СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ ВОДОРАСТВОРИМАЯ КОМПОЗИЦИЯ ТРИЙОДИДА 1,2,3-ТРИАЛКИЛБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/4184 A61P31/04 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии, в частности, для лечения инфекционных, онкологических заболеваний, в качестве противовоспалительных средств, гепатопротекторов, гастропротекторов, стимуляторов регенерации и может быть использовано в фармацевтической промышленности.

Известен дийодбензотэф-N-2,5-дийодбензоил-N', N', N'', N''-ди/этилен/-триамид фосфорной кислоты - белый с кремовым оттенком без запаха, нерастворимый в воде, малорастворимый в спирте. Применяется как противоопухолевое средство /М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Т. 2, М., Медицина, 1985, с. 441/.

Недостатком данного средства является часто наблюдаемая тошнота, рвота. Возможно угнетение кроветворения. Применяется только как противоопухолевое средство. Не указана токсичность.

Известно актимикробное средство, содержащее йод, - йодо-форм CHJ₃ - кристаллическое вещество желтого цвета, применявшееся ранее для дезинфекции ран /Н.Н.Кравков. Основы фармакологии. Ленмедгиз, 1933, с. 273 - 276/. Недостатком данного средства является исключительно наружное применение. Неудобна форма применения в виде порошка и высокая токсичность при применении на раневых поверхностях, что может вызвать общее отравление. Имеет неприятный резкий запах.

Наиболее близкой композицией того же назначения по совокупности существенных признаков является антимикробный лечебный препарат - водорастворимая инъекционная форма, представляющая собой смесь трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия с поливинилпирролидоном /ПВП/, далее обрабатываемая под давлением при повышенной температуре, чем достигается растворимость лекарственной формы, получаемой в твердом виде, которая затем растворяется в физрастворе или в дистиллированной воде /Патент РФ N 2033164, МПК A 61 K 33/18, "Антимикробный лечебный препарат"/.

Недостатком известной растворимой инъекционной формы является то, что инъекционный раствор недостаточно стабилен. При растворении в физрастворе или в дистиллированной воде возможно образование небольшого осадка по причине разрушения комплекса активного начала и ПАВ. При этом происходит более интенсивное восстановление йода, что сопровождается обесцвечиванием раствора и является признаком потери биологической активности активного начала. Происходит также гидролиз ПАВ, который перестает быть стабилизатором активного начала в воде. Высока энергоемкость получения известной формы. Относительно низкая стабильность известной формы снижает время действия препарата в организме, что приводит к снижению биологической активности. Сужен спектр биологического действия. Изложенное может привести к нежелательным последствиям при парентеральном введении.

Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание водорастворимой композиции трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия, образующей стабильный раствор с расширением спектра и пролонгированием биологического действия активного начала.

В заявляемой стабилизированной водорастворимой композиции трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия, содержащей последние в качестве биологически активного начала, и поверхностно-активного вещества, отличительными являются следующие признаки: композиция содержит дополнительно органический диполярный диссоциирующий /полярный/ основной мягкий апротонный или протонный растворитель трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия при следующем соотношении компонентов, г:
трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия органический диполярный диссоциирующий /полярный/ основной мягкий апротонный или - 1 - 40;
протонный растворитель - 122 - 520;
поверхностно-активное вещество - 60 - 99.

Трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия имеют структурную формулу:

где R₁, R₃ = Alk; R₂ = Alk, H. Они представляют собой кристаллические темно-окрашенные соединения. Их физико-химические константы приведены в таблице 1.

Указанные соединения описаны в следующих источниках информации: Н.Ф. Щербань с соавт. Препарат для лечения копытной гнили овец. А.С. СССР N 769807, 1980;
Н. Ф.Щербань с соавт. Трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробным действием. А.С. СССР N 770021, 1980;
В. И. Левицкий с соавт. Способ лечения инфицированных ран сельскохозяйственных животных и препарат для его осуществления. А.С. СССР N 911775, 1981;
В. И. Ливицкий. Синтез и излучение йодидсодержащих биологически активных соединений. Канд. дисс., Покров, 1982.

Органический диполярный диссоциирующий /полярный/ основной мягкий апротонный или протонный растворитель замедляет инактивацию активного начала и выделение осадка.

Поверхностно-активное вещество переводит сольватный раствор, состоящий из активного начала и предлагаемого растворителя, в водорастворимую форму; снижает токсическое /обжигающее/ действие йода, что не отражается на его биологической активности.

Трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия являются активным началом стабилизированной водорастворимой композиции и содержат четырехзамещенный основной азот в составе органического катиона и гипервалентно связанный с ним трийодид-анион J₃ ^-. Биологическая активность активного начала обусловлена наличием структуры У трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия в результате исследований установлены следующие виды биологической активности: антимикробная /антибактериальная, антипротозойная, противогрибковая/; противовоспалительная; противовирусная; жаропонижающая; противоопухолевая; антиоксидантная; гепатопротекторная; гастропротекторная; регенерационная.

Трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия - темно-окрашенные кристаллические соединения, нерастворимые в воде. Для создания стабилизированной /от инактивации активного начала и выпадения осадка/ водорастворимой композиции активное начало растворяют в охарактеризованном ниже растворителе с добавлением поверхностно-активного вещества /ПАВ/.

В изобретении предложен органический диполярный диссоциирующий /полярный/ основной мягкий апротонный или протонный растворитель. По специфическому взаимодействию с анионами и катионами растворитель относится к диполярному апротонному /по Паркеру/. Диполярный апротонный растворитель обладает высокой диэлектрической проницаемостью /ε > 15/ и большим дипольным моментом /μ > 2,5Д/. У диполярного растворителя молекулы обладают постоянным дипольным моментом. Апротонный растворитель не содержит протонодонорные группы /окси-, амино-, карбокси-, амидная группы/. Растворитель действует как диссоциирующий /полярный/, так как обладает достаточно высокой диэлектрической проницаемостью и способен уменьшить сильное электрическое притяжение между двумя противоположно заряженными ионами растворяемого вещества - трийодидом 1,2,3-триалкилбензимидазолия с тем, чтобы могли возникнуть отдельные ионы: значительного размера органический катион /содержащий четырехзамещенный основной азот/ и трийодид-анион J₃ ^-. Полярность растворителя определяется на основе его сольватирующей способности, которая зависит от суммы всех взаимодействий между молекулами растворенного вещества и предлагаемого растворителя /силы кулоновского ориентационного индукционного дисперсионного взаимодействия, взаимодействия с переносом заряда/.

Растворитель относится к п-донорам, п-донорный растворитель имеет несвязывающие неподеленные пары электронов, обладает основными свойствами. У мягких оснований большая поляризуемость и незначительная электроотрицательность.

Сольватация, происходящая с участием ион-дипольных, диполь-дипольных и других взаимодействий, вызывается диссоциацией соответствующих функциональных групп молекул растворяемых трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия и предлагаемого растворителя. Сольватация имеет некоторое сходство с химическими реакциями. Сольваты образуются в результате межмолекулярного взаимодействия растворяемого вещества и растворителя. Молекулы растворителя в сольватных оболочках ведут себя практически как непрочно связанные заместители. Особое значение для сольватации имеют п-донорные растворители. Имеет место химическое правило: подобное растворяется в подобном.

Мягкий диполярный апротонный растворитель с высокой поляризуемостью сольватирует преимущественно большие, легко поляризуемые анионы, в том числе типа J₃ ^-. Устраняется вероятность восстановления йода, приводящего к потере биологической активности с обеспечением /признак инактивации/ препарата. Большой мягкий катион, содержащий четерыхзамещенный основной азот /в составе трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия/, также лучше сольватируется мягким диполярным апротонным донорным растворителем. В случае использования пронодонорного растворителя анион J₃ ^- сольватируется этим растворителем за счет водородной связи. Полученный сольватный раствор не растворим в воде. Для его растворения используют ПАВ, например, твины. Нерастворимость в воде трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия обусловлена значительным размером гидрофобного органического катиона. Молекулы ПАВ, адсорбируясь на гидрофобной поверхности раздела фаз сольватного раствора, способствует образованию гидрофильной поверхности, что приводит к растворению в воде сольватного раствора /в составе водорастворимой композиции/.

В результате создания водорастворимой композиции трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия, образующей стабильный водный раствор вследствие дополнительно введенного стабилизатора /органического диполярного диссоциирующего полярного основного мягкого апротонного или протонного растворителя/, возможно пероральное и парантеральное введение активного начала, так как значительно /в 1,5 - 2 раза/ замедлена инактивация йода в активном начале, устранена возможность выпадения осадка. Стабилизация водного раствора, получаемого из водорастворимой композиции трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия, приводит к более длительному существованию препарата в организме, что пролонгирует его биологическое действие. Следствием изложенного является расширение спектра биологического действия активного начала в предлагаемой композиции по следующим направлениям: антимикробное /антибактериальное, антипротозойное, противогрибковое/, противовирусное, противовирусное, жаропонижающее, противоопухолевое, антиоксидантное, гепатопротекторное, гастропротекторное, регенерационное.

Обоснованием выбранных пределов является следующее. Количество трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия менее 1 г снижает биологическую активность его как активного начала в составе предлагаемой композиции. Количество активного начала выше 40 г снижает устойчивость водного раствора водорастворимой композиции.

При снижении количества предлагаемого растворителя ниже 122 г снижается стабильность водного раствора водорастворимой композиции. Количество растворителя, взятого более 520 г, приводит к нерациональному перерасходу его.

Количество ПАВ меньше 60 г не обеспечивает стабильность водного раствора. ПАВ, взятое в количество более 99 г, приводит к нерациональному перерасходу его.

Заявляемое изобретение соответствует требованию "новизна", так как из уровня техники неизвестно техническое решение того же назначения с заявляемой совокупностью существенных признаков.

Создание водорастворимого комплекса йода с высокополимерами /ПАВ/ известно /Г.Е. Афиногенов, Е.Ф. Панарин. Антимикробные полимеры. Гиппократ, С-П. , 1993, с. 110-121/. Заявляемое техническое решение - водорастворимая композиция содержит активное начало - трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, в своем составе имеющие органический катион, значительно снижающий токсичность гипервалентно связанного с ним трийодид-аниона J₃ ^-. Указанное активное начало образует с ПАВ и с дополнительно вводимым растворителем-стабилизатором водорастворимую стабилизированную композицию /от инактивации йода в активном начале и от выпадения осадка/. Заявляемое изобретение соответствует изобретательскому уровню, так как из уровня техники не выявлены решения с признаками, совпадающими с его отличительными признаками. Возможность осуществления изобретения подтверждается следующим.

Пример 1.

Кристаллы коричневого цвета трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия /ТУ 7819-001-12134125-95/ в количестве 1 г механически тщательно перемешивают с 99 г поливинилпирролидона /ПАВ/ /фармакопейная статья 42-1194-78/, затем приливают диметилсульфоксид /ДМСО, ФС 42-2980-93/ в количестве 122 г. Полное растворение происходит при нормальной температуре; получают раствор прозрачный темно-красного цвета - стабилизированную водорастворимую композицию трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия, обладающую биологической активностью.

Пример 2.

Кристаллы коричневого цвета трийодида 1,3-диметилбензимидазолия в количестве 40 г механически тщательно перемешивают с 60 г ПВП /ФС 42-1194-78/, затем приливают 520 г спирта этилового ректификованного /ГОСТ 5962-67/. Полное растворение происходит при нормальной температуре; образуется прозрачный раствор темно-красного цвета - стабилизированная водорастворимая композиция трийодида 1,3-диметилбензимидазолия, обладающая биологической активностью.

Сравнительная стабильность водных растворов стабилизированной водорастворимой композиции трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия приведена в таблице 2.

Обе композиции обладают следующими видами биологической активности: антимикробной /антибактериальной, противогрибковой, антипротозойной/, противовоспалительной, противовирусной, жаропонижающей, противоопухолевой, антиоксидантной, гепатопротекторной, гастропротекторной, регенерационной.

Антибактириальная и противогрибковая активность подтверждается данными таблицы 3.

Антипротозойная активность.

Препараты, содержащие активный йод, проявляют высокий лечебный эффект при лечении изоспороза плотоядных в дозе 50 мг/кг массы тела.

Противовоспалительная биологическая активность.

В качестве модели очага воспаления использовали ожоговую травму. Заживление ожогов у крыс произошло в разные сроки. Самое быстрое отторжение струпа, эпителизация и заживление отмечено у крыс четвертой группы. У группы, получавшей стабилизированную водорастворимую композицию трийодида 1,3-диэтилбензимидазолиа, не было кровотечений. Кровотечения отмечены в области отторгающихся участков некроза у крыс 2-й и 3-й групп. Необходимо отметить, что у всех животных 4-й группы через 2-3 дня с начала лечения резко уменьшились явления воспаления в очаге: отек и инфильтрация тканей, гиперемия, началась краевая эпителизация. Эти животные чувствовали себя значительно лучше животных 2-й и 3-й групп, их поведение практически не отличалось от поведения интактных животных.

При взвешивании крыс через семь и четырнадцать дней после ожога отмечено, что животные второй и третьей групп почти не прибавили в весе. В то же время у животных 4-й группы увеличение веса составило 72-85% от прибавки веса интактных животных за это же время.

Водорастворимая композиция трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия обладает выраженным противовоспалительным и заживляющим действием при лечении ожоговой травмы. Данные подтверждаются таблицей 4.

Противовирусная биологическая активность.

Препараты, содержащие активный йод, обладают противовирусным действием. Источник информации - М. Мирбеков, М. Аноятбеков. Новый препарат из группы трийодидов при пневмоэнтеритах молодняка. "Ветеринария", N 7, 1996, с. 20-22.

Жаропонижающая биологическая активность.

Данные, подтверждающие жаропонижающую активность, отражены в таблице 5.

Противоопухолевая биологическая активность.

Данные, подтверждающие противоопухолевую активность, отражены в таблице 6, таблице 7.

При изучении активности композиции в опытах на солидной опухоли меланома В-16 показано, что в широком диапазоне доз (1-100-300-600 мг/кг) при введении 20 раз ежедневно препарат вызывал 68-89% торможения опухоли. Продолжительность эффекта составила 14-17 дней.

Из данных таблицы следует, что оптимальной является доза 1 мг/кг массы тела ежедневно в течение 20 дней - по критериям торможения роста опухоли (ТРО), продолжительности эффекта и отсутствия токсических и побочных явлений. Положительным свойством композиции является широта доз (1-100 мг/кг) при отсутствии токсических проявлений.

Как следует из данных таблицы 7 предлагаемые водорастворимые композиции обладают значительной противоопухолевой активностью при действии на рост меланомы В-16. Водорастворимые композиции вызывают более эффективное торможение роста опухоли в поздние сроки, т.е. на 5 день после прекращения лечения. Противоопухолевый эффект их стабилен и не уменьшается на 7 день после прекращения лечения. На 10 день после прекращения лечения эффект уменьшился. Оба соединения являются малотоксичными.

Антиоксидантная биологическая активность.

По современным представлениям толчком к перерождению клеток в опухолевые является образование в организме так называемых свободных радикалов, для нейтрализации которых используют антиоксиданты. Трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия также обладают антиоксидантным действием, что подтверждается результатами экспериментов. Через одни сутки после введения препаратов, содержащих трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, в сыворотке крови белых беспородных крыс-самцов наблюдалось снижение быстрой вспышки (снижался уровень гидроперекисей в биологической системе); двукратное увеличение латентного периода и уменьшение медленной вспышки (уменьшилась способность биологической системы к генерированию свободных радикалов и, соответственно, перекисного окисления липидов). Таким образом, все основные показатели хемилюминисценции свидетельствуют о снижении радикалообразования и стабилизации процесса перекисного окисления липидов.

Гепатопротекторная биологическая активность.

При патологии функции печени различной этиологии применение водорастворимой композиции трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия влекло за собой снижение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, что свидетельствует о нормализации функции печени, то есть о гепатопротекторных свойствах предлагаемой композиции.

Гастропротекторная биологическая активность.

При гастроэнтеритах поросят, телят различной этиологии водорастворимая композиция трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия в дозах 2-5 мг/кг массы тела оказывает лечебное действие в течение 3-х дней.

Регенерационная биологическая активность.

Сравнение результатов исследований разных групп крыс свидетельствует о том, что более быстрое (по скорости отторжения струпа; оставшейся площади новообразованной соединительной ткани, заменившей дефект кожи) и качественное (по скорости дифференциации новообразованной молодой соединительной ткани в зрелую с фуксинофильными коллагеновыми волокнами и началом регенерации сальных желез и волос, а также по нормализации показателей крови) заживление ожогов происходит при применении мазей, приготовленных на основе предлагаемых соединений. Результаты исследований изложены в таблице 4.

Таким образом, заявляемое изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается стабилизированной водорастворимой композиции трийодида 1,2,3-триалкилбензимидазолия формулы I, где R₁, R₃=alk; R₂= alk, H. Водорастворимая композиция содержит трийодид 1,2,3-триалкилбензимидазолия, органический диполярный диссоциирующий основной мягкий апротонный или протонный растворитель и поверхностно-активное вещество в определенных соотношениях и образует стабильный раствор с расширением спектра и пролонгированием биологического действия активного начала. 7 табл.

Стабилизированная водорастворимая композиция, содержащая в качестве биологически активного начала трийодид 1,2,3-триалкилбензимидазолия структурной формулы I
(I)
где R₁, R₃ = alk; R₂ = alk, H,
и поверхностно-активное вещество, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит органический диполярный диссоциирующий основной мягкий апротонный или протонный растворитель при следующем соотношении компонентов, г:
Трийодид 1,2,3-триалкилбензимидазолия - 1 - 40
Органический диполярный диссоциирующий основной мягкий апротонный или протонный растворитель - 122 - 520
Поверхностно-активное вещество - 60 - 69,