СПОСОБ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПОДБОРА АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2006 года по МПК A61B5/452 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для индивидуального подбора антигипертензивных препаратов.

Современный подход к проведению антигипертензивной терапии предусматривает индивидуальный подбор препаратов с обязательным учетом их влияния на продолжительность жизни и смертность [Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. //Клиническая фармакология и терапия 2000, №9 (3), с.5-30].

При этом необходимо стремиться не только к снижению артериального давления, но и к предотвращению осложнений артериальной гипертензии (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность, тяжелые нарушения ритма) [Арабидзе Г.Г., Фагард Р., Петров В.В., Стассен Я. Изолированная систолическая гипертония у пожилых //Терапевтический архив, 1996, №11, с.77-82].

Одним из важных прогностических критериев является состояние вариабельности ритма сердца. Многочисленные исследования показывают, что изменения показателей вариабельности сердечного ритма, свидетельствующие о повышении тонуса симпатической нервной системы и снижении тонуса парасимпатической нервной системы, сопровождаются увеличением риска возникновения опасных желудочковых нарушений ритма, общей и кардиологической смертности и риска внезапной смерти [Сметнев А.С., Жаринов О.И., Чубучный В.Н. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск внезапной смерти. Кардиология, №4, 1995, С.49-52; Lombardi F., Sandrone G., Pernruner S. et al. Heart Rate Variability as an Index of Sympatovagal Interaction After Acute Myocardial Infarction. Am J Cardiol 1987; 60: 1239-1245].

При этом сдвиги в показателях вариабельности ритма сердца возникают задолго до развития осложнений [В.В.Попов, Н.П.Копица, А.Л.Опарин. Вариабельность сердечного ритма у больных, перенесших инфаркт миокарда: клиническое значение, проблемы и перспективы //Клиническая медицина, 1998, №2, с.15-18. Потапова Н.П., Иванов Г.Г., Буланова Н.А. Современные неинвазивные методы оценки и прогнозирования развития потенциально опасных и угрожающих жизни аритмий: состояние проблемы и перспективы развития. //Кардиология, 1997, №2, с.10-75].

Показатели вариабельности ритма сердца могут изменяться под воздействием различных антигипертензивных препаратов [Попов В.В., Копица Н.П., Опарин А.Л. Вариабельность сердечного ритма у больных, перенесших инфаркт миокарда: значение, проблемы, перспективы. //Клиническая медицина, №2, 1998, С.15-19; Явелов И.С., Грацианский Н.А., Зуйков Ю.А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания (Часть II). //Кардиология, №3, 1997, С.74-81]. Ответ вегетативной нервной системы на медикаментозное воздействие зависит от ее исходного состояния, индивидуальных особенностей организма и может отличаться у разных лиц при приеме одного и того же препарата [Зуйков В.А., Явелов И.С., Аверков О.В. и соавт. Влияние β-адренергических блокаторов (атенолола и метопролола) на вариабельность ритма сердца зависит от частоты сердечных сокращений до лечения. //Кардиология, №6, 1998].

Учитывая важное прогностическое значение вариабельности сердечного ритма, необходимо осуществлять подбор антигипертензивных препаратов таким образом, чтобы не вызвать отрицательных сдвигов показателей вариабельности сердечного ритма при длительном приеме лекарства.

Определяя изменения показателей ВРС в процессе острой фармакологической пробы, возможно оценить, насколько и в какую сторону сдвинется вегетативный баланс при приеме данного медикаментозного средства, тем самым оценив безопасность лекарства (и, косвенно, его эффективность, так как нормализация артериального давления, как правило, сопровождается улучшением вегетативного статуса).

К числу несомненных преимуществ исследования вариабельности ритма сердца следует отнести его простоту, доступность, неинвазивность и высокую информативность [Зарубин Ф.Е. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, показатели, особенности метода. //Вестник аритмологии, №10, 1998, С.25-30].

В патентной и научно-медицинской литературе описан ряд способов лечения артериальной гипертензии.

Известен способ лечения гипертонической болезни [Авторское свидетельство №1445728, МКИ А 61 К 31/557. Бюл. №47, 1988 г.], сущность которого сводится к инфузии простагландина Е2 в дозе 2-2,5 мг в течение 4-5 часов, с последующим введением диуретика или β-блокатора. Этот способ позволяет повысить чувствительность больных к гипотензивным препаратам (а именно, диуретикам и β-блокаторам). Вместе с тем, авторы не оговаривают возможности его применения при необходимости назначения препаратов других групп.

Рассматриваемый способ является инвазивным. Для его осуществления необходимо введение простагландина Е2, который обладает многочисленными побочными эффектами: вызывает чувство озноба, повышение температуры тела, тахикардию, рвоту, жидкий стул. Возможность развития этих нежелательных эффектов отмечают сами авторы. Применяемый способ может быть использован только в стационарных условиях, что несомненно ограничивает его применение. Кроме того, данный способ не решает основную задачу антигипертензивной терапии, т.е. не учитывает индивидуальный риск сердечно-сосудистых осложнений и возможность его коррекции с помощью антигипертензивного препарата.

Имеется способ лечения гипертонической болезни, предложенный З.А.Суслиной [Авторское свидетельство №1393429, МКИ А 61 К 31/505. Бюл. №17, 1988 г.], заключающийся в назначении линетола, ацетат α-токоферола, курантила и 0,075 г аспирина натощак.

Способ позволяет предупредить цереброваскулярные осложнения и сократить сроки лечения обострений гипертонической болезни за счет возрастания соотношений между прессорными и депрессорными компонентами простагландиновой системы крови. Однако данный способ не позволяет осуществить индивидуальный подбор антигипертензивного препарата с учетом его влияния на активность вегетативной нервной системы, регулирующей деятельность сердечно-сосудистой системы.

Использование этого способа сопряжено с назначением большого количества лекарственных препаратов. С одной стороны, это повышает вероятность развития аллергических реакций и других побочных эффектов. Применение, в частности, курантила может сопровождаться головной болью, тахикардией, неравномерным перераспределением кровотока в коронарных сосудах (феномен обкрадывания) и противопоказано у больных с распространенным склерозирующим атеросклерозом коронарных сосудов, нестабильной стенокардией, декомпенсированной сердечной недостаточностью и тяжелыми нарушениями ритма сердца [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. 4.11. - М.: Медицина. - 1993. - С.93; Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. - 1998. - С.345], особенно у лиц пожилого и старческого возраста. С другой стороны, по данным литературы, назначение нескольких препаратов затрудняет адекватное исполнение больным врачебных рекомендаций [Шулутко Б.И., Перов Ю.Л. Артериальная гипертензия. - СПб. - 1992. - C.253].

Метод не может использоваться для подбора группы антигипертензивных препаратов, их индивидуальных доз, а также не учитывает их влияния на прогноз при длительном применении.

Известен способ прогнозирования гипотензивной терапии антагонистами кальция [Патент Российской Федерации №2115417 МКИ А 61 К 31/33. Бюл. №20, с.285, 1998 г.] путем исследования фармакокинетики препарата. В качестве тест-препарата используется пиридинол карбамат, который назначается однократно, а фармакокинетику исследуют в слюне и определяют чувствительность к антагонистам кальция путем окисления. Метод позволяет прогнозировать эффективность терапии антагонистами кальция, однако этот способ не может быть использован для подбора антигипертензивных препаратов из других групп. Кроме того, отсутствует четкая корреляционная связь между фармакокинетическими показателями и антигипертензивным эффектом [Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств: Учебник. - М.: Изд-во УДН, 1988. - C.63]. В ряде случаев имеет место развитие толерантности к препаратам этой группы [Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.: Медпрактика. - 1996. - С.102]. На фармакокинетические показатели оказывают влияние посторонние факторы, например прием пищи и других лекарственных средств [Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств: Учебник. - М.: Изд-во УДН, 1988. - C.63]. Помимо этого, в данном случае оценивается лишь возможный гипотензивный эффект препарата, а не его влияние на конечные точки - развитие осложнений и выживаемость больных. Все это ограничивает использование данного способа в клинической практике.

Наиболее близким аналогом по своей технической сущности и взятым в качестве прототипа является "Способ подбора препаратов для лечения артериальной гипертензии", предложенный Флейшманом А.Н., Филимоновым С.Н., Климиной Н.В. и др. [Патент Российской Федерации №2144783 (А 61 В 5/0452), Бюл. №3, 2000 г.]. Способ позволяет подбирать антигипертензивные средства на основе результатов спектрального анализа вариабельности сердечного ритма. При этом больному определяют мощность ультранизкочастотных колебаний спектра и при их значении менее 30 баллов назначают β-адреноблокаторы, а при значении более 150 баллов назначают антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или их комбинацию. Однако адекватно оценить мощность ультранизкочастотных колебаний спектра можно лишь при суточном мониторировании ЭКГ [Явелов И.С., Грацианский Н.А., Зуйков Ю.А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания (Часть II). //Кардиология, №3, 1997, с.74-81]. В то же время, считается обоснованным использовать при оценке длительных записей лишь временные показатели ВРС [Зарубин Ф.Е. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, показатели, особенности метода. //Вестник аритмологии, №10, 1998, с.25-30].

Кроме того, способ не учитывает колебания вариабельности ритма сердца, связанные с различными факторами (частота сердечных сокращений, перенесенный инфаркт миокарда, наличие застойной сердечной недостаточности, диастолическое давление более 90 мм рт.ст., сахарный диабет, употребление 3-х или более чашек кофе в сутки, курение, женский пол, систолическое давление более 160 мм рт.ст., фаза менструального цикла), которые могут оказать существенное влияние на получаемые показатели [Tsuji H. a. oth. //J Am Coil Cardiol 1996 Nov 15; 28 (6): 1539-46], и, в следствие этого, привести к неадекватному выбору антигипертензивного препарата.

Не принимается во внимание и тот факт, что различные препараты из одной фармакологической группы могут по разному влиять на вариабельность ритма сердца [Sandrone G., Mortara A., Torzillo D. et al. Effects of Beta-Blockers (Atenolol or Metoprolol) on Heart Rate Variability After Acute Myocardial Infarction. //Am J Cardiol 1994; 74: 340-345], и воздействие одного и того же медикамента на разных лиц может быть различным вследствие неодинаковой индивидуальной чувствительности к препарату. Кроме того, в предложенном способе отсутствуют критерии назначения антигипертензивных препаратов из других фармакологических групп (α-адреноблокаторы, препараты центрального действия, диуретики, блокаторы рецепторов к ангиотензину II).

Описываемый метод не предусматривает проведение фармакологической пробы, что определяет ряд существенных недостатков. Во-первых, предложенные критерии подбора антигипертензивных средств связывают использование данного метода только с применением аналогичной аппаратуры, т.к. результаты исследования вариабельности ритма сердца, полученные на разных приборах (с использованием различных методик), в значительной степени отличаются [Зарубин Ф.Е. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, показатели, особенности метода. //Вестник аритмологии, №10, 1998]. Во-вторых, отсутствует механизм, позволяющий определить индивидуальную дозу препарата. В-третьих, учитывая отсутствие единонаправленного действия антигипертензивного средства на разных пациентов, возможно назначение препарата, оказывающего на вариабельность ритма сердца неблагоприятное воздействие. Все это существенно ограничивает возможности применения данного способа в клинической практике.

Задачей настоящего изобретения является достижение объективных критериев, позволяющих произвести индивидуальный подбор антигипертензивных препаратов у больных с артериальной гипертензией с учетом их влияния на прогностически значимые показатели.

Поставленная задача решается путем исследования вариабельности сердечного ритма с помощью частотного анализа короткой записи ЭКГ (запись 1024 комплексов). Способ осуществляется следующим образом. Больному утром, натощак, до приема лекарственных препаратов измеряют артериальное давление методом Короткова и проводят частотный анализ вариабельности ритма сердца по результатам короткой записи ЭКГ (запись 1024 комплексов с последующим математическим анализом на ЭКГ-компьютере, например, Cardiovit AT-10 (Schiller, Австрия)). При этом определяют мощность низкочастотных колебаний (LF), высокочастотных колебаний (HF) и их отношение (LF/HF). Оценить соотношение высокочастотных и низкочастотных колебаний можно и с использованием любой другой стандартной методики частотного анализа вариабельности ритма сердца, например, по результатам записи 500 сердечных циклов.

Затем больному вводят антигипертензивный препарат и в момент максимального действия препарата (через 0,5 часа после сублингвального и 1-1,5 часа после перорального приема) проводят повторное исследование.

О целесообразности применения антигипертензивного препарата у больного с артериальной гипертензией судят по степени снижения артериального давления и улучшению показателей вариабельности сердечного ритма. Наличие адекватного гипотензивного эффекта в виде снижения артериального давления на 25% и более и снижение соотношения LF/HF более чем на 10%, при сохранении или увеличении мощности колебаний в диапазоне HF, после приема антигипертензивного препарата, свидетельствует о его благоприятном влиянии на нейрогуморальные механизмы регуляции гемодинамики, уменьшении риска фатальных аритмий при длительном приеме и, следовательно, о предпочтительном использовании у данного больного.

Если назначение препарата вызывает снижение АД на 25% и более от исходного, при снижении соотношения LF/HF от 0 до 10% или его незначительном увеличении (менее 5%) и сохранении или увеличении мощности колебаний в диапазоне HF, то применение данного антигипертензивного средства у больного с артериальной гипертензией возможно.

В случае, если после приема препарата антигипертензивный эффект отсутствует, или адекватный антигипертензивный эффект сочетается с ухудшением показателей вариабельности сердечного ритма (выраженное увеличение отношения LF/HF, снижение мощности колебаний в диапазоне HF), препарат использовать нецелесообразно.

Пример 1.

Больной Б. 76 лет, диагноз: гипертоническая болезнь II ст., общий атеросклероз.

С целью подбора антигипертензивного препарата, оптимальной дозы и адекватной степени снижения артериального давления у данного больного в стационарных условиях была выполнена проба с назначением внутрь вераламила в дозе 80 мг. До и после приема препарата больному было измерено артериальное давление и проведен частотный анализ вариабельности ритма сердца по описанной выше методике. Верапамил в дозе 80 мг вызывал снижение соотношения LF/HF на 8% при увеличении мощности HF на 36%, что свидетельствовало об улучшении нейрогуморальной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы и потенциально благоприятном влиянии на прогноз у данного больного, гипотензивный эффект был достаточный (артериальное давление снизилось на 27% от исходного). Результат исследования позволил сделать вывод о возможности применения верапамила для длительной гипотензивной терапии у данного больного.

Пример 2.

Больной С., 75 лет, диагноз: гипертоническая болезнь II ст., ИБС, стенокардия напряжения II ФК, атеросклероз аорты, сосудов головного мозга и нижних конечностей.

С целью подбора гипотензивной терапии больному в стационарных условиях была выполнена проба с назначением внутрь 40 мг анаприлина. После приема препарата наблюдался адекватный гипотензивный эффект (снижение САД на 26%) и значительное усиление мощности как высокочастотных, так и низкочастотных колебаний (в 5 раз), т.е. увеличение вариабельности сердечного ритма. При этом отмечалось лишь незначительное увеличение соотношения LF/HF (на 2,1%). Это позволило рекомендовать данному пациенту аналрилин для базисной гипотензивной терапии.

Пример 3.

Больной Е., 76 лет, диагноз: Гипертоническая болезнь II ст. ИБС, стенокардия напряжения II ФК. Атеросклероз церебральный, дисциркуляторная энцефалопатия II ст.

С целью подбора базисной антигипертензивной терапии больному в стационарных условиях была проведена фармакологическая проба с назначением внутрь 20 мг препарата нифедипина продленного действия кордафлекс-ретард. Был отмечен выраженный гипотензивный эффект (снижение систолического АД на 32%). При этом на фоне исходно ригидного ритма отмечалось увеличение мощности колебаний ЧСС преимущественно за счет частот высокой и очень высокой частей спектра, соотношение LF/HF выросло на 39%. Это указывало на значительное увеличение симпатического влияние на деятельность сердца и имело потенциально неблагоприятное влияние на прогноз при длительном приеме препарата. Кордафлекс-ретард был исключен из списка препаратов для базисной гипотензивной терапии у данного пациента.

Изобретение относится к медицине, кардиологии. Больному до приема лекарственных препаратов осуществляют короткую запись ЭКГ. Измеряют артериальное давление. Проводят частотный анализ вариабельности сердечного ритма. Назначают пациенту антигипертензивный препарат. В момент максимума действия препарата повторяют измерения. Производят оценку результатов с вынесением рекомендаций относительно целесообразности использования данного медикамента у данного больного с учетом сравнения показателей LF/HF и HF до и после приема антигипертензивного препарата. Способ позволяет рекомендовать объективные критерии, позволяющие произвести индивидуальный выбор антигипертензивных препаратов.

Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов у больных с артериальной гипертензией путем предварительного введения антигипертензивного препарата, измерения на фоне его действия артериального давления методом Короткова и частотного анализа вариабельности сердечного ритма при короткой записи ЭКГ, отличающийся тем, что больному до приема препарата проводят частотный анализ вариабельности сердечного ритма по результатам короткой записи ЭКГ, затем пациенту вводят антигипертензивный препарат и в момент максимума действия препарата производят повторное измерение артериального давления и частотный анализ вариабельности сердечного ритма по результатам короткой записи ЭКГ, обрабатывают полученные данные и производят оценку результатов с вынесением рекомендаций: наличие адекватного гипотензивного эффекта в виде снижения артериального давления на 25% и более и снижение соотношения LF/HF более чем на 10%, при сохранении или увеличении мощности колебаний в диапазоне HF после приема антигипертензивного препарата позволяет сделать вывод о предпочтительном использовании данного препарата у данного больного, если назначение препарата вызывает снижение артериального давления на 25% и более от исходного, при снижении соотношения LF/HF от 0 до 10% или его увеличении менее 5% и сохранении или увеличении мощности колебаний в диапазоне HF, то применение данного антигипертензивного средства у больного с артериальной гипертензией возможно, в случае, если после приема препарата антигипертензивный эффект отсутствует или адекватный антигипертензивный эффект сочетается с увеличением отношения LF/HF более 5%, снижением мощности колебаний в диапазоне HF, препарат использовать нецелесообразно.