ПРИМЕНЕНИЕ КАРБОЦИКЛИЧЕСКИ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИ АНЕЛЛИРОВАННЫХ ДИГИДРОПИРИДИНОВ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРА НЕСЕЛЕКТИВНЫХ КАНАЛОВ КАТИОНОВ ПРИ ЗАЩИТЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/445 A61K31/495 A61K31/54 A61K31/47 A61K31/475 A61K31/535 

Изобретение относится к новому применению известных дигидропиридинов, более конкретно к применению карбоциклически и гетероциклически анелированных дигидропиридинов общей формулы (I)

где X - группа OR₁, NHR₂, NR₃R₄, где R₁, означает атом водорода, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода, R₂ - атом водорода, алкенил с 3-6 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкенил с 3-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или одно- или многократно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы а), включающей галоген, циано, гидроксил, меркапто, алкокси с 1-4 атомами углерода, алкилтио с 1-4 атомами углерода, амино, моноалкиламино с 1-4 атомами углерода, диалкиламино с 1-4 атомами углерода, причем алкильные радикалы могут быть одинаковыми или различными, феноксигруппу, незамещенную или одно- или многократно замещенную одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоген, трифторметил, алкокси с 1-4 атомами углерода, гидроксил, меркапто, алкилтио с 1-4 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода, амино, моноалкиламино с 1-4 атомами углерода, причем алкильные остатки могут быть одинаковыми или различными, ациламино с 2-3 атомами углерода, ацилокси с 2-3 атомами углерода и находящийся в вицинальном положении остаток формулы -O-(CH₂)_n-O-, где n = 1 или 2, или из группы б), включающей фенил, незамещенный или одно- или многократно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоген, трифторметил, алкокси с 1-4 атомами углерода, гидроксил, меркапто, алкилтио с 1-4 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода, амино, моноалкиламино с 1-4 атомами углерода, причем алкильные остатки могут быть одинаковыми или различными, ациламино с 2-3 атомами углерода, ацилокси с 2-3 атомами углерода и находящийся в вицинальном положении остаток формулы -O-(CH₂)_n-O-, где n = 1 или 2, или из группы в), включающей пяти- или шестичленный насыщенный или полностью или частично ненасыщенный моноциклический гетероцикл с количеством гетероатомов до трех из числа азота, кислорода и серы, и индол, незамещенные или одно- или многократно замещенные алкилом 1-4 атомами углерода, а также циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкенил с 5 или 6 атомами углерода, ацил с 2-3 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода и фенил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный остатками, включенными в вышеуказанную группу б) или R₂ означает фенил, незамещенный или одно- или многократно замещенный остатками, включенными в вышеуказанную группу б), R₃ и R₄, независимы друг от друга и означают алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, незамещенным или одно- или многократно замещенным остатками, включенными в вышеуказанную группу б), или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют полностью или частично насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл, незамещенный или замещенный алкилом с 1-4 атомами углерода, гидроксилом или группой формулы (CH₂)_p- R₅, где R₅ означает фенил, незамещенный или одно- или многократно замещенный остатками, включенными в вышеупомянутую группу б), p = 0 или 1, причем гетероцикл может еще содержать до двух других гетероатомов из числа азота, кислорода и серы,
A - анеллированная кольцевая система формул


где R₈ означает атом водорода, алкил с 1-4 атомами углерода или алкоксил с 1-4 атомами углерода,
R₆ и R₇, одинаковы или различны и означают атом водорода, гидроксил, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, амино, метансульфониламино, или R₆ и R₇ вместе означают группу O-(CH₂)_n-O-, где n = 1 или 2,
R₉ - атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода,
R₁₀ - атом водорода или 2-фенил-2-этокси-карбонилацетил,
причем из списка значений радикалов A и X исключены соединения, у которых
A означает анеллированную группу

и X - группы формул







где X₁ означает моно- или дизамещенный трифторметилом или этоксигруппой фенил, замещенный метоксилом и фтором фенил или 2- метоксифенил, который может быть дополнительно замещен фтором,
или X - группа формулы

где X₂ означает группу -CH₂-CH₂- или -CH₂-CH(CH₃)-;
X₃ означает 2,3,4-триметоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,6-диметоксифенил, тиенил, моно- или дизамещенный трифторметилом или этоксигруппой фенил или замещенный метоксигруппой и фтором фенил,
или их фармацевтически приемлемых солей в качестве блокатора неселективных каналов катионов при защите головного мозга и лечении хронической бронхиальной астмы.

Под вышеприведенную общую формулу (I) подпадают также таутомерные формы дигидропиридинов, соответствующие формулам I' и I'' для цис- и трансформ соответственно


Известно действие блокаторов неселективных каналов катионов в качестве средств защиты головного мозга и лечения хронических воспалительных процессов (Тюренков И. Н. Клиническое применение антагонистов кальция.- М., 1990, с. 11, 12, 30-36, 45).

Дигидропиридины вышеприведенной общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, а также их таутомеры формул (I) и (I'') известны из заявки EP N 251194 A1, C 07 D 217/18, 1998 г., согласно которой дигидропиридины и их соли могут применяться в качестве кардиозащитного средства.

Заявленное применение известных дигидропиридинов по новому назначению позволяет расширить ассортимент средств для защиты головного мозга и лечения хронической бронхиальной астмы.

Под вышеприведенную общую формулу (I) подпадают дигидроизохинолины общей формулы Iа

дигидро-тиено(3,2-c)пиридины общей формулы (Iб)

дигидропирроло(3,2-c)пиридины общей формулы (Iв)

и дигидро-пиридо(3,4-b)индолы общей формулы (Iг)

Предложено применение карбоциклически и гетероциклически анеллированных дигидропиридинов общей формулы I, где X и A имеют указанные в формуле изобретения значения или их фармацевтически приемлемых солей, ранее известных как кардиозащитное средство, в качестве блокатора неселективных каналов катионов при защите головного мозга и лечении хронической бронхиальной астмы. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения.

Применение карбоциклически и гетероциклически анеллированных дигидропиридинов общей формулы I

где X - группа OR₁, NHR₂, NR₃R₄, где R₁ означает атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксиалкил с 1 - 4 атомами углерода, R₂ - атом водорода, алкенил с 3 - 6 атомами углерода, алкинил с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкенил с 3 - 6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенный или одно- или многократно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы а), включающей галоген, циано, гидроксил, меркапто, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, амино, моноалкиламино с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода, причем алкильные радикалы могут быть одинаковыми или различными, феноксигруппу, незамещенную или одно- или многократно замещенную одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоген, трифторметил, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, гидроксил, меркапто, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, алкил с 1 - 4 атомами углерода, амино, моноалкиламино с 1 - 4 атомами углерода, причем алкильные остатки могут быть одинаковыми или различными, ациламино с 2 - 3 атомами углерода, ацилокси с 2 - 3 атомами углерода и находящийся в вицинальном положении остаток формулы -O-(CH₂)_n-O-, где n = 1 или 2, или из группы б), включающей фенил, незамещенный или одно- или многократно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоген, трифторметил, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, гидроксил, меркапто, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, алкил с 1 - 4 атомами углерода, амино, моноалкиламино с 1 - 4 атомами углерода, причем алкильные остатки могут быть одинаковыми или различными, ациламино с 2 - 3 атомами углерода, ацилокси с 2 - 3 атомами углерода и находящийся в вицинальном положении остаток формулы -O-(CH₂)_n-O-, где n = 1 или 2, или из группы в), включающей пяти- или шестичленный насыщенный или полностью или частично ненасыщенный моноциклический гетероцикл с количеством гетероатомов до трех из числа азота, кислорода и серы, и индол, незамещенные или одно- или многократно замещенные алкилом с 1 - 4 атомами углерода, а также циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкенил с 5 или 6 атомами углерода, ацил с 2 - 3 атомами углерода, алкилсульфонил с 1 - 4 атомами углерода и фенил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный остатками, включенными в вышеуказанную группу б) или R₂ означает фенил, незамещенный или одно- или многократно замещенный остатками, включенными в вышеуказанную группу б), R₃ и R₄, независимы друг от друга и означают алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, незамещенным или одно- или многократно замещенным остатками, включенными в вышеуказанную группу б), или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют полностью или частично насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, гидроксилом или группой формулы (CH₂)_p-R₅, где R₅ означает фенил, незамещенный или одно- или многократно замещенный остатками, включенными в вышеупомянутую группу б), p = 0 или 1, причем гетероцикл может еще содержать до двух других гетероатомов из числа азота, кислорода и серы,
A - анеллированная кольцевая система формул


где R₈ означает атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода;
R₆ и R₇, одинаковы или различны и означают атом водорода, гидроксил, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, амино, метансульфо-ниламино, или R₆ и R₇ вместе означают группу O-(CH₂)_n-O-, где n = 1 или 2;
R₉ - атом водорода или алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R₁₀ - атом водорода или 2-фенил-2-этокси-карбонилацетил,
причем из списка значений радикалов A и X исключены соединения, у которых
A означает анеллированную группу

и X-группы формул







где X₁ означает моно- или дизамещенный трифторметилом или этоксигруппой фенил, замещенный метоксилом и фтором фенил или 2-метоксифенил, который может быть дополнительно замещен фтором,
или X - группа формулы

где X₂ означает группу -CH₂-CH₂- или -CH₂-CH(CH₃)-;
X₃ означает 2,3,4-триметоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,6-диметоксифенил, тиенил, моно- или дизамещенный трифторметилом или этоксигруппой фенил или замещенный метоксигруппой и фтором фенил,
или их фармацевтически приемлемых солей в качестве блокатора неселективных каналов катионов при защите головного мозга и лечении хронической бронхиальной астмы.