ДИЙОДИДХЛОРИДЫ 1,2,3-ЗАМЕЩЕННОГО БЕНЗИМИДАЗОЛИЯ И ИХ ВОДОРАСТВОРИМАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2000 года по МПК C07D235/08 A61K31/4164 A61P31/06 

Группа изобретений относится к новым соединениям, которые в составе водорастворимой композиции могут быть использованы в качестве биологически активных веществ в медицине и ветеринарии для борьбы с инфекционными заболеваниями, в том числе туберкулезом.

Известен йодинол - водный раствор продукта присоединения йода к поливиниловому спирту. Применяется в качестве антисептика при хронических тонзиллитах, гнойных отитах, ожогах и ряде других заболеваний (Н.Н. Каркищенко. Фармакологические основы терапии. IMP - Медицина. Москва. 1996, стр. 383).

Недостатком йодинола является только наружное его применение.

Известны изониазид, стрептомицин - препараты, входящие в группу основных средств для лечения туберкулеза различной локализации (там же, стр. 295).

Недостатком их является наличие к ним лекарственно устойчивых форм туберкулеза, а также отрицательные последствия для организма: токсические и аллергические реакции, головная боль, бессонница и др.

Наиболее близкими к заявленным дийодхлоридам 1,2,3-замещенных бензимидазолия химическими соединениями того же назначения по совокупности признаков являются, согласно техническому решению к патенту РФ "Антимикробный лечебный препарат" (описание изобретения к патенту РФ N 2033164, МПК⁶ K 33/18//(A 61 K 33/18, 31:00, 31:79), 1992), трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробными свойствами. Признак "трийодиды 1,2,3-триалкилбезимидазолия" может быть выражен следующей структурной формулой:

где R₁, R₃ = Alk; R₂ = H; Alk.

Недостатком известного химического соединения является то, что охарактеризованы только трийодиды алкилбензимидазолия. Данные соединения нерастворимы в воде.

Наиболее близкой композицией того же назначения к заявленной композиции в группе изобретений по совокупности признаков является водорастворимая инъекционная лекарственная форма, содержащая трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия и поливинилпирролидон (ПВП), зарегистрированная в РФ за N ПВР 2.05.0215-96 от 16.06.97 г. Препарат вводят подкожно, внутривенно и внутримышечно, применяют при диспепсиях молодняка, маститах и эндометритах (патент РФ N 2033164, МПК A 61 K 33/18//(A 61 K 33/18, 31:00, 31:79).

Недостатком известной водорастворимой инъекционной формы является то, что ограничена область ее применения.

Единый технический результат, достигаемый при осуществлении группы изобретений: создание новых членов класса тригалогенидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающих антимикробным действием. Указанный технический результат при осуществлении группы изобретений по объекту "вещество", полученное химическим путем (химическое соединение), достигается новым соединением - дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия общей формы:

где R₁, R₃ = Alk; ArAlk; CH₂ COOAlk; R₂ = H; Alk; ArAlk, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия - 1 - 40;
Добавочный агент - Остальное
В заявляемом изобретении охватываются соединения, содержащие четырехзамещенный азот в составе органического катиона бензимидазолия, и биологически активный анион I₂Cl^- (дийодхлорид - анион), связанные между собой электростатическими силами, которые обладают общим свойством, ответственным за функициональное родство дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия - биологическую активность.

Заявленная группа соединений соответствует требованию единства изобретения, поскольку группа однообъектных изобретений образует единый изобретательский замысел, когда один из заявленных объектов группы - вещество, полученное химическим путем (химическое соединение) - дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия, предназначено для изготовления другого заявленного объекта группы - водорастворимой композиции.

Отличием предлагаемого изобретения от прототипа является следующее. Проведенный анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленной группы изобретений, как для объекта "вещество, полученное химическим путем", так и для объекта "композиция", позволил установить, что не обнаружено аналогов как для вещества, так и для композиции заявленной группы, характеризующихся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам как вещества, полученного химическим путем, так и для композиции, как наиболее близких по совокупности признаков аналогов, позволил выявить совокупность существенных по отношению к предлагаемому техническому результату отличительных признаков для каждого из заявленных объектов группы, изложенных в формуле изобретения. Созданы новые химические соединения, содержащие катион 1,2,3-замещенного бензимидазолия и гипервалентно связанный с ним дийодхлорид - анион (I₂Cl^-) - дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия. Предлагаемые химические соединения используют для изготовления водорастворимой композиции в качестве действующего биологически активного начала.

Таким образом, каждый из объектов группы изобретений соответствует условию "новизна".

Доказательством соответствия рассматриваемого изобретения условию "изобретательский уровень" может служить следующее.

Предлагаемые новые химические соединения - дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия - увеличивают количество членов класса тригалогенидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия.

Биологическая, в частности антимикробная, активность дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия как новое техническое свойство обусловлено наличием структуры (фармакоформы):

За счет прочного связывания дийодхлорид-аниона в предлагаемых соединениях с четвертичным азотом и водородной связью с вспомогательным веществом ПВП значительно снижено токсическое (обжигающее) действие йода, что не снижает его биологическую активность.

Высокая антимикробная активность и широта антимикробного спектра предлагаемых соединений обусловлены тем, что основными мишенями содержащегося в них йода в клетке являются мембранные белки и фосфолипиды. Под его действием происходит окисление сульфгидрильных групп белков, йодирование тирозина, гистидина и ненасыщенных липидов. Окисление сульфгидрильных групп цистиина приводит к потере ими способности образовывать дисульфидные связи и стабилизировать конформацию белковой молекулы. Йодирование тирозина затрудняет возможность образования водородных связей фенольными гидроксилами белковой молекулы вследствие стерических затруднений, создаваемых объемными атомами йода. В результате йодирования гистидина, аргинина, лизина, которые входят в активные центры ферментов, изменяются структуры белка, его активного центра, теряется его активность. Присоединение йода к двойной связи ненасыщенных фосфолипидов изменяет физические свойства последних, итогом чего является снижение подвижности мембран (Г.Е. Афиногенов, Е.Ф. Панарин. Антимикробные полимеры. С. - Пб.: Гиппократ. 1993).

Дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия являются химическими соединениями, полученными по известным методикам и способам, а их номенклатура отражена в: 1. Справочник химика. Т.2 Изд. "ХЛ", М.-Л., 1963; 2. Васильева Н. В. Номенклатура IUPAC органических соединений. М., 1975; 3. Бенкс Дж. Названия органических соединений. М., Химия, 1980.

Предлагаемые новые соединения не были раньше описаны. До осуществления их синтеза было совершенно не очевидно, что они окажутся достаточно стабильными соединениями. Из знания структуры свойства их не были ясны; в небольшой части их свойства предвидели, исходя из данных исследований прототипа. Однако биологические свойства, в частности выраженное противотуберкулезное действие, выявлены лишь при исследовании заявленных соединений.

Дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия входят в качестве активного начала в композицию, в составе которой переходят в водорастворимую форму, вследствие чего возможно их применение перорально, парентерально.

В результате исследований у дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия обнаружен широкий антимикробный спектр.

Таким образом, каждый из объектов заявленной группы изобретений соответствует условию "изобретательский уровень".

Необходимость расширения и обновления арсенала средств воздействия на живой организм диктуется особенностями высших организмов (например, индивидуальная чувствительность), противопоказаниями уже известных препаратов. К заявленным соединениям, как препаратам активного йода, отсутствует резистентность микроорганизмов, в связи с чем они в отличие от существующих антимикробных химиотерапевтических средств могут быть использованы без предварительного определения чувствительности патогенной микрофлоры. Данное обстоятельство особенно важно в случае ликвидации последствий в очагах массового поражения.

Йод, входящий в структуру предлагаемых соединений, сохраняет присущие ему биологические, в том числе антимикробные свойства, при этом в значительной степени снижается его токсичность.

Способность дийодхлорид-аниона (I₂Cl^-) генерировать в водной среде (тканевых жидкостях организмов) разноименно заряженные частицы, содержащие биологически активный йод: I₂; I₃ ^-; I⁺; IO^- и др., и возможность перехода этих частиц из одной формы в другую не позволяет микроорганизмам вырабатывать устойчивость к заявленным соединениям (В.И. Ливицкий с соавт., Ветеринария, 1997, N 10, стр. 42).

Водорастворимая композиция дийодхлоридов 1,2,3-замещенных позволяет пролонгировать их действие в организме на время, необходимое для оказания положительного воздействия на очаг заболевания.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующими сведениями. Структурная формула дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия:

где R₁, R₃ = Alk; ArAlk; CH₂COOAlk; R₂ = H; Alk; ArAlk.

Предлагаемые соединения получают из производных бензимидазола одним из нижеописанных методов.

Метод А. К раствору 0,1 моль 1,2-дизамещенного бензимидазола в 30 - 40 мл ацетона добавляют 0,15 - 0,16 моль алкилхлорида. Температура реакционной смеси и длительность проведения реакции зависят от заместителей. Выпавший бесцветный продукт - четвертичную соль бензимидазолия отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.

0,1 моль четвертичной соли бензимидазолия растворяют при нагревании с обратным холодильником в 70 - 100 мл этилового спирта, добавляют 0,1 моль кристаллического йода и кипятят 30 - 40 минут. После охлаждения выпавший дийодхлорид алкилбензимидазолия отфильтровывают, промывают, сушат.

Схема реакции по методу А:

Метод Б. Кроме алкилхлоридов для синтеза заявленных соединений могут быть использованы диалкилсульфаты. При этом соответствующие алкилсульфаты алкибензимидазолия могут быть выделены или без выделения обработаны в спиртовых растворах избытком соляной кислоты и эквивалентным количеством кристаллического йода.

0,1 моль 1,2-диалкилбензимидазолия и 0,1 моль диалкилсульфата смешивают при охлаждении в бане со льдом. После растворения 1,2-диалкилбензимидазола в диалкилсульфате раствор быстро (в течение 5 - 10 мин) кристаллизуется в бесцветную объемную массу соответствующей четвертичной соли. К полученной соли приливают 70 - 100 мл этилового спирта и нагревают до кипения. Полученный раствор охлаждают до 60 - 70^oC, добавляют 0,6 моль концентрированной соляной кислоты и при перемешивании вносят порциями 0,08 - 0,09 моль кристаллического йода. Смесь кипятят с обратным холодильником 30 - 40 мин, после чего охлаждают при перемешивании. Выпавший продукт отфильтровывают промывают водой, сушат.

Схема реакции по методу Б:

Примеры синтезированных дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия приведены в табл. 1.

Обоснованием выбранных пределов является следующее.

Метод А. Количества реагентов, участвующих в реакции, эквимолекулярны, рассчитаны по уравнению (схеме) реакции. Если брать алкилхлорида меньше 0,15 моль, снижается выход продукта. Если брать более 0,16 моль, это приводит к его непроизводительному расходу.

При расходе ацетона менее 30 мл исходный 1,2-диалкилбензимидазол может не полностью раствориться, при расходе ацетона более 40 мл снижается выход четвертичной соли бензимидазолия. При расходе этилового спирта менее 70 мл четвертичная соль бензимидазолия может не полностью раствориться, при расходе спирта более 100 мл снижается выход дийодхлорида бензимидазолия. Кипячение четвертичной соли менее 30 мин не позволит реакции пройти до конца, кипячение более 1 часа приводит к перерасходу энергии.

Метод Б. Количества реагентов, участвующих в реакции, эквимолекулярны, рассчитаны по уравнению (схеме) реакции. Если соляной кислоты брать менее 0,2 моль, снижается выход продукта реакции, если брать более 0,25 моль, это приводит к непроизводительному перерасходу соляной кислоты. Если брать кристаллического йода менее 0,08 моль, снижается выход продукта реакции, если брать более 0,09 моль, возможно образование тетрайодхлорида алкилбензимидазолия - побочного продукта реакции. Кипячение реакционной смеси менее 30 мин не позволяет реакции пройти до конца, кипячение более 60 мин приводит к перерасходу энергии.

Пример 1.

Дийодхлорид 1,3-диэтилбензимидазолия.

5,8 г (0,04 моль) 1-этилбензимидазола растворяют в 25 мл этилового спирта и затем в один прием добавляют 5,5 мл (0,04 моль) диэтилсульфата. Раствор кипятят с обратным холодильником 2,5 часа.

После этого к полученному раствору соли 1,3-диэтилбензимидазолия этилсульфата при 50^oC добавляют 7,5 мл (0,07 моль) концентрированной соляной кислоты. Нагревают до 60 - 70^oC и вносят в два приема 7,6 г (0,03 моль) кристаллического йода. Добавляют 25 мл этилового спирта и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Затем добавляют 100 мл воды и охлаждают. Смесь расслаивается на 2 фазы: нижний слой - темно-коричневый маслообразный продукт и верхний - водно-спиртовый раствор. Декантацией отделяют верхний слой, а нижний трижды промывают водой по 30 мл. После этого маслообразный продукт растворяют в 40 мл спирта при кипячении. Охлаждают и декантируют спирт при комнатной температуре. Продукт - густое вязкое темно-коричневое масло - сушат в темном месте при комнатной температуре. Выход 7,1 г (51%). Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР - спектром. Найдено, %: C 28,4; H 3,3; N 5,8; I 53,8. C₁₁H₁₅N₂ClI₂. Вычислено, %: C 28,5; H 3,3; N 6,0; I 54,6. М.м. 464,5. Спектр ПМР, δ м.д., ДМСО-d₆: 1,5 (6H.т. 2CH₃-); 4,5 (4H. кв. 2-CH₂-); 7,7 (2H. м. H₄, H₇); 8,1 (2H. м. H₅, H₆); 9,7 (1H. с. H₂). Продукт хорошо растворяется в хлороформе, этилацетате, диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО), умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.

Пример 2.

Дийодхлорид 1-бензил-3-этилбензимидазолия.

К раствору 2,1 г (0,01 моль) 1-бензилбензимидазола в 25 мл этилового спирта в один прием добавляют 1,3 мл (0,01 моль) диэтилсульфата. Раствор кипятят с обратным холодильником 1,5 часа. Затем добавляют 15 мл спирта и 6 мл (0,05 моль) концетрированной соляной кислоты. После этого при температуре раствора 50 - 60^oC в два приема вносят 2,2 г (0,009 моль) кристаллического йода. Смесь кипятят с обратным холодильником 30 мин. Затем добавляют 35 мл воды и охлаждают до комнатной температуры. Смесь расслаивается на 2 фазы: нижний слой - темно-коричневый маслообразный продукт и верхний - водно-спиртовый раствор. Декантацией отделяют верхний слой, а нижний слой трижды промывают водой по 30 мл. После этого маслообразный продукт растворяют в 25 мл спирта при кипячении. Охлаждают и декантируют спирт при комнатной температуре. Выход 3,8 г (81%). Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 36,0; H 3,4; N 5,0; I 48,6. C₁₆H₁₇N₂ClI₂. Вычислено, %: C 36,5; H 3,3; N 5,3; I 48,1. М.м. 526,57. Спектр ПМР, δ м.д., ДМСО-d₆: 1,6 (6H.т. CH₃-); 4,6 (2H. кв. -CH₂-); 5,9 (2H. с. -CH₂-); 7,1 - 8,05 (9H, 2м. H₄, H₇, H₅, H₆, C₆H₅); 9,95 (1H. с. H₂). Продукт хорошо растворим в хлороформе, этилацетате, ДМСО, ДМФА, умеренно растворим в спирте. Нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.

Пример 3.

Дийодхлорид 1-этил-3-метилбензимидазолия.

5,2 г (0,035 моль) 1-этилбензимидазола растворяют в 30 мл этилового спирта и затем в один прием добавляют 4 мл (0,04 моль) диметилсульфата. Раствор кипятят с обратным холодильником 2,5 часа. После этого к полученному раствору соли метилсульфата 1-этил-3-метилбензимидазолия при 50^oC добавляют 7 мл (0,06 моль) концентрированной соляной кислоты и в один прием 5,1 г (0,02 моль) кристаллического йода. Добавляют 10 мл спирта и кипятят с обратным холодильником 30 мин. После этого в реакционную колбу добавляют 40 мл воды и охлаждают до комнатной температуры. Продукт реакции выпадает в виде вязкого масла темно-коричневого цвета. В течение суток маслообразный продукт закристаллизовывается. Полученный продукт отфильтровывают, промывают дважды водой по 30 мл, тщательно отжимают на фильтре и после этого перекристаллизовывают в 20 мл спирта. Выпавший после охлаждения мелкокристаллический продукт черного цвета отфильтровывают и сушат в темном месте при комнатной температуре. Т. пл. 52^oC. Выход 5,7 г (63%). Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 26,0; H 3,1; N 6,1; I 56,5. C₁₀H₁₃N₂ClI₂. Вычислено, %: C 26,6; H 2,9; N 6,2; I 56,3. М.м. 450,38. Спектр ПМР, δ м.д., ДМСО-d₆: 1,8 (3H.т. CH₃-); 4,1 (3H. с, -CH₃); 4,5 (2H. кв. -CH₂-); 7,65 (2H. м. H₄, H₇); 8,0 (2H. м. H₅, H₆); 9,7 (1H. с. H₂). Продукт хорошо растворяется в хлороформе, этилацетате, ДМФА, ДМСО, умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.

Пример 4.

Дийодхлорид 1,2,3-триметилбензимидазолия.

3,65 г (0,025 моль) 1,2-диметилбензимидазола растворяют в 40 мл спирта и затем в один прием добавляют 3,5 мл (0,035 моль) диметилсульфата. Раствор кипятят с обратным холодильником 2 часа. После этого к полученному раствору соли 1,2,3-триметилбензимидазолия метилсульфата при 50^oC добавляют 6 мл (0,05 моль) концентрированной соляной кислоты. Нагревают до 60 - 70^oC и вносят в два приема 5,1 г (0,02 моль) кристаллического йода. Смесь кипятят с обратным холодильником 30 мин. После этого нагрев прекращают, добавляют 40 мл воды и охлаждают до комнатной температуры при перемешивании. Выпадает темно-коричневого цвета мелкокристаллический продукт. Его отфильтровывают, промывают на фильтре 30 мл водного спирта (1:1) и трижды водой по 50 мл. Продукт перекристаллизовывают в 20 мл спирта и сушат в темном месте при комнатной температуре. Выход 6,45 г (59%). Продукт представляет собой мелкокристаллическое вещество темно-коричневого цвета с т.пл. 105 - 106^oC. Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 26,2; H 2,4; N 6,4; I 56,0. C₁₀H₁₀N₂ClI₂. Вычислено, %: C 26,8; H 2,3; N 6,3; I 56,7. М.м. 447,45. Спектр ПМР, δ м.д., ДМСО-d₆: 2,9 (3H. с. CH₃); 4,0 (6H.с. 2CH₃); 7,6 (2H. м. H₄, H₇); 7,85 (2H. м. H₅, H₆). Продукт хорошо растворяется в хлороформе, этилацетате, ДМФА, ДМСО, умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.

Пример 5.

Дийодхлорид 1-карбэтоксиметил-3-этилбензимидазолия.

Получение хлорида 1-карбэтоксиметил-3-этилбензимидазолия. Раствор 7,3 г (0,05 моль) 1-этилбензимидазола, 8,6 г (0,07 моль) этилового эфира монохлоруксусной кислоты в 30 мл ацетона кипятят с обратным холодильником 3 часа. Выпавшую четвертичную соль отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл ацетоном и сушат. Получают 9,4 г бесцветного мелкокристаллического продукта с т. пл. 225 - 226^oC. Выход 70%. Найдено, %: C 58,0; H 6,5; N 10,3; Cl 13,5, C₁₃H₁₇N₂O₂Cl. Вычислено, %: C 58,1; H 6,4; N 10,4; Cl 13,2.

5,4 г (0,02 моль) хлорида 1-карбэтоксиметил-3-этилбензимидазолия растворяют в 25 мл этилового спирта при нагревании с обратным холодильником. При перемешивании небольшими порциями вносят 4,6 г (0,018 моль) кристаллического йода. Во время добавления йода внешнее нагревание реакционной колбы отсутствует. После прибавления йода смесь кипятят с обратным холодильником 30 мин. После этого добавляют 25 мл воды и охлаждают. Смесь расслаивается на 2 фазы: нижний слой - темно-коричневый маслообразный продукт и верхний - водно-спиртовой раствор. Декантацией отделяют верхний слой, а нижний трижды промывают водой по 30 мл. Маслообразный продукт растворяют при нагревании в 20 мл спирта и затем охлаждают до 10 - 15^oC. Выпадает темно-коричневый маслообразный продукт. Спиртовой раствор отделяют декантацией, а целевой продукт сушат в темном месте при комнатной температуре. Выход 7,1 г (71%). Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 29,6; H 3,5; N 5,5; I 49,0. C₁₃H₁₇N₂O₂ClI₂. Вычислено, %: C 29,8; H 3,3; N 5,3; I 48,4. М.м. 522,54. Спектр ПМР, δ м.д., ДМСО-d₆: 1,3 (3H.т. CH₃); 1,6 (3H.т. CH₃); 4,25 (2H. кв. O-CH₂-); 4,6 (2H.кв. N-CH₂-); 5,6 (2H. с. N-CH₂-CO); 7,7 (2H. м. H₄, H₇); 8,1 (2H. м. H₅, H₆); 9,76 (1H. с. H₂). Продукт хорошо растворим в хлороформе, этилацетате, ДМФА, ДМСО, умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.

Спектры ПМР сняты на приборе "UNITY 300" фирмы "VARIAN" USA.

Изучена антимикробная активность соединений, указанных в табл. 1. Ее определение проводили методом десятикратных серийных разведений в физиологическом растворе (pH 7,0 - 7,2) с последующим высевом на соответствующие плотные и жидкие питательные среды. В качестве тест-объектов использованы микроорганизмы, занимающие различное систематическое положение, согласно определителю Берги (Краткий определитель Берги. /под ред. Дж. Хоулта. - М., 1980): грамположительные кокки - Staphylococcus Aureus; грамотрицательные палочки - Escherichia coli; спорообразующие палочки - Clostridium difficile; грибы - Candida albicans и два штамма - Micobacterium tuberculosis: музейный H - 37, чувствительный к применяемым противотуберкулезным препаратам, и N 10710, выделенный из патологического материала больного человека, резистентный к стрептомицину, рифампицину, изониазиду, пиразинамиду.

Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, заявленные дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия обладают широким спектром антимикробной активности, в том числе противотуберкулезной. В сравнении с наиболее близкими химическими соединениями - трийодидами 1,2,3-алкилбензимидазолия - предлагаемые соединения обладают более выраженным антимикробным действием, а сведения о противотуберкулезной активности трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия в литературе отсутствуют (Ливицкий В. И. с соавт. Антимикробная активность 1,2,3-триалкилбензимидазолия /"Ветеринария". 1998. N 2. С. 37.).

К дийодхлоридам 1,2,3-замещенных бензимидазолия как соединениям активного йода отсутствует резистентность микроорганизмов, это особенно ценно при наличии у них активности к полирезистентным штаммам M. tuberculosis.

В составе водорастворимой композиции их можно вводить в организм перорально, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно.

Дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия нерастворимы в воде. Значительный размер органического катиона в них способствует стабилизации соединения в целом, но ухудшает их растворимость. Для повышения растворимости использованы поверхностно активные вещества (ПАВ), например твины, в присутствии которых происходит растворение за счет образования кластерных комплексов.

Для получения водорастворимой композиции дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия смешивают добавочный агент (ПАВ) в количестве 60 - 99 мас.% с одним из дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия в количестве 1 - 40 мас.% и растворяют в органическом растворителе (например, спирте) до полного растворения, после чего растворитель выпаривают. Полученную массу измельчают. Получают порошок от светло-желтого до красновато-желтого цвета. Для приготовления раствора порошок растворяют в кипяченой, дистиллированной воде или физиологическом растворе. ПАВ служит для стабилизации водного раствора, предотвращая выпадение в осадок дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, а также для пролонгирования их действия.

Обоснованием выбранных пределов является следующее.

Если дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия берут менее 1 мас.% для получения водорастворимой композиции, то снижается антимикробная активность последней. Если предлагаемых соединений (одного из них) берут более 40 мас.%, снижается стабильность раствора, выпадает темный осадок.

Возможность осуществления изобретения по объекту композиции подтверждается следующими сведениями.

Берут 1 мас.% дийодхлорид 1,3-диэтилбензимидазолия и 99 мас.% поливинилпирролидона (ПВП) (фармакопейная статья 42-1194-78), смешивают и растворяют до полного растворения в органическом растворителе, например спирте. Растворитель отгоняют. Полученный порошок светло-желтого цвета расфасовывают в герметичные емкости. Полученная водорастворимая композиция обладает антимикробной, в том числе противотуберкулезной, активностью.

Берут 40 мас. % дийодхлорида 1-бензил-3-этилбензимидазолия и 60 мас.% ПВП, смешивают и растворяют до полного растворения в органическом растворителе, например спирте. Растворитель отгоняют, полученный порошок красновато-желтого цвета расфасовывают в герметичные емкости. Полученная водорастворимая композиция обладает антимикробной, в том числе противотуберкулезной, активностью. В виде растворов на кипяченой воде, дистиллированной воде или физиологическом растворе ее можно применять перорально, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно.

Доказательством соответствия заявляемого изобретения условию "промышленная применимость" может служить следующее.

При использовании заявленной группы изобретений выполнена следующая совокупность условий:
- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для использования в качестве биологически активного вещества в медицине и ветеринарии, для борьбы с инфекционными заболеваниями человека и животных;
- для заявленной группы изобретений в том виде, как она охарактеризована в независимых пунктах изложенной формулы изобретения, подтверждена возможность их осуществления с помощью вышеописанных в заявке средств и методов.

Заявляемое изобретение при его осуществлении обеспечивает достижение предусматриваемого в заявке единого технического решения, заключающегося в создании новых членов класса тригалогенидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, каждый из которых должен обладать антимикробной, в том числе противотуберкулезной, активностью.

Следовательно, заявленная группа изобретений соответствует условию "промышленная применимость".

Дийодидхлориды 1,2,3-замещенного бензимидазолия формулы I

где R₁, R₃ каждый независимо друг от друга обозначает C_1-4алкил, (C_1-4алкил)фенил, CH₂COO(C_1-4алкил); R₂ - H, C_1-4алкил, (C_1-4алкил)фенил, обладают антимикробной, в том числе и противотуберкулезной активностью. 2 с. п.ф-лы, 2 табл.

1. Дийодидхлориды 1,2,3-замещенного бензимидазолия общей формулы I

где R₁, R₃ каждый независимо друг от друга обозначает C_1-4алкил, (C_1-4алкил)фенил, CH₂COO(C_1-4алкил); R₂ -H, C_1-4алкил, (C_1-4алкил)фенил. 2. Антимикробная водорастворимая композиция, содержащая 1,2,3-замещенный бензимидазолий и добавочный агент - вспомогательное вещество поверхностно-активного характера, отличающаяся тем, что в качестве 1,2,3-замещенный бензимидазолия используют соединение формулы I по п.1 при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
Дийодидхлорид 1,2,3-замещенного бензимидазолия формулы I - 1 - 40
Добавочный агент - Остальное