СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2', 3', 4', 5'-ТЕТРАБЕНЗОИЛ-5-АЦЕТИЛ-1,5-ДИГИДРОРИБОФЛАВИНА Российский патент 2000 года по МПК C07D487/04 A61K31/525 A61P3/02 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 2', 3', 4',5'-тетрабензоил-5-ацетил-1,5-дигидрорибофлавина (бензафлавина), и может быть использовано в фармацевтической промышленности и медицине.

Известен способ получения бензафлавина путем восстановления 2',3',4', 5'-тетрабензоилрибофлавина (I) цинковой пылью в среде уксусной кислоты и уксусного ангидрида при кипении с выходом 85,7% [1]. (Авторское свидетельство 413148, 1974).

Недостатком указанного способа является сложность его воспроизведения в промышленных масштабах, так как выделение целевого продукта предусматривает промывку горячей уксусной кислотой, отгонку в вакууме уксусной кислоты и уксусного ангидрида, а также большой расход растворителей (гексана и хлороформа) на заключительной стадии выделения продукта.

Известен способ получения бензафлавина путем восстановления 3,2',3',4', 5'-пентабензоилрибофлавина (II) водородом в присутствии 3 - 5%-ного Pd/C при 25 - 30 ати. и 125 - 130^oC в течение 3,5 часов с выходом 80%. (Химия, Биохимия и фармакология витамина B₂ и его производных. // Сборник трудов. - М., 1988, с. 9. - [2]).

Недостатком данного способа является относительно невысокий выход бензафлавина и сложность технологии его получения, обусловленная высокой температурой процесса и высоким давлением, кроме того, полученный продукт содержит примеси изоаллоксазиновой структуры.

Известен также способ получения бензафлавина путем дебензоилирования II при кипячении в среде уксусной кислоты с образованием I (выход 86%) и последующим гидрированием последнего водородом в присутствии Pd/C в среде уксусной кислоты и уксусного ангидрида в автоклаве при 25 - 30^oC в течение 10 часов. Выход бензафлавина 80% [2]. (Химия, Биохимия и фармакология витамина B₂ и его производных. // Сборник трудов. - М., 1988, с. 8).

Недостатком способа является необходимость выделения 2',3',4',5'-тетрабензоилрибофлавина, что усложняет технологию процесса, а также невысокий выход. Общий выход бензафлавина после проведения двух стадий процесса составляет 68,8%.

Задачей настоящего изобретения является повышение выхода и упрощение технологии получения бензафлавина.

Это достигается способом получения бензафлавина путем дебензолирования II с образованием 2',3',4',5'-тетрабензоилрибофлавина с последующим восстановительным ацетилированием последнего в присутствии катализатора, отличительным признаком которого является использование в качестве катализатора 3 - 5%-ного палладия на окиси алюминия и проведение реакции восстановительного ацетилирования без выделения промежуточного I.

Проведение реакции восстановительного ацетилирования без выделения промежуточного 2', 3', 4',5'-тетрабензоилрибофлавина упрощает технологию проведения процесса, а использование в качестве катализатора 3 - 5%-ного Pd/Al₂O₃ позволяет повысить выход бензафлавина до 95%, а также сократить время проведения восстановительного ацетилирования до 2 часов, что также упрощает процесс.

Сущность способа состоит в следующем: нагревают 3,2',3',4',5'-пентабензоилрибофлавин в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида, взятых в соотношении 1:1-1:2 при 100 - 120^oC в течение 1 - 4 часов, охлаждают до 20 - 25^oC, прибавляют каталитическое количество 3 - 5%-ного Pd/Al₂O₃ и при интенсивном перемешивании пропускают водород при 50 - 80^oC в течение 1 - 8 часов, катализатор отделяют фильтрованием, полученный раствор приливают к 4-х кратному объему дистиллированной воды, осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции промывной воды, сушат при 50 - 55^oC без доступа света. Выход бензафлавина 93,78 - 95,5%.

Пример:
Смесь 16 г 3,2',3',4',5'-пентабензоилрибофлавина, 160 мл уксусной кислоты и 160 мл уксусного ангидрида нагревают при перемешивании при 110^oC в течение 2 часов, затем смесь охлаждают до 20^oC, добавляют 0,32 г 5%-ного Pd/Al₂O₃ и при интенсивном перемешивании пропускают газообразный водород. Реакционную смесь нагревают при перемешивании при 70^oC в течение 2-х часов. По окончании гидрирования отделяют катализатор, реакционный раствор выливают при перемешивании в 2 л дистиллированной воды. Выделившийся осадок промывают до pH промывных вод (pH 5-6), затем сушат. Выход 14 г (93,78%).

Качество полученного препарата соответствует ВФС N 42-2002-95.

Содержание влаги 1,97%; препарат содержит 98,4% C₄₇H₄₀N₄O₁₁ в пересчете на безводное вещество, практически нерастворим в воде, легко растворим в хлороформе и ацетоне, умеренно растворим в 95%-ном спирте; УФ спектр имеет максимум поглощения при 306±2 нм, минимум - при 290±2 нм; сульфатная зола из 1 г препарата - 0,11%.

Использование предлагаемого изобретения позволяет повысить выход бензафлавина более чем на 25%, а также упростить технологию его получения за счет сокращения количества стадий процесса, а также сокращения времени гидрирования с 10 до 2 часов.

Используемая литература
1. Авторское свидетельство N 413148, 1974, БИ N 4.

2. Химия, Биохимия и фармакология витамина B₂ и его производных. // Сборник трудов. - М., 1988.

Описан способ получения 2', 3', 4', 5'-тетрабензоил-5-ацетил-1,5-дигидрорибофлавина путем дебензоилирования 3, 2', 3', 4', 5'-пентабензоилрибофлавина с образованием 2', 3', 4', 5'-тетрабензоилрибофлавина, который подвергают восстановительному ацетилированию в присутствии 3 - 5% палладия на окиси алюминия без выделения из реакционной среды. Предложеннный способ дает возможность повысить выход целевого продукта более чем на 25% и упростить технологию его получения.

Способ получения 2', 3', 4', 5' - тетрабензоил-5-ацетил-1,5-дигидрорибофлавина путем дебензоилирования 3, 2', 3', 4', 5' - пентабензоилрибофлавина с последующим восстановительным ацетилированием полученного 2', 3', 4', 5' - тетрабензоилрибофлавина в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют 3 - 5%-ный палладий на окиси алюминия, и реакцию восстановительного ацетилирования проводят без выделения промежуточного 2', 3', 4', 5' - тетрабензоилрибофлавина.