ПЕРИОДИДЫ БЕНЗИМИДАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИМИКРОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1994 года по МПК C07D235/08 A61K31/415 

Изобретение относится к новым химическим соединениям в ряду бензимидазола, а именно периодидам бензимидазолия общей формулы 1
где R - H, CH₃; R₁ = CH₃, H
при условии, что 1а R - H, R₁ - H (N 65 в рабочем журнале); 1б R = CH₃, R₁ = H (N 66 в рабочем журнале); 1в R = CH₃, R₁ = CH₃ (N 71 в рабочем журнале);
обладающих антибактериальным действием.

Известны гермицидные составы на основе комплексов четвертичных аммониевых соединений алифатического ряда и галогенов.

Известны гермицидные составы на основе йода и солей - (ацил-оксиэтиламиноформилметил)-пиридиния.

Известны гермицидные композиции на основе йода и четвертичных аммониевых солей алифатического и ароматического рядов.

Известны гермицидные композиции на основе йода и четвертичных аммониевых солей с алкильными (С₁₂-С₁₆) и оксиэтильными заместителями.

Известны антисептические составы на основе йода и бромида цетилтриметиламмония.

Известны составы для дезинфекции воды, содержащие трийодид анион.

Известны гермицидные композиции на основе комплекса йода с хлоридами аммониевых солей.

Известны трийодиды 1, 2, 3-триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробным действием.

Гермицидные составы на основе перйодидов бензимидазолия не известны и в литературе не описаны.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, снижение токсичности и одновременное увеличение антимикробной активности йода.

Поставленная цель достигается соединениями формулы 1. Соединения формулы 1 проявляют антимикробную активность в отношении следующих тест-бактерий: E. coli, St. aureus, Ps. aeruginosa, Salm. typhimurium, Bac. Subtilis, Sarcina lutea, превышающую активность растворов йода и некоторых антибиотиков.

Указанные соединения могут быть получены следующим способом.

П р и м е р 1. (1а R = R₁ - H)
К раствору 1,18 г (0,01 моля) бензимидазола в 5 мл спирта приливают раствор 2,54 г йода (0,01 моля) в 30 мл спирта. Выдерживают 5 минут и упаривают. Выход 3,32 г (90% ). При нагревании до 80^оС препарат начинает терять йод. Не имеет четкой температуры плавления.

П р и м е р 2. (1б R = CH₃, R₁ - H).

К раствору 1,3 г (0,01 моля) 1-метилбензимидазола в 5 мл хлороформа прибавляют раствор 2,54 г (0,01 моль) йода в 100 мл хлороформа. Перемешивают 1 ч, отгоняют хлороформ. Выход 95% .

П р и м е р 3. (1в R = R₁ - CH₃)
К раствору 1,46 г 1,2-диметилбензимидазола в 10 мл хлороформа прибавляют раствор 2,54 г йода в 100 мл хлороформа, Перемешивают 1 ч и отфильтровывают осадок. Выход 60% .

Антимикробная активность предлагаемых соединений впервые изучена (в секторе синтеза химиопрепаратов СКЗНИВИ). Ранее они нигде не применялись.

Изучение антимикробных свойств предлагаемых соединений проводилось по методике Миловановой С. Н. (Методы экспериментальной химиотерапии. М. : Медицина. - 1971. - С. 100-106) способом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Бактериальная нагрузка составляла 500 тысяч микробных клеток в 1 мл. Приготовленную взвесь бактерий добавляли по 1 мл (равный объем) в пробирки с различными разведениями вещества. Инкубировали в термостате 3, 24 и 48 ч. В указанные сроки делали высевы из каждого разведения в 3 пробирки, содержащие по 5 мл необходимой для выращивания данных бактерий среды. Пробирки помещали в термостат и через 18 ч учитывали результат. Контролем служили пробирки, содержащие 1 мл среды, используемой для разведения веществ и 1 мл взвеси бактерий (500 тысяч).

В качестве тест-микроорганизмов использовались следующие штаммы бактерий: E. coli OIS, St. aureus P-209, Ps. aeruginosa ЮЖ-2.

Результаты испытаний представлены в табл. 1.

Данные табл. 1 свидетельствуют о высоком бактерицидном эффекте предлагаемых соединений.

В табл. 2 представлены данные о бактерицидной активности предлагаемых соединений, известных препаратов йода и некоторых антибиотиков.

Сравнивая данные табл. 1 с данными для йода, йодинола и ряда антибиотиков, видим, что активность предлагаемых соединений сравнима с активностью трийодидов бензимидазолия, а в отношении кишечной палочки превосходит активность йодинола, раствора йода, канамицина, левомицитина, неоветина и окситетрациклина гидрохлорида; в отношении золотистого стафилококка превосходит активность йодинола, йода, полимиксина; в отношении синегнойной палочки превышает активность йодинола, раствора йода, канамицина, левомицетина и окситетрациклина гидрохлорида.

В табл. 3 приведены сведения об "острой" токсичности предлагаемых соединений для белых крыс при введении в желудок.

Таким образом, в предлагаемых соединениях йод, благодаря образованию донорно-акцепторной связи с атомом азота, повысил бактерицидную активность и вместе с тем значительно снизилась токсичность.

(56) Патент США N 2746928; СА 50, кл. 125/3е, 1956.

Патент США N 2860084, СА 53, кл. 6548 i, 1959.

Патент США N 3028427, СА 56, кл. 7393 d, 1962.

Патент ФРГ N 2059379, СА 75, кл. 89198 f, 1971.

Патент Великобритании N 1265912, СА 76, кл. 158358 в, 1972.

Авторское свидетельство СССР N 770021, кл. C 07 D 235/08, 1979.

Использование: в качестве соединений, обладающих антимикробным действием. Сущность изобретения: продукт общей формулы I, где R₁ - H, CH₃; R₂ - H, CH₃, при условии, что 1а - R₁ = R₂ - H, 1б R₁ - H; R₂-CH₃ 1в - R₁ = R₂ - CH₃, обладающие антимикробным действием. Формула (I)

Периодиды бензимидазолия общей формулы

где R₁-H, CH₃;
R₂-H, CH₃ при условии, что R₁= R₂= H, или R₁= H, R₂= CH₃, или R₁= R₂= CH₃,
обладающие антимикробным действием.