ТРИЙОДИДЫ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АЗОТИСТЫХ ОСНОВАНИЙ И ИХ ВОДОРАСТВОРИМАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2000 года по МПК C07C211/63 C07C209/74 C07D295/37 C07D487/18 C07D487/04 C07D213/20 C07D215/10 A61K31/14 A61P31/00 

Группа соединений относится к новым соединениям, которые в составе водорастворимой композиции могут быть использованы в качестве биологически активных веществ в медицине и ветеринарии, для борьбы с инфекционными заболеваниями человека и животных.

Известен йодоформ CHI₃ - кристаллическое вещество желтого цвета, антисептического действия, применялся ранее для дезинфекции ран (Ахметов Н.С. Общая и неорганическая химия.- М.: Высшая школа, 1981).

Недостатком известного химического соединения является неудобная форма применения в виде порошка и высокая токсичность при применении на раневых поверхностях, что может вызвать общее отравление.

Известен йодофорный препарат немедленного и длительного бактерицидного действия. Йодофор содержит повидон-йод и полидекстрозу-йод в массовом отношении повидона к полидекстрозе 20:80 - 80:20 (патент США N 4719106, МКИ А 61 К 31/79; НКИ 424-80, заявитель Euroceltique S.A. (Люксембург), заявка N 850522, 11.04.86, опубл. 12.01.88).

Недостатком известной композиции является только наружное ее применение.

Известно антимикробное средство - тетрациклин, широко применяемый антибиотик расширенного спектра действия (М. Д. Машковский. Лекарственные средства. Т.2, М.: Медицина, 1985).

Недостатком антибиотика является возникновение к нему устойчивости микроорганизмов, а также нефро- и гепатотоксичность. Известен состав для дезинфекции и ухода за выменем молочных пород скота. Состав содержит (от общего количества состава):
а) 84,4-91,6% деионизированной воды:
в) 3,0-5,0% глицерина;
с) 3,0- 5,0% парафинового масла;
d) 1,0-2,5% насыщенных C₁₆-C₁₈ спиртов жирного ряда;
е) 1,0-2,5% неионогенного эмульгатора;
f) 0,4-0,6% йодный комплекс с дезинфицирующим действием. Содержание активного йода около 800-1200 ч., вязкость около 25-35 сП, измеренная при t= 20^oC в химическом стакане Форда с 4-миллиметровым соплом (патент США N 4466959, МКИ А 61 К 33/18; НКИ 424-150, заявитель Henkel Kommanditgesellschaft aufAktien (ФРГ), заявл. 20.08.82, опубл. 21.08.84, конвенц. приор.: ФРГ, заявка N 32009328,15.03.82).

Недостатком известного состава является то, что он содержит большое количество компонентов и используется только в качестве дезинфектанта.

Наиболее близкими химическими соединениями того же назначения к заявленным трийодидам четвертичных азотистых оснований в группе изобретений по совокупности признаков являются согласно техническому решению к патенту РФ "Антимикробный лечебный препарат" (описание изобретения к патенту РФ N 2033164, МПК⁶ А 61 К 33/18//(А 61 К 33/18, 31:00, 31:79), 1992), трийодиды 1,2,3- триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробным действием. В описании данного изобретения не отражена структурная формула соединений, но признак "трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия" может быть выражен следующей структурной формулой:

где R, R₁, R₂ = H, alk.

Недостатком известного химического соединения является то, что значительно сужено количество членов класса трийодидoв четвертичных азотистых оснований, охарактеризованы только трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия. Указанные соединения нерастворимы в воде.

Наиболее близкой композицией того же назначения к заявленной композиции по совокупности признаков является водорастворимая инъекционная форма, содержащая трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия и поливинилпирролидон (ТУ 9351-001- 001362-РП-94). Препарат вводят подкожно, внутривенно и внутримышечно при диспепсиях молодняка, маститах и эндометритах коров (патент РФ N 2033164, МПК А 61 К 33/18//(А 61 К 33/18, 31:00, 31:79).

Недостатком известной водорастворимой инъекционной формы является то, что сужена область ее применения.

Единый технический результат, который может быть получен при осуществлении группы изобретений: создание новых членов класса трийодидов четвертичных азотистых оснований, каждый из которых должен обладать антимикробным действием.

Указанный технический результат при осуществлении группы изобретений по объекту вещество, полученное химическим путем (химическое соединение), достигается новым соединением - трийодиды четвертичных азотистых оснований общей формулы:




где R₁, R₂, R₃, R₄; R₈, R₉ - водород, C₁-C₆алкил;
R₇=-(CH) _n12 - (при n₁₂ = 2-4);
-(CH₂) _n14 - O-(CH₂)_n15 - при n₁₄-0-4, n₁₅=0-4);
-(CH₂)_n16 -S-(CH₂)_n17 (при n₁₆-0-4, n₁₇= 0-4);
(при n₁₈=0-4; n₁₉=0-4, R₂₀=водород, C₁-C₆алкил);
(при n₂₀=0-4, n₂₁=0-4, R₂₁, R₂₂=водород; X^-= 1, 1₃). C₁-C₆ алкил;
R₁₀, R₁₁, R₁₂ = водород, C₁-C₆алкил;
n₁, n₂=3-4
X^-= 1, 1₃.

Указанный единый технический результат при осуществлении группы изобретений по объекту композиция достигается тем, что водорастворимая композиция содержит трийодид четвертичного азотистого основания и добавочный агент - вспомогательное вещество поверхностно-активного характера. Особенность заключается в том, что в качестве трийодидов четвертичных азотистых оснований используют соединения общей формулы:




где значения R₁-R₁₂, n₁, n₂, X^- указаны выше,
при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Tрийодид четвертичного азотистого основания - 1-40
Добавочный агент - Oстальное
В данном изобретении охватываются соединения, содержащие четырехзамещенный азот в составе органического катиона и биологически активный анион I₃ ^- (трийодид-анион), связанные между собой электростатическими силами. Катион азота, находящийся во внутренней сфере, гипервалентно связан с анионом внешней сферы (с трийодид-анионом). Указанные части соединений в составе трийодидов четвертичных азотистых оснований обладают общим свойством, ответственным за функциональное родство - биологическую активность, обусловленную наличием четырехзамещенного азота и связанного с ним трийодид-аниона.

Заявленная группа изобретений соответствует требованию единства изобретения, поскольку группа однообъектных изобретений образует единый изобретательский замысел, причем один из заявленных объектов группы - вещество, полученное химическим путем (химическое соединение) - трийодиды четвертичных азотистых оснований, предназначено для изготовления другого заявленного объекта группы - водорастворимой композиции.

Отличием предлагаемого изобретения от прототипа является следующее. Проведенный анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленной группы изобретений, как для объекта вещество, полученное химическим путем, так и для объекта композиция, позволил установить, что не обнаружено аналогов как для вещества, полученного химическим путем, так и для композиции заявленной группы изобретений. Перечень выявленных аналогов-прототипов как для вещества, полученного химическим путем, так и для композиции, как наиболее близких по совокупности признаков аналогов, позволил выявить совокупность существенных по отношению к предлагаемому техническому результату отличительных признаков для каждого из заявленных объектов группы, изложенных в формуле изобретения. Созданы новые химические соединения, содержащие четырехзамещенный основный азот в составе органического катиона и гипервалентно связанный с ним трийодид-анион (I₃ ^-) - трийодиды четвертичных азотистых оснований. Предлагаемые химические соединения используют для изготовления антимикробной водорастворимой композиции в качестве активного начала.

Таким образом, каждый из объектов группы изобретений соответствует условию "новизна".

Доказательством соответствия рассматриваемого изобретения условию "изобретательский уровень" может служить следующее. Предлагаемые новые химические соединения - трийодиды четвертичных азотистых оснований - увеличивают количество членов класса указанных оснований.

Биологическая активность трийодидов четвертичных азотистых оснований, как новое техническое свойство, обусловлена наличием структуры (фармакоформы) За счет прочного связывания трийодид-аниона в трийодидах четвертичных азотистых оснований химической связью с четвертичным азотом и водородной связью с вспомогательным веществом поливинилпирролидоном (ПВП) устранено токсическое (обжигающее) действие йода, что не отражается на его биологической активности.

Патогенные микроорганизмы обладают рядом биохимических отличий от здоровых клеток высших организмов, например углеводными и липидными компонентами мембран. В силу этого трийодиды четвертичных азотистых оснований, воздействуя избирательно на патогенные клетки, приводят к их гибели и исключают резистентность микроорганизмов к предлагаемым биологически активным соединениям.

Трийодиды четвертичных азотистых оснований в терапевтических дозах не оказывают отрицательного воздействия на здоровые клетки высших организмов.

Трийодиды четвертичных азотистых оснований являются химическими соединениями, полученными по известным методикам и способам, а их номенклатура отражена (Бенкс Дж. Названия органических соединений.- М.: Химия, 1980; Васильева Н.В. Номенклатура IUPAC органических соединений.- М., 1975; Справочник химика. Т. 2. М.-Л.: изд. ХЛ, 1963).

Предлагаемые новые соединения, содержащие органический катион, в том числе гетероциклический, не были ранее описаны. Из знания структуры свойства их не были ясны; в небольшой части их свойства предвидели исходя из исследований прототипа. Изложенные в заявке антимикробные свойства выявлены лишь при исследовании предлагаемых соединений.

Трийодиды четвертичных азотистых оснований в качестве активного начала входят в антимикробную водорастворимую композицию, в составе которой переходят в водорастворимую форму, вследствие чего возможно их пероральное и парентеральное применение.

Таким образом, каждый из объектов заявленной группы изобретений соответствует условию "изобретательский уровень".

Расширение арсенала средств воздействия на живой организм диктуется особенностями высших организмов (например, индивидуальная чувствительность), противопоказаниями используемых препаратов. Предлагаемые соединения исключают необходимость определения чувствительности патогенной микрофлоры, поскольку к ним отсутствует резистентность микроорганизмов.

Известно, что препараты йода обладают способностью задерживаться в патологически измененных тканях, в очагах хронических воспалений, где под их воздействием происходит рассасывание продуктов разрушения (распада) патогенных клеток и нейтрализация недоокисленных продуктов их обмена, улучшают кровообращение, понижая вязкость крови и снижая тонус сосудистой системы (Мозгов И. Е. Фармакология.- М.: Колос, 1969). Структура предлагаемых химических соединений позволяет при введении их в организм сохранить свойства, присущие активному йоду и пролонгировать его действие.

Трийодид-анион (I₃ ^-) способен генерировать разноименно заряженные частицы, содержащие биологически активный йод: I₂; I₃ ^-; I⁺; IO^-. В предлагаемых химических соединениях содержится гипервалентно связанный йод в форме I₃ ^- (трийодид-анион). Электронное облако (плотность) распределяется так, что с катионом связаны три равноценных атома йода. В водном растворе трийодидов четвертичность азотистых оснований происходит его ионизация: I-3

Имеют место быстрые электронные обменные взаимодействия между анионом и молекулой йода. Атомы йода в трийодид-анионе неразличимы, поскольку избыточный электрон находится на нелокализованной трехцентровой орбитали: В водной среде образуются разноименно заряженные частицы, содержащие биологически активную форму йода: I₂; I₃ ^-; IO^-; I⁺ и др. Это равновесие нарушается в присутствии субстрата, способного акцептировать указанный электрон (биохимические субстанции).

Водорастворимая композиция предлагаемых соединений позволяет пролонгировать биологическое действие трийодидов четвертичных азотистых оснований в тканевых жидкостях высших организмов на время, достаточное для транспортирования активного начала (предлагаемых соединений) и на оказание положительного воздействия на очаг заболевания.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующими сведениями. Структурная формула трийодидов четвертичных азотистых оснований:




где значения R₁-R₁₂, n₂, n₂ указаны выше.

Предлагаемые соединения получают из органических соединений, имеющих в своей структуре четвертичный основный азот, путем присоединения к нему гипервалентно связанного аниона в форме I₃ ^- одним из ниже изложенных методов.

Метод А. Замена аниона в четвертичных аммониевых солях.

К нагретому до 50-60^oC раствору 0,01 м четвертичной аммониевой соли в 20-30 мл этанола добавляют при перемешивании 10-10,5 мл водного раствора, содержащего 2,0-2,08 г йодистого калия (или эквивалентное количество дигидрата йодистого натрия) и 2,5-2,58 г (0,01 м) кристаллического йода. После охлаждения смесь разбавляют равным количеством воды. Выпавший трийодид четвертичного аммония отфильтровывают, промывают, сушат.

Метод Б. Йодирование йодидов четвертичных азотистых оснований.

К 0,01 м йодида четвертичного азотистого основания, растворенного при нагревании до 50-70^oC в 20-30 мл этанола, добавляют при перемешивании 2,5-2,58 г (0,01 м) кристаллического йода. В случае получения бис-трийодидов четвертичного аммония используют двойное количество кристаллического йода. Смесь кипятят 5-10 мин с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 20 мл воды, фильтруют и сушат.

Примеры синтезированных трийодидов четвертичных азотистых оснований приведены в табл. 1.

Обоснованием выбранных пределов является следующее.

Метод А.

При нагревании раствора четвертичной аммониевой соли менее 50^oC не пойдет реакция.

Нагревание указанного раствора более 60^oC приводит к перерасходу энергии.

При расходе этанола менее 20 мл не растворяются исходные компоненты, при расходе этанола более 30 мл снижается выход готового продукта.

При добавлении водного раствора йодистого калия менее 10 мл не хватит воды на растворение йода. При добавлении указанного раствора более 10,5 мл излишек раствора отразится на концентрации этанола, т.е. на выходе конечного продукта.

Количество йодистого калия, равное 2-2,08 г, получено исходя из уравнения реакции получения трийодидов четвертичных азотистых оснований.

Метод Б.

При нагревании раствора йодида четвертичного азотистого основания в этаноле менее 50^oC не пойдет реакция йодирования. Нагревание указанного раствора более 70^oC приводит к перерасходу энергии.

При расходе этанола менее 20 мл не полностью растворяются исходные компоненты. При расходе этанола более 30 мл снижается выход конечного продукта.

Количество кристаллического йода, равное 2,5-2,58 г, рассчитано исходя из уравнения реакции получения трийодидов четвертичных азотистых оснований йодированием йодидов четвертичных азотистых оснований.

При кипячении менее 5 мин реакция пройдет не до конца. Кипячение смеси более 10 мин приводит к перераcходу энергии.

Пример 1.

К нагретому до 55^oC раствору 0,01 моля йодида тетраметиламмония в 25 мл этанола добавляют при перемешивании 10 мл водного раствора, содержащего 2 г йодистого калия и 2,5 г кристаллического йода. Перемешивают 30 мин. После охлаждения смесь разбавляют равным количеством воды. Выпавший трийодид тетраметиламмония отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50^oC.

Строение полученного соединения доказывается известной методикой синтеза, подтверждено элементным анализом.

Найдено, %: I 81,9; С 10,1; Н 2,1; N 3,4.

Вычислено, %: I 83,8; С 10,5; H 2,6; N 3,1.

Строение также подтверждено молекулярной массой, равной 455, ИК-спектр малоинформационен из-за высокого содержания йода (см. табл. 1).

Соединение характеризуется одновременным содержанием в его молекуле атома азота с положительным зарядом, четырех метильных групп и трийодид-аниона I₃ ^-.

Пример 2.

К 0,01 моля йодида N-метилата уротропина, растворенного при нагревании до 60^oC в 20 мл этанола, добавляют при перемешивании 2,5 г (0,01 моль) кристаллического йода. Смесь кипятят 5-10 мин с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 20 мл воды, фильтруют, сушат.

Строение полученного соединения (трийодметилат уротропина) подтверждено элементным анализом.

Найдено, %: I 73,8; С 17,4; Н 2,9; N 11,1.

Вычислено, %: I 75,0; С 17,2; H 3,0; N 11,5.

Строение также подтверждено молекулярной массой, равной 508. ИК-спектр малоинформационен из-за высокого содержания йода (см. табл. 1).

Соединение характеризуется одновременным содержанием в его молекуле атома азота с положительным зарядом, а также наличием еще трех атомов азота без заряда, соединенных метильными мостиками; дополнительной метильной группой около заряженного атома азота; содержанием трийодид-аниона I₃ ^-.

Изучение антимикробного действия предлагаемых соединений, указанных в табл. 1, проводили методом десятикратных серийных разведений в физрастворе с последующим высевом в соответствующие питательные среды (Ливицкий В.И. с соавт. Клиническая лабораторная диагностика. 1998, N 1, c. 44). В качестве тест-объектов использованы следующие микроорганизмы, занимающие различное систематическое положение согласно определителя Берги: грамположительные кокки - St. aureus-209р; грамотрицательные палочки - Е.coli-88; спорообразующие палочки - Cl.difficile-4938 и грибы - С.albicans-674. Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Приведенные в табл. 2 данные показывают, что предлагаемые соединения по антимикробной активности не уступают широко применяемым антибиотикам.

Некоторую биологическую активность при воспалительных процессах, сопровождающих, например, сифилис, оказывают применявшиеся ранее (перорально и внутривенно) соли йодистоводородной кислоты - йодиды: йодистый калий и йодистый натрий, что объясняется наличием в организме йодид-оксидаз, переводящих анион йода (I^-) в биологически активную форму - катион йода (I⁺), которая и оказывает терапевтическое действие (Мохнач В.О. Теоретические основы биологического действия галоидных соединений.- Л.: Наука, 1968).

Предлагаемые трийодиды четвертичных азотистых оснований позволяют вводить в организм йод непосредственно в его биологически активной форме, усиливая тем самым его действие, одновременно снижая токсичность.

Трийодиды четвертичных азотистых оснований нерастворимы в воде. Значительный размер органического катиона в них способствует стабилизации соединения в целом, но ухудшает растворимость предлагаемых соединений. Производные органических трийодидов - слабые поверхностно-активные вещества (ПАВ) за счет различий гидрофобности и гидрофильности катиона и аниона. Для повышения растворимости использованы ПАВ, например твины, в присутствии которых происходит растворение за счет образования кластерных комплексов.

Для получения водорастворимой композиции трийодидов четвертичных азотистых оснований смешивают добавочный агент (ПАВ) в количестве 60-99 мас.% с одним из трийодидов четвертичных азотистых оснований в количестве 1-40 мас.% и автоклавируют при температуре 100-150^oC и давлении 1-1,5 атм в течение 0,5-1,5 ч.

Возможно получение водорастворимой композиции без автоклавирования, когда смесь указанных выше компонентов растворяют в хлороформе до полного растворения, после чего хлороформ отгоняют. Полученную массу измельчают. Получают порошок от светло-желтого до красновато-желтого цвета. Для приготовления раствора порошок растворяют в кипяченой, дистиллированной воде или в физрастворе. ПАВ служит для стабилизации водного раствора, предотвращая выпадение в осадок четвертичных азотистых оснований, а также для пролонгирования их действия.

Обоснованием выбранных пределов является следующее.

Если трийодида четвертичного азотистого основания берут менее 1 мас.% для получения водорастворимой композиции, то снижается биологическая активность последней. Если предлагаемых соединений (одного из них) берут более 40 мас. %, то выпадает темный осадок. Возможность осуществления изобретения по объекту композиция подтверждается следующими сведениями.

Пример 1.

Берут 1 мас. % кристаллического трийодида тетраметиламмония и 99 мас.% поливинилпирролидона (ПВП) (фармакопейная статья 42-1194-78), смешивают и автоклавируют при температуре 100-150^oC и давлении 1-1,5 атм в течение 0,5-1,5 ч. Полученный кристаллический порошок светло-желтого цвета расфасовывают в герметичные емкости. Полученная водорастворимая композиция обладает антимикробной активностью.

Пример 2.

Берут 40 мас. % кристаллического трийодметилата уротропина и 60 мас.% ПВП, смешивают и растворяют до полного растворения в хлороформе, хлороформ отгоняют. Полученный порошок красновато-желтого цвета расфасовывают в герметичные емкости. Полученная водорастворимая композиция обладает антимикробной активностью.

Доказательством соответствия заявляемого изобретения условию "промышленная применимость" может служить следующее.

При использовании заявленной группы изобретений выполнена следующая совокупность условий:
а) средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для использования в качестве биологически активного вещества в медицине и ветеринарии, для борьбы с инфекционными заболеваниями человека и животных;
б) для заявленной группы изобретений в том виде, как она охарактеризована в независимых пунктах изложенной формулы изобретения, подтверждена возможность их осуществления с помощью вышеописанных в заявке средств и методов.

Заявляемое изобретение при его осуществлении обеспечивает достижение предусматриваемого в заявке единого технического решения, заключающегося в создании новых членов класса трийодидов четвертичных азотистых оснований, каждый из которых должен обладать антимикробной активностью.

Следовательно, заявленная группа изобретений соответствует условию "промышленная применимость".

Сущность изобретения: создание новых химических соединений - трийодидов четвертичных азотистых оснований, содержащих четвертичный основный азот и связанный с ним гипервалентнотрийодид-анион формул I, II, III, IV, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₈, R₉ - водород, С₁-С₆алкил; R₇ = -(CH)_n12 - (при n12 = 2-4); -(CH₂)_n14-O-(CH₂)_n15 - (при n14 = 0-4; n15 = 0-4); -(CH₂)_n16-S-(CH₂)_n17 - (при n16 = 0-4; n17 = 0-4);

(при n18 = 0-4; n19 = 0-4; R₂₀ = водород, C₁-C₆алкил);

(при n20 = 0-4; n21 = 0-4; R₂₁, R₂₂ = водород, X^- = I, I₃; C₁-C₆алкил); R₁₀, R₁₁, R₁₂ = водород, C₁-C₆алкил; n1, n2 = 3-4; X = I, I₃. Указанные соединения используют для изготовления водорастворимой композиции, обладающей антимикробным действием, при следующем соотношении компонентов, мас.%: трийодид четвертичного азотистого основания - 1-40, добавочный агент - остальное. В качестве добавочного агента используют поверхностно-активное вещество. Новые трийодиды четвертичных азотистых оснований обладают антимикробной активностью и пригодны для перорального или парентерального использования. 2 с.п. ф-лы, 2 табл.

1. Трийодиды четвертичных азотистых оснований общей формулы




где R₁, R₂, R₃, R₄, R₈, R₉ - водород, C₁ - C₆алкил;
(при n₁₂ = 2 - 4); (при n₁₄ = 0 - 4, n₁₅ = 0 - 4); (при n₁₆ = 0 - 4; n₁₇ = 0 - 4); (при n₁₈ = 0 - 4; n₁₉ = 0 - 4; R₂₀-водород, C₁ - C₆алкил); (при n₂₀ = 0 - 4; n₂₁ = 0 - 4; R₂₁, R₂₂-водород; C₁ - C₆алкил; x^- = J, J₃).

R₁₀, R₁₁, R₁₂ = водород, C₁ - C₆алкил;
n₁, n₂ = 3 - 4;
X = I, I₃.