности. Активация макрофагов способствует накоплению в них лекарственного препарата, в данном случае - метронидазола (метрогила). Такое накопление наряду с индукцией хемотаксиса обеспечивает направленный транспорт препарата к очагу хронического воспаления и поддержание протистоцидной концентрации препарата в тканях-мишениях при 4-х кратном снижении курсовой дозы.

6. Фракционный плазмаферез способствует улучшению тканевой перфузии и повышению клеточного метаболизма, выводит токсины из кровеносного русла, обладает иммуностимулирующим действием.

7. Интервал между процедурами - 48 часов - соответствует времени, в течение которого происходит полувыведение метронидазола (метрогила) из очага при использовании предлагаемого метода введения.

8. Местное лечение протистоцидным препаратом кремом "Макмирор" одновременно с реинфузиями аутогенной клеточной массы крови после инкубации с метронидазолом (метрогилом) и тромболизином способствуют элиминации урогенитальных трихомонад, рассасыванию воспалительного инфильтрата в тканях и восстановлению нормальных слизистых мочеполовых органов.

Сущность способа заключается в следующем.

При поступлении больных в стационар с хроническими уретритами, простатитами, эпидидимитами, вагинитами, вульвовагинитами, эндоцервицитами выясняются жалобы, анамнез развития заболевания. Проводится обследование, которое включает в себя: объективный осмотр, бактериоскопическое исследование сока предстательной железы, мазков-соскобов из уретры, заднего свода влагалища, канала шейки матки для выявления возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (трихомониаза, гонореи, кандидоза), бактериологическое исследование на трихомонады, гонококк, кандида, по возможности необходимо исключить другие инфекции (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз). Выполняется клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, исследование крови на антитела к сифилису, вирусу иммунодефицита человека, печеночные пробы, общий анализ мочи, исследуется кал на дисбактериоз. При выявлении хронической трихомонадной инфекции, при отсутствии острых воспалительных явлений, пациентам назначается вначале комплекс лечебных мероприятий, направленных на обострение хронического воспаления. Комплекс включает в себя: пирогенал внутримышечно от 10 мкг, добавляя по 10 мкг в каждую инъекцию, до 100 мкг - максимальное однократное введение, всего 10 инъекций с интервалом 48 часов, которые проводят с 1-го по 19 дни лечения (1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 19 дни); также параллельно проводят физиолечение (индуктотермию, диатермию, СВЧ-терапию, магнитотерапию, магнитофорез, электрофорез, ультразвуковую терапию) 15 процедур, с 1-го по 15-й дни ежедневно. С 10-го дня на фоне проводимого лечения начинают вводить метронидазол (метрогил) в составе аутогенной клеточной массы крови. Введение проводят 6 раз через 48 часов (10, 12, 14, 16, 18 и 20 дни лечения). С этой целью у пациента проводят эксфузию 6 - 8% объема циркулирующей крови. При этом кровь поступает в стерильный пластиковый мешок (гемокон 500/300 мл), или в стерильный стеклянный флакон, содержащий антикоагулянт (глюгицир в количестве 100 мл, либо гепарин 5 - 10 тыс. ед. на 50 мл физиологического раствора). Общее время эксфузии составляет 8 - 10 минут. За это время во флакон самотеком поступает 300 - 400 мл крови. После этого кровь центрифугируют при 700 g в течение 15 мин с последующим удалением плазмы. В оставшуюся клеточную массу крови добавляют 2,0 мл АТФ и метронидазол (метрогил) в дозе 0,5 г в 100 мл физиологического раствора. Инкубацию полученной смеси осуществляют при комнатной температуре (18 - 24^oC) в течение 15 минут с периодическим осторожным перемешиванием смеси. После инкубации производят возвращение смеси в кровоток больного внутривенно капельно в течение 20 минут.

Курс лечения составляет 6 процедур. За это время в организм больного поступает минимальная суммарная (курсовая) доза препарата, рекомендуемая для лечения хронической трихомонадной инфекции при сохранении средней длительности протистоцидной терапии (7 - 14 дней). Интервал между процедурами составляет двое суток (48 часов). Затраты времени при проведении процедур по предлагаемому способу составляет 70 минут (табл. 2).

Одновременно с 10-го дня лечения больному назначается тромболизин внутримышечно 2,0 мл, всего 15 инъекций ежедневно с 10-го по 24-й дни лечения для ускорения рассасывания инфильтратов в уретре и половых железах. На всем протяжении протистоцидного лечения-реинфузий аутогенной клеточной массы крови с метронидазолом (метрогилом), с 10-го по 20-й дни ежедневно, с целью уменьшения воспалительных явлений на слизистой уретры и влагалища, проводится местное лечение - введение в уретру мужчин и задний свод влагалища женщин 2,5 г крема "Макмирор" (протистоцидный препарат для применения на слизистых оболочках уретры и влагалища) (см. схему проведения реинфузии аутогенной клеточной массы крови с метрогилом при хроническом трихомониазе и табл. 3).

Половая жизнь на время лечения полностью исключается, в последующем с использованием профилактических мер.

Клинический пример.

Больной К. поступил с жалобами на дизурические явления (зуд и жжение в мочеиспускательном канале, частое мочеиспускание), выделения в небольшом количестве слизистого характера из уретры после ночного сна, боли в промежности. Из анамнеза: неоднократно на протяжении 2 лет пациенту проводилось протистоцидное (противотрихомонадное) лечение с использованием различных средств, с кратковременным клиническим эффектом. После лечения обнаруживались трихомонады. Повторное заражение исключалось.

При поступлении проведено бактериоскопическое и бактериологическое исследования содержимого уретры, сока предстательной железы, УЗИ и пальцевое исследование предстательной железы. Было обнаружено: трихомонады в отделяемом мочеиспускательного канала и соке предстательной железы, подострое воспаление переднего отдела мочеиспускательного канала, простатит. Клинический анализ крови: гемоглобин - 140 г/л, эритроциты - 4,4•10¹²/л, лейкоциты - 5,0•10⁹/л, палочкоядерные - 1%, сегментоядерные - 61%, лимфоциты - 27%, моноциты - 9%, эозинофилы - 2%. Биохимический анализ крови: общий белок - 75,9 г/л, альбумины - 71,87%, α-1-глобулины - 3,12%, α-2-глобулины - 4,68%, β-глобулины - 46,8%, γ-глобулины - 15,62%, билирубин - 12,0 ммоль/л, АСТ - 0,47, АЛТ - 0,45, ЛДГ - 4,4, тимоловая проба - 2 ед. Посев на флору и чувствительность к антибиотикам из уретры - гемолитический энтерококк, чувствительный к эритромицину, левомицетину, ампициллину. В отделяемом из уретры и в соке предстательной железы обнаружены трихомонады бактериологическим методом. При бактериоскопическом методе исследования в мазках из мочеиспускательного канала лейкоциты - 6 - 10 в поле зрения, эпителий плоский - 10 - 15 в поле зрения, эпителий цилиндрический - 3 - 6 в поле зрения, слизь в большом количестве в поле зрения, флора - Гр+ кокки внеклеточно в небольшом количестве, Гр+ палочки немного в поле зрения. УЗИ предстательной железы - данные хронического простатита. Пальцевое исследование предстательной железы - размеры незначительно увеличены, левая доля больше, чем правая, умеренно болезненна, междолевая борозда сглажена. Двухстаканная проба мочи - I порция мутная с небольшой примесью хлопьев, не оседающих на дно; II порция - прозрачная. При осмотре мочеполовых органов - гиперемия губок уретры, скудное отделяемое из мочеиспускательного канала, органы мошонки без особенностей. Бактериологическое исследование кала выявило снижение общего количества кишечной палочки до 215 млн/г.

С 1-го по 19-й дни лечения (1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 19 дни) пациент получал неспецифические иммуностимуляторы (пирогенал по схеме - от 10 мкг до 100 мкг, внутримышечно); с 1-го по 15-й дни - физиотерапевтические процедуры (индуктотермия в проекции предстательной железы); с 10-го по 20-й дни (10, 12, 14, 16, 18 и 20 дни) реинфузии аутогенной клеточной массы крови после инкубации с метронидазолом (метрогилом) 0,5 г в 100 мл физиологического раствора в присутствие АТФ (2,0 мл) через 48 часов, всего 6 процедур; с 10-го по 24-й дни - тромболизин по 2,0 мл внутримышечно ежедневно, 15 инъекций; введение в уретру крема "Макмирор" 2,5 г ежедневно с 10-го по 20-й дни на протяжении курса реинфузии аутогенной клеточной массы крови после инкубации с метронидазолом (метрогилом).

Методику реинфузии аутогенной клеточной массы крови с метронидазолом (метрогилом) выполняли в условиях процедурного кабинета. Пациенту на кушетке проводили эксфузию 6 - 8% объема циркулирующей крови. Кровь поступала в гемокон 500/300 с 100 мл глюгицира. Общее время эксфузии составило 10 минут. За это время в гемокон поступило 350 мл крови. После этого кровь центрифугировали при 2000 об/мин (700 g) в течение 15 минут с последующим удалением плазмы (центрифужный плазмаферез). В оставшуюся клеточную массу крови добавили 2,0 мл АТФ и разовую дозу метронидазола (метрогила) 0,5 г в 100 мл физиологического раствора. Инкубацию полученной смеси осуществляли при комнатной температуре - 18 - 24^oC в течение 15 минут с периодическим осторожным перемешиванием смеси. После инкубации смесь возвратили в кровоток больного внутривенно капельно в течение 20 минут. Курс лечения составил 6 сеансов. Интервал между процедурами - двое суток. При этом внутривенно или внутрь другие протистоцидные средства не использовались.

В ходе лечения регрессировали дизурические явления, значительно уменьшились боли и дискомфорт в промежности, исчезли воспалительные явления на слизистой губок уретры, пальцевое исследование предстательной железы выявило нормализацию ее размеров, уменьшение болезненности пальпации; междолевая борозда контурировалась хорошо. В ходе лечения пациент не отметил каких-либо признаков непереносимости метронидазола (метрогила). Периодическая эксфузия крови не оказала воздействия на гемодинамические показатели пациента. В процессе лечения у больного был положительный психологический настрой. По окончании лечения, спустя 7 дней был проведен контроль излеченности - трихомонады обнаружены не были, повторные бактериоскопические и бактериологические исследования проведены через 1, 2 и 3 месяца после лечения, трихомонады также не найдены. По окончании протистоцидной терапии, после проведения контроля излеченности пациент, в соответствие с чувствительностью гемолитического энтерококка к антибиотикам, получал эритромицин внутрь 2 млн. ед. в сутки в течение 7 дней, после чего посев содержимого уретры на флору дал рост эпидермального стафилококка. Клинический анализ крови после лечения: гемоглобин - 141 г/л, эритроциты - 4,8•10¹²/л, лейкоциты - 6,1•10⁹/л, палочкоядерные - 2%, сегментоядерные - 66%, лимфоциты - 29%, моноциты - 2%, эозинофилы - 1%. Биохимический анализ крови: общий белок - 75,5 г/л, альбумины - 70,0%, α-1-глобулины - 3,3%, α-2-глобулины - 3,3%, β-глобулины - 10,0%, γ-глобулины - 13,3%, билирубин - 11,8 ммоль/л, АСТ - 0,42, АЛТ - 0,3, ЛДГ - 4,6; тимоловая проба - 2,5 ед. После лечения бактериологическое исследование кала усугубления явлений дисбактериоза кишечника не выявило.

Положительный эффект предлагаемого способа:
1. Реинфузия аутогенной клеточной массы крови после инкубации с метронидазолом (метрогилом) в присутствие АТФ повышает эффективность лечения хронического трихомониаза.

2. Данный способ введения метронидазола (метрогила) позволяет снизить курсовую дозу в 4 раза (с 12,0 до 3,0 г).

3. Снижение курсовой дозы метронидазола (метрогила) значительно уменьшает риск появления побочных реакций и осложнений, наблюдаемых при лечении протистоцидными препаратами.

4. Способ используется в клинической практике, пролечено 22 больных. Последующее наблюдение пролеченных пациентов через 1, 2 и 3 месяца не выявило рецидива трихомонадной инфекции в 82% (Результаты лечения в табл. 1).

Изобретение относится к медицине, в частности венерологии, и касается лечения хронического трихомониаза. Для этого вводят пирогенал в/м от 10 мкг, добавляя по 10 мкг в каждую инъекцию, всего 10 инъекций. Одновременно проводят индуктотермию с 1 по 15 день ежедневно. Дополнительно с 10-го дня лечения осуществляют эксфузию 6 - 8% объема циркулирующей крови с последующим удалением плазмы и реинфузией аутогенной клеточной массы крови после ее инкубации в течение 15 мин с разовой лечебной дозой метронидазола 0,5 г в 100 мл физиологического раствора и 2,0 мл АТФ. При этом курс составляет 6 процедур с интервалом 48 ч. Способ позволяет повысить эффективность лечения хронического трихомониаза при снижении суточной и курсовой доз протистоцидных средств. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Способ лечения хронического трихомониаза, включающий неспецифическую иммунотерапию пирогеналом, введение протистоцидного препарата метронидазола, биогенного стимулятора тромболизина, местное лечение пораженных слизистых мочеполовых путей и физиотерапевтическое воздействие, отличающийся тем, что введение пирогенала осуществляют внутримышечно от 10 мкг, добавляя по 10 мкг в каждую инъекцию в количестве 10, с интервалом 48 ч в 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 19 дни лечения, и проводят физиотерапевтическое воздействие, в качестве которого используют индуктотермию с 1 по 15 день ежедневно, и дополнительно с 10-го дня лечения осуществляют эксфузию 6 - 8% объема циркулирующей крови с последующим удалением плазмы и реинфузию аутогенной клеточной массы крови после ее инкубации в течение 15 мин с разовой лечебной дозой метронидазола 0,5 г в 100 мл физиологического раствора и 2,0 мл АТФ, при этом курс составляет 6 процедур с интервалом 48 ч, проводимых в 10, 12, 14, 16, 18 и 20 дни лечения. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на всем протяжении протистоцидного лечения с метронидазолом, дополнительно, с 10-го по 20-й дни ежедневно проводят местное лечение путем введения в уретру мужчин и задний свод влагалища женщин 2,5 г крема "Макмирор" и осуществляют введение тромболизина внутримышечно по 2,0 мл ежедневно с 10-го по 24-й дни.