КОМПОЗИЦИЯ АНТИМИКРОБНОГО, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО И РЕГЕНЕРАЦИОННОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/06 A61K31/14 

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, к ветеринарии для лечения ожогов и ран.

Известен линимент синтомицина (эмульсия синтомицина), антибиотик. Применятся для лечения ожогов второй, третьей степени (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2, М.: Медицина, 1985, с. 255).

Недостатком линимента является резистентность патогенных микроорганизмов, что снижает процент выздоровления. Высока стоимость средства (в 3,5 раз выше предлагаемого).

Известна мазь Вишневского, применяется для лечения язв и ожогов (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2, М.: Медицина, 1985, с. 414).

Недостатком мази является отсутствие широкого спектра антимикробного действия, мазь имеет резкий, неприятный запах.

Наиболее близкой композицией того же назначения по совокупности существенных признаков является мазь, содержащая в качестве активного начала трийодид 1,3-диметилбензимидазолия (диссертация "Синтез и изучение йодсодержащих биологически активных соединений". Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук, Ливицкий В.И., Покров, 1982).

Недостатком известной мази является то, что в качестве основы использована механическая смесь измельченных кристаллов активного начала и основы, содержащей вазелин и ланолин. Указанное затрудняет доступ активного начала в пораженные ткани и снижает эффективность. Не указано отсутствие к мази резистентности микроорганизмов. Сужен спектр биологического действия и применения мази. Расход активного начала завышен.

Задачей заявляемого изобретения, которая определяет его назначение, является повышение эффективности лечения ожогов и ран.

Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении является антимикробное, противовоспалительное и регенерационное ее действие за счет облегчения доступа активного начала в пораженные ткани, отсутствия резистентности микроорганизмов, расширения спектра биологического действия, снижения расхода активного начала.

Указанный технический результат может быть достигнут при использовании композиции антимикробного, противовоспалительного и регенерационного действия, содержащей механическую смесь мелкоизмельченного - кристаллического биологически активного начала и основу, включающую вазелин и ланолин, особенность которой заключается в том, что она содержит в качестве активного начала трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия структурной формулы

и содержит дополнительно органический диполярный диссоциирующий (полярный) основный мягкий апротонный растворитель активного начала при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
Трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия - 0,5 - 2,9
Ланолин безводный - 0,6 - 1,2
Органический диполярный диссоциирующий (полярный) основный мягкий апротонный растворитель - 1,0 - 5,8
Вазелин - Остальное
Усовершенствование компонентного состава, содержащего биологически активное начало в композиции, изложенного в источниках информации - путем исследования, показало следующее. В качестве биологически активного начала в составе заявляемой композиции предложен трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия, физико-химические константы которого приведены в табл. 1. Указанный компонент описан в следующих источниках информации: Н.Ф. Щербань и др. Трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробным действием. Авторское свидетельство СССР N 770021, 1980; В.И. Ливицкий, диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук, "Синтез и изучение йодсодержащих биологически активных соединений". Покров, 1982.

Активное начало предлагаемой композиции содержит четырехзамещенный основный азот в составе органического катиона и гипервалентно связанный с ним трийодид-анион I₃ ^-. Биологическая активность трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия обусловлена наличием структуры . Трийодид-анион способен генерировать разноименно заряженные частицы, содержащие биологически активный йод: I₂, I₃ ^-, IO^-, I⁺,I^-. Электронное облако (плотность) распределяется так, что с катионом связаны три равноценных атома йода. Имеют место быстрые электронные обменные взаимодействия между анионом и молекулой йода. Атомы йода в трийодид-анионе неразличимы, поскольку избыточный электрон находится на нелокализованной трехцентровой орбитали Это равновесие нарушается в присутствии субстрата, способного акцептировать указанный электрон (биохимические субстанции).

В результате исследований активного начала обнаружены следующие виды биологической активности: антимикробная, противовоспалительная, регенерационная.

Для создания композиции антимикробного противовоспалительного и регенерационного действия, доступ в составе которой активного начала в пораженные ткани облегчен, кристаллическое активное начало вводят в липофильную (жировую) основу композиции (в вазелин) в составе сольватного раствора с органическим диполярным диссоциирующим (полярным) основным мягким апротонным растворителем, эмульгированного посредством эмульгатора (безводного ланолина) в указанную основу.

В изобретении предложен органический диполярный диссоциирующий (полярный) основный мягкий апротонный растворитель, являющийся растворителем действующего начала и улучшающий его проникновение в живые ткани.

По специфическому взаимодействию с анионами и катионами растворитель относится к диполярному апротонному (по Паркеру). Диполярный апротонный растворитель обладает высокой диэлектрической проницаемостью (ε>15) большим дипольным моментом (μ>2,5Д). У диполярного растворителя молекулы обладают постоянным дипольным моментом. Апротонный растворитель не содержит протонодонорные группы (окси-, амино-, карбокси-, амидную группы). Растворитель действует как диссоциирующий (полярный), так как обладает достаточно высокой диэлектрической проницаемостью и способен уменьшить сильное электрическое притяжение между двумя противоположно заряженными ионами растворяемого вещества - трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия с тем, чтобы могли возникнуть отдельные ионы: значительного размера органический катион (содержащий четырехзамещенный основный азот) и трийодид-анион I-3

. Полярность растворителя определяется на основе его сольватирующей способности, которая зависит от суммы всех взаимодействий между молекулами растворенного вещества и предлагаемого растворителя (силы кулоновского ориентационного индукционного дисперсионного взаимодействия, взаимодействия с переносом заряда). Предлагаемый растворитель, хотя и содержит атомы водорода, не является донором водорода для образования водородных связей.

Растворитель относится к п-донорам, этот растворитель имеет несвязывающие, неподеленные пары электронов, обладает основными свойствами.

У мягких оснований большая поляризуемость и незначительная электроотрицательность.

Сольватация, происходящая с учетом ион-дипольных, диполь-дипольных и других взаимодействий, вызывается диссоциацией соответствующих групп молекул растворяемого трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия и предлагаемого растворителя, сольватация включает разнообразные силы взаимодействия (см. выше). Молекулы растворителя в сольватных оболочках ведут себя практически как непрочно связанные заместители. Особое значение для сольватации имеют п-донорные растворители. Имеет место химическое правило: подобное растворяется в подобном.

Мягкий диполярный апротонный растворитель с высокой поляризуемостью сольватирует преимущественно большие, легко поляризуемые анионы, в том числе типа I₃ ^-. Большой мягкий катион, содержащий четырехзамещенный основный азот (в составе трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия) также лучше сольватируется мягким диполярным апротонным донорным растворителем. Используемый растворитель является пенетрантом - способен легко проникать через все барьеры организма (через клеточные мембраны), равномерно распределятся в организме, одновременно транспортируя биологически активное начало и высвобождая его в живых тканях из основы (вазелина). При этом происходит быстрое накопление активного начала в крови (Ветеринария, 1989, N 11, с.60). Растворяя активное начало в предлагаемом растворителе, переводят кристаллическое активное начало на молекулярный уровень, получая молекулярно-дисперсную систему (сольватный раствор).

Полученный сольватный раствор трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия вводят в липофильную основу эмульгированием с помощью эмульгатора - безводного ланолина. Ланолин легко пенетрирует через кожные покровы, как и предлагаемый растворитель, обусловливая резорбцию (отдача активного начала) из основы с последующим поглощением в живые ткани. Ланолин является гидрофилизирующим компонентом жировой основы (вазелина) и выеден дня повышения ее совместимости с предлагаемым растворителем путем эмульгирования последнего в составе сольватного раствора. Ланолин также является загустителем.

Вазелин и ланолин пролонгируют действия активного начала, обеспечивают адгезию (сцепляемость) с поврежденными тканями.

При создании заявляемой композиции введение в липофильную (жировую) основу композиции (в вазелин) безводного ланолина в качестве эмульгатора сольватного раствора активного начала приводит к возникновению гидрофильно-липофильной основы композиции. В результате придания жировой основе гидрофилизирующего свойства возможна частичная солюбилизация предлагаемой композицией мембран живых клеток в место поражения тканей (так называемый трансмембранный перенос), что облегчает доступ активного начала в места поражения ткани. При смешении компонентов композиции в соответствующих условиях имеет место безводный сплав липофильной основы с эмульгатором с помощью которого в основу введено активное начало, сольватированное в предлагаемом растворителе. Получают композицию, относящуюся к дисперсионным (структурированным дисперсиям) с пластично- или упруговязкой средой, обладающей тиксотропией. Композиция и ее липофильная (жировая) основа являются пластичными системами с двумя отличающимися структурами: 1) хрупкой конденсационно-кристаллизационной, 2) диспергационно-коагуляционной (обратимой тиксотропной). Реологические свойства композиции зависят от количественного соотношения всех ее компонентов.

Предлагаемая композиция обладает резистентностью. К препаратам активного йода (к которым относится трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия) отсутствует резистентность микроорганизмов (Мохнач О.В. Йод и проблемы жизни. Ленинград, Наука, 1974).

Обоснованием выбранных пределов является следующее. При концентрации активною начала менее 0,5 мас.% удлиняется время заживления поврежденных тканей и кожи.

При концентрации активного начала более 2,9 мас.% имеет место его перерасход. Концентрация органическою диполярного диссоциирующего (полярного) основного мягкого апротонного растворителя менее 1 мас.% являлся минимальной для растворения активного начала.

При концентрации растворителя более 5,8 мас.% композиция расслаивается, а также имеет место перерасход растворителя.

При концентрации ланолина менее 0,6 мас.% не достигается смешиваемости жировой основы (вазелина) с раствором активного нычала.

При концентрации ланолина более 1,2 мас.% возможно окисление жирных кислот в ланолине йодом активного начала.

Вазелин - наполнитель до 100 мас.%.

Заявляемое изобретение соответствует требованию "новизна", так как из уровня техники неизвестно техническое решение того же назначения с заявляемой совокупностью существенных признаков.

Мазь йодопироновая антисептического, бактерицидного действия в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицительных микроорганизмов, известна (ВФС 42-2075-91). Она содержит в качестве активного начала йодопирон - желтовато-коричневый аморфный порошок, являющийся водорастворимым комплексом поливинилпирролидона I₂ с KI (содержит 6-8% активного йода). В реестре лекарственных средств 1996 года не указана мазевая основа.

Предлагаемое изобретение - композиция антимикробного, противовоспалительного и регенерационного действия, содержит в качестве активного начала кристаллический трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия структурной формулы

и содержит дополнительно органический диполярный диссоциирующий (полярный) основный мягкий апротонный растворитель указанного активного начала при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия - 0,5 - 2,9
Ланолин безводный - 0,6 - 1,2
Органический диполярный диссоциирующий (полярный) основный мягкий апротонный растворитель - 1,0 - 5,8
Вазелин - Остальное
Заявляемое изобретение соответствует изобретательскому уровню, так как из уровня техники не выявлены решения с признаками, совпадающими с его отличительными признаками.

Возможность осуществления, изобретения подтверждается следующим.

Пример 1.

Кристаллы темно-коричневого цвета трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия в количестве 0,5 мас. % растворяют в органическом растворителе: диметилсульфоксиде (ДМCO) (Фармакопейная статья 42-2980- 93), взятом в количестве 1 мас.%. Ланолин безводный (ГФХ, статья 373), в количестве 0,6 мас.% и 1/4 вазелина медицинского (ГОСТ 13037-67) расплавляют на водяной бане при температуре 45^oC. В расплав вводят раствор 1,3-диэтилбензимидазолия в ДМCO при интенсивном перемешивании до полной однородности и вводят основной вазелин при нормальной температуре и снова перемешивают. Получают композицию антимикробного, противовоспалительного и регенерационного действия (мазь).

Пример 2.

Кристаллы темно-коричневого цвета трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия в количестве 2,9 мас.% растворяют в органическом растворителе: ДМCO (Фармакопейная статья 42-2980-93), взятом в количестве 5,8 мас.%. Ланолин безводный (ГФХ, статья 373) в количестве 1,2 мас.% и 1/3 часть вазелина медицинского (ГОСТ 13037-67) расплавляют на водяной бане при температуре 45^oC. В расплав вводят раствор трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия в ДМСО, при интенсивном перемешивании до полной однородности вводят остальной вазелин при нормальной температуре и снова перемешивают. Получают композицию антимикробного, противовоспалительного и регенерационного действия (мазь).

Обе композиции обладают следующими видами биологической активности: антимикробной, противовоспалительной и регенерационной.

Антимикробная активность подтверждается данными табл. 2.

Противовоспалительная биологическая активность подтверждается тем, что в качестве модели очага воспаления использовали ожоговую травму. Заживление ожогов у крыс произошло в разные сроки. Самое быстрое отторжение струпа, эпителизация и заживление отмечено у крыс 4-й группы. У группы, поручившей композицию антимикробного, противовоспалительного и регенерационного действия, не было кровотечений. Кровотечения отмечены в области отторгающихся участков некроза у крыс 2-й и 3-й групп. Необходимо отметить, что у всех животных 4-й группы через 2-3 дня с начала лечения резко уменьшились явления воспаления в очаге: отек и инфильграция тканей, гиперемия, началась краевая эпителизация. Эти животные чувствовали себя значительно лучше животных 2-й и 3-й групп, их поведение практически не отличалось от поведения интактных животных.

При взвешивании крыс через 7 и 14 дней после ожога отмечено, что животные 2-й и 3-й групп почти не прибавили в весе. В то же время у животных 4-й группы увеличение веса составило 72-85% от прибавки веса интактных животных за это же время. Композиция антимикробного, противовоспалительного и регенерационного действия обладает выраженным противовоспалительным и заживляющим действием при лечении ожоговой травмы. Данные подтверждаются табл. 3.

Регенерационная биологическая активность подтверждается тем, что сравнение результатов исследований разных групп крыс свидетельствует о том, что более быстрое (по скорости отторжения струпа на оставшейся площади новообразованной соединительной ткани, заменившей дефект кожи) и качественное (по скорости дифференциации новообразованной молодой соединительной ткани в зрелую с фуксинофильными коллагеновыми волокнами и началом регенерации сальных желез и волос, а также но нормализации показателей крови) заживление ожогов происходит при применении композиции. Результаты исследований изложены в табл. 3.

Приведенные примеры конкретной возможности применения изобретения и достижение технического результата подтверждают соответствие заявляемого изобретения условию "промышленная применимость".

Использование в медицине, в частности в фармакологии, в ветеринарии для лечения ран и ожогов. Технический результат: антимикробное противовоспалительное и регенерационное действие композиции за счет облегчения доступа активного начала в пораженные ткани, отсутствия резистентности микроорганизмов, расширения спектра биологического действия, снижения расхода активного начала. Сущность изобретения: композиция антимикробного противовоспалительного и регенерационного действия содержит, мас.%:
Трииодид 1,3-диэтилбензимидазолия - 0,5-2,9
Органический диполярный диссоциирующий (полярный) основный мягкий апротонный растворитель - 1,0-5,8
Ланолин - 0,6-1,2
Вазелин - Остальное
Достигаемый технический результат: создана композиция антимикробного противовоспалительного и регенерационного действия за счет введения органического растворителя, при этом облегчен доступ активного начала в пораженные ткани. 3 табл.

Композиция антимикробного, противовоспалительного и регенерационного действия, содержащая механическую смесь мелкоизмельченного кристаллического биологически активного начала и основу, включающую вазелин и ланолин, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия структурной формулы

и композиция содержит дополнительно органический диполярный диссоциирующий (полярный) основный мягкий апротонный растворитель активного начала при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия - 0,5 - 2,9
Ланолин безводный - 0,6 - 1,2
Органический диполярный диссоциирующий (полярный) основный мягкий апротонный растворитель - 1,0 - 5,8
Вазелин - Остальное