СПОСОБ ОЦЕНКИ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К НИТРАТАМ Российский патент 1999 года по МПК G01N33/48 G01N33/483 

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам диагностики патологических состояний, и может быть применено для оценки чувствительности организма к нитропрепаратам и определения толерантности к нитратам. Нитраты на сегодняшний день являются одними из основных средств, используемых в лечении различных форм стенокардии, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (Фищенко А.Д., Верткин А.Л., Мартынов А.И. Применение нитратов в лечении ишемической болезни сердца // Кардиология. - 1996. - N 2. с. 88-95.; Беленков Ю.Н., Мареев Ю.В., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных с хронической сердечной недостаточностью/ М.: Инсайт, 1997. - с. 92). Однако в ряде случае их применение оказывается неэффективным в результате отсутствия к ним индивидуальной чувствительности или развития толерантности. Под толерантностью к нитропрепатарам понимают снижение эффекта препаратов этой группы при их длительном непрерывном приеме (Сумароков А. Б., Блохин А.Б., Меньшиков М.Ю., Кузьмин А.В., Чиквашвили Д.И., Руда М.Я. Клинико-инструментальное и биохимическое исследование толерантности к нитратам у больных коронарным атеросклерозом // Кардиология. - 1995. - Т. 35. - N 2 - С. 4-8). Развитие толерантности к нитратам существенно ограничивает эффективность медикаментозной терапии и представляет серьезную опасность для больных ишемической болезнью сердца (Сторожаков Г.И., Сергеев П.В., Шило В. Ю. , Духан А.С. Механизмы вазодилатирующего действия нитратов и развития к ним толерантности //Химический фармацевтический журнал. - 1992. - Т.26 - N 11-12. - С. 4 - 10; Исмаилова Г.Э. Применение эйконола для предупреждения развития толерантности к нитратам у больных ишемической болезнью сердца: Автореф. дис. канд. - М., 1996. - с. 22). Кроме того это состояние требует назначения более высоких доз нитратов, что естественно не может не сказаться на усилении их токсических эффектов.

Проведенными исследованиями по патентной и научно-медицинской литературе выявлен ряд способов оценки эффективности нитропрепаратов и определения толерантности к нитратам. Оценку антиангинальной эффективности нитратов можно производить по частоте приступов стенокардии и количеству потребляемых таблеток нитроглицерина. Однако известно, что больные, у которых отмечается улучшение состояния, как правило, стремятся увеличить физическую нагрузку, а те, у которых состояние ухудшается, напротив уменьшить физическую нагрузку. В результате, частота приступов стенокардии и количество потребляемых таблеток нитроглицерина не могут достоверно отражать степень эффективности нитропрепаратов (Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. М. : Медицина, 1989. - С. 92).

Имеется способ определения эринита, нитросорбита и продуктов их биотрансформации в крови (авт. свид. N 1480819, МКИ A 61 K 31/21, Бюл. N 19, 1989). Этот способ позволяет определить концентрацию нитратов в крови, но не может быть использован для оценки эффективности нитратов, поскольку системная концентрация нитроглицерина не коррелирует с развитием толерантности к нитратам (Строжаков Г.И. и соавт. Механизмы вазодилатирующего действия нитратов и развитие к ним толерантности // Хим. - фарм. журнал. - 1992. - т. 26, N 11-12. - c. 4-9, Панов А.А., Уклистая Е.А. Толерантность к нитратам. Астрахань. 1994. С. 22).

Известен способ определения развития толерантности к нитратам по уменьшению препаратов нитроглицерина на частоту сердечных сокращений и кровяное давление (Abrams J. Tolerance to organic nitrates// Circulation. - 1986. - Vol. 74. - N 6. - P. 1181 - 1185). Однако развитие толерантности к эффекту нитратов на артериальные сосуды может не сопровождаться ослаблением атиангинального эффекта (Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. М.: Медицина, 1989. - С. 84). Это объясняется тем, что ослабление артериального сосудистого эффекта сосудистого эффекта не всегда сопровождается уменьшением венодилатирующего эффекта (Jahnchen E.Relationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics of organic nitrates // Z. Kardiol. - 1986. - Vol. 75. - Suppl. 3. - P. 13-15). Именно венодилатирующему эффекту отводится основная роль в механизме антиангинального действия нитратов (Метелица В. И. , Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. М.: Медицина, 1989. - С. 84; А.Б. Сумароков Толерантность к нитратам при лечении стенокардии //Терапевтический архив 1989, N 8, т. 61. - с. 146-150).

Имеется способ определения индивидуальной чувствительности к антиангинальному препарату у больных ишемической болезнью сердца (авт. свид. N 1399679, МКИ G 01 N 33/48, Бюл. N 20; 1988), заключающийся в регистрации электрокардиограммы на фоне введения дипиридамола до и после назначения исследуемого препарата. Способ позволяет проводить индивидуальный выбор антиангинальных средств, в том числе и нитратов. Однако он основан на провоцировании ишемии миокарда, что не является безопасным для больного. При проведении пробы возможно развитие тахикардии, появление головной боли, тошноты, общей слабости, нарастание одышки (в 40,5% случаев), нарушение ритма сердца (в 23,6% случаев) (Фуркало Н.К., Яновский Г.В., Следзевская И.К. Клинико-инструментальная диагностика поражений сердца и венечных сосудов. - К.: Здоровья, 1990. - 192 с.).

Дипиридамоловая проба имеет целый ряд противопоказаний: инфаркт миокарда, перенесенный менее чем 1 месяц назад, впервые возникшая и прогрессирующая стенокардия, выраженные нарушения ритма, недостаточность кровообращения IIБ-III стадии, аневризма сердца и аорты, стеноз устья аорты (Аронов Д.М.. Лупанов В. П. Функциональные пробы в кардиологии //Кардиология. - 1996. - N 8. - с. 95 - 98). Кроме того, информативность пробы в значительной мере определяется локализацией атеросклеротического поражения венечных артерий (Фуркало Н.К., Яновский Г.В., Следзевская И.К. Клинико-инструментальная диагностика поражений сердца и венечных сосудов . - К.: Здоровья, 1990. - 192 с.).

Авторским свидетельством N 1394130 защищен способ определения индивидуальной чувствительности к нитратам у больных ишемической болезнью сердца (авт. свид. N 1394130, МКИ G 01 N 33/48; Бюл. N 17; 1988 г.). Этот способ основан на проведении серии нитроглицериновых тестов с последующим измерением температуры выдыхаемого воздуха на 2 - 14 минуте после каждого приема нитроглицерина. По максимальной температуре определяют оптимальную дозу препарата. Способ позволяет оценить индивидуальную чувствительность к нитратам у больных ишемической болезнью сердца, однако имеет ряд недостатков. Прежде всего этот метод является косвенным, так как он основан на показателях, которые лишь опосредованно могут свидетельствовать о наличии гемодинамического действия нитратов, обуславливающего их антиангинальный эффект. Это, несомненно, снижает информативность описанного способа. Кроме того, для его проведения требуется многократные (3-6 раз) приемы нитропрепаратов с интервалом 10 минут в постоянно возрастающей дозе. При этом имеется высокий риск передозировки нитратов, увеличения частоты их побочных эффектов и отказа пациента от дальнейшего выполнения исследования. Достоверность описанного способа зависит от температуры окружающей среды.

В качестве прототипа взят способ определения эффективности пролонгированных нитратов по результатам парных велоэргометрических проб, описанных Метелицей В. И. и соавторами в работе "Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения у больных стенокардией напряжения" (Терапевтический архив. - 1993. - Т. 65. - N 9. - С. 34 - 39). Этот метод заключается в проведении велоэргометрических проб перед началом курса лечения (без препарата) и с первой дозой препарата. Оценку эффективности нитратов производят по изменению продолжительности повторной нагрузки через 1 час после приема нитрата по сравнению с исходной (ΔT) до достижения идентичных критериев: снижение сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки j и/или приступа стенокардии. Препарат считается эффективным, если ΔT≥2 мин (Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кокурина Е.В., Козырева М.П., Бочкарева Е.В. Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения у больных стенокардией напряжения //Терапевтический архив. - 1993. - Т. 65. - N 9. - С. 34 - 39). Для оценки развития толерантности к нитратам проводят третью велоэргометрию по окончанию курса лечения нитропрепаратами. Укорочение ΔT, на фоне действия пролонгированного нитрата, менее 2 мин, рассматривается как критерий развития толерантности к нитропрепаратам (Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кокурина Е. В. Козырева М.П., Бочкарева Е.В. Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения у больных стенокардией напряжения //Терапевтический архив. - 1993. - Т. 65. - N 9. С. 34 - 39).

Этот способ позволяет оценить эффективность пролонгированных нитратов и определить развитие к ним толерантности. Однако он не позволяет оценить эффективность нитратов короткого действия, поскольку продолжительность их действия меньше времени, необходимого для проведения велоэргометрии. Кроме того, проведение велоэргометрии не возможно при патологии опорно-двигательного аппарата. Облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, наличии изменений конечной части желудочкового комплекса на электрокардиограмме в покое, плохой физической тренированности больного. Проведение проб с физической нагрузкой не безопасно и может спровоцировать отек легких, фибрилляцию желудочков сердца и тяжелую коронарную недостаточность в виде внезапной коронарной смерти или развития инфаркта миокарда (Kaltenbachm M./ Forms of exercise testing// Detection of ischemic myocardium with exetcise/ Ed. F. Looden, L. Seipel. - Berlin: Springer Verlag; New York: Heidelberg, 1982. - P. 3-9; Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей: в 4 т. Т. 1. /Алмазов И.И., Аронов Д.М., Атьков О.Ю. /Под ред. Чазова Е.И. - М.: Медицина, 1992. - С. 297). К проведению пробы с физической нагрузкой имеются абсолютные и относительные противопоказания. Абсолютные: острый инфаркт миокарда (менее 4 недель от начала заболевания); нестабильная стенокардия; недостаточность кровообращения IIБ - III стадии по классификации. Стражеско-Василенко; выраженная дыхательная недостаточность; нарушения мозгового кровообращения; миокардит (первые 3 мес.); острый тромбофлебит; острые инфекционные заболевания; опасные нарушения ритма и проводимости (ранние и частые желудочковые экстрасистолы, предсердно-желудочковая блокада II-III степени); расслаивающая аневризма аорты.

Относительные: артериальные гипертензия при величинах артериального давления свыше 200/100 мм рт.ст.; мерцательная аритмия; блокада ветвей пучка Гиса; сердечная недостаточность, при которой нужно применять гликозиды; поражение основного ствола левой венечной артерии; стеноз устья аорты; болезни обмена веществ (сахарный диабет, микседема и тиреотоксикоз).

Кроме того, в 10% случаев возможны ложноположительные, а в 4 - 14% случаев ложноотрицательные результаты пробы (Фуркало Н.К., Яновский Г.В., Следзевская И. К. Клинико-инструментная диагностика поражений сердца и венечных сосудов. - К. : Здоровья, 1990. - С. 28). Все это значительно ограничивает круг лиц, у которых может использоваться вышеописанный способ и снижает его воспроизводимость и достоверность.

Целью настоящего изобретения является повышение безопасности, воспроизводимости и достоверности способа оценки эффективности нитратов и выявления к ним толерантности, а также расширение возможностей проведения такой оценки у лиц, с наличием противопоказаний к выполнению проб с дозированной физической нагрузкой.

Поставленная цель достигается путем исследования сосудов глазного дна на немедриатической ретинальной камере (например TRC-NW53/TRC-NW5SF фирмы Topcon [Япония]). Способ осуществляется следующим образом. Больному натощак, до приема лекарственных препаратов, производят съемку сосудов глазного дна немедриатической ретинальной камерой. Затем больному вводят нитрат и производят повторную схему сосудов глазного дна в момент максимума действия препарата - через 7 - 10 мин для препаратов короткого действия и через 1 час для пролонгированных форм. С помощью системы обработки графических изображений, входящих в комплект программного обеспечения IMAGEnet for Windows, выполняют картирование и обсчет полученных изображений до и после введения препарата. При этом производят одновременное автоматическое измерение диаметра ветвей центральной вены сетчатки (венул). По увеличению диаметра венул судят об эффективности препарата. Расширение ветвей центральной вены сетчатки более чем на 10% от исходного является критерием эффективности нитрата. Отсутствие расширения венул или увеличение их диаметра менее чем на 10% после приема нитрата, свидетельствует о неэффективности принятой дозы препарата. Наличие толерантности к нитратам устанавливают последовательным проведением 3-х исследований: до назначения лечения нитропрепаратами, после принятия первой дозы нитрата и очередной, идентичной дозы препарата в ходе проводимого курса лечения. По уменьшению степени расширения венозных сосудов глазного дна в ответ на прием нитропрепарата судят о развитии толерантности к нитратам.

Пример 1.

Больной Ф. 72 лет, диагноз: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения III ф. кл. , постинфарктный кардиосклероз, нарушение ритма по типу предсердной экстрасистолии, H₁.

С целью определения эффективности нитропрепаратов у данного больного, в амбулаторных условиях выполнен осмотр и измерение венозных сосудов глазного дна на немидриатической ретинальной камере с последующим проведением пробы с сублингвальным приемом 1 мг нитроглицерина. При повторном осмотре через 10 мин выявлено увеличение диаметра ветвей центральной вены сетчатки на 25% от исходной величины, что свидетельствует об эффективности нитроглицерина у этого пациента. Это позволило в последующем пациенту успешно применять сублингвально 1 мг нитроглицерина для купирования ангинозных приступов.

Пример 2.

Больной С. 48 лет, диагноз: ишемическая болезнь сердца, прогрессирующая стенокардия напряжения, постинфрарктный кардиосклероз, H₁.

При поступлении в стационар с целью определения индивидуальной чувствительности к препарату Изо Мак (изосорбида динитрат) был проведен осмотр и измерение венул сосудов глазного дна до и после (через 1 час) приема нитрата в дозе 20 мг. Результаты пробы свидетельствовали об эффективности этой дозы Изо Мака у пациента, поскольку венулы сосудов глазного дна расширились у него на 22% от исходного. Препарат был назначен пациенту для постоянного приема 4 раза в сутки, что позволило значительно сократить число (в 5 раз) и интенсивность ангинозных приступов.

Пример 3.

Больной Р. 77 лет, диагноз: ишемическая болезнь сердца, с стенокардия напряжения IV ф.кл., постинфарктный кардиосклероз, нарушение ритма по типу пароксизмальной желудочковой тахикардии, H_IIБ .

При поступлении в стационар больному выполнена проба с нитрогранулонгом (5,2 мг) по описанной выше методике. В ходе пробы выявлено расширение венул сосудов глазного дна на 15%. Препарат был признан эффективным и назначен в дозе 5,2 мг 4 раза в день. На 18 день пребывания больного в стационаре у больного участились ангинозные приступы. Для подтверждения предположения о развитии толерантности к нитропрепаратам повторно выполнена проба с нитрогранулонгом (5,2 мг), выявившая отсутствие венодилатирующего эффекта препарата. Доза нитрогранулонга была увеличена вдвое (по 10,4 мг на прием), что привело к восстановлению антиангинального эффекта от приема препарата, улучшению состояния пациента, и подтверждалось наличием венодилатации (на 19% от исходной) при повторном осмотре сосудов глазного дна.

По сравнению с прототипом, способ обладает следующими преимуществами:
способ абсолютно безопасен и не приводит к осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы;
способ не имеет противопоказаний;
способ высоко воспроизводим, и не дает ложноположительных и ложноотрицательных результатов;
расширяет круг лиц, у которых возможно проведение оценки эффективности нитратов;
позволяет оценить эффективность нитропрепаратов как короткого, так и длительного действия.

Изобретение относится к области медицины и может найти применение при оценке чувствительности организма к нитропрепаратам и определении толерантности к нитратам. Способ обеспечивает повышение безопасности, воспроизводимости и достоверности оценки эффективности нитратов и выявления к ним толерантности, а также расширение возможности проведения такой оценки у лиц с наличием противопоказаний к выполнению проб с дозированной физической нагрузкой. Исследуют сосуды глазного дна больного на немедриатической ретинальной камере до и после приема нитратов (в момент максимума действия препарата), затем с помощью системы обработки графических изображений производят одновременное автоматическое измерение диаметра ветвей центральной вены сетчатки в идентичных местах. По увеличению диаметра венул более, чем на 10% от исходного судят об эффективности препарата. Уменьшение степени расширения венул при повторном исследовании в ходе лечения нитропрепаратами свидетельствует о развитии к ним толерантности.

Способ оценки индивидуальной чувствительности к нитратам путем энтерального приема нитропрепаратов, отличающийся тем, что больному натощак до приема лекарственных препаратов производят съемку сосудов глазного дна немедриатической ретинальной камерой (например, TRC-NW53/TRC-NW5SF фирмы Торсоn, Япония), затем ему назначают нитрат и производят повторную съемку сосудов глазного дна в момент максимума действия препарата (через 7 - 10 мин для препаратов короткого действия и через 1 ч для пролонгированных форм), с помощью системы обработки графических изображений, входящих в комплект программного обеспечения IMAGE net for Windows, производят картирование и обсчет полученных изображений до и после введения препарата и по увеличению диаметра ветвей центральной вены сетчатки (венул) судят об эффективности препарата, расширение ветвей центральной вены сетчатки более чем на 10% от исходного, является критерием эффективности нитрата, отсутствие расширения венул или увеличение их диаметра менее, чем на 10% после приема нитрата, свидетельствует о неэффективности принятой дозы препарата, а для определения возможного развития в ходе лечения толерантности к нитратам у данного больного пациенту проводят дополнительное исследование путем дачи такой же дозы препарата с последующим исследованием на ретинальной камере и при уменьшении степени расширения венозных сосудов глазного дна в ответ на прием нитропрепарата констатируют развитие толерантности к нитратам.