СРЕДСТВО ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/79 G01N33/52 

Описание патента на изобретение RU2152790C1

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии. Касается состава фармацевтической композиции препарата-фотосенсибилизатора для фотодинамической диагностики и терапии (ФДТ) клеток злокачественных опухолей, содержащей производное хлорофилла A (18-карбокси-20-(карбоксиметил)-8-этенил-13-этил-2, 3-дигидро-3,7,12,17-тетраметил-21H,23H порфин-2-пропионовую кислоту), в дальнейшем - хлорин e6 и его соли, и поливинилпирролидон (ПВП), в лиофилизированной форме.

Метод фотодинамической терапии основан на использовании веществ-сенсибилизаторов, которые при введении в организм локализуются преимущественно в опухоли, а при световом, в частности лазерном, возбуждении с определенной длиной волны продуцируют цитотоксические вещества, прежде всего синглетный кислород. В настоящее время известны сенсибилизаторы на основе гемина крови (гематопорфирины), фталоцианины и нафталоцианины, входящие в состав препаратов внешнего и внутреннего действия для лечения онкологических заболеваний методом ФДТ. Эти препараты рассматриваются в качестве аналогов предлагаемого изобретения.

Применение синтетических фталоцианиновых соединений осложнено их высокой токсичностью, а также необходимостью использования для их возбуждения твердотельных титановых или криптоновых лазеров с недостаточной мощностью излучения или полупроводниковых лазеров, характерной особенностью которых является растянутая диаграмма направленности спектра, что вызывает заметные потери излучения при его передаче через световоды к месту локального воздействия.

Наиболее изученным фотосенсибилизатором в настоящее время является препарат с коммерческим названием Фотофрин II, представляющий собой сложную смесь, содержащую порфириновые элементы, соединенные простыми и сложными эфирными связями (полигематопорфириновые простые/сложные эфиры, PHE) [1].

Фотофрин II используется в виде раствора, содержащего 2,5-5,0 мг/мл смеси PHE в физиологическом растворе. Препарат является относительно нестабильным и склонным к образованию макрочастиц, т.к. при хранении его при комнатной температуре эфирные связи легко разрушаются. Это вызывает необходимость хранения и транспортировки его в замороженном состоянии и размораживания только непосредственно перед употреблением.

Особенность PHE заключатся в том, что они имеют интенсивные полосы поглощения в ультрафиолетовой и видимой (синей, зеленой) областях спектра, и в то же время в наиболее длинноволновой полосе поглощения (630 ± 10 нм) коэффициент экстинкции относительно невысок. Вследствие этого для эффективной фотодинамической терапии требуется введение в организм пациента значительных концентраций препарата. Кроме того, при попадании пациента под прямое солнечное излучение, имеющее значительную спектральную плотность в фиолетово-зеленой области спектра, накопленный в коже препарат проявляет значительную фототоксичность. Сильное поглощение несенсибилизированных тканей организма в спектральном диапазоне 620-640 нм приводит к значительным потерям излучения вне опухолевых тканей, обуславливает малую глубину проникновения излучения в ткани, что затрудняет лечение опухолей больших размеров. Все это приводит к снижению лечебной эффективности ФДТ с использованием PHE.

Таким образом, к недостаткам фотосенсибилизаторов на основе PHE относится неопределенность их химического состава вследствие нестандартности основного сырья, нестабильность при хранении, склонность к агрегации в водных растворах, недостаточно высокая избирательность накопления в опухоли, а также низкая скорость выведения из организма, в том числе, из кожи.

В качестве прототипа предлагаемого изобретения рассматриваются производные хлорофилла A, например хлорин e6 и его соли [2, 3]. Использование фотосенсибилизаторов данной группы позволяет получить следующие преимущества:
- увеличить глубину проникновения возбуждающего излучения, поскольку максимум поглощения хлоринов лежит вблизи окна прозрачности животной ткани (600-660 нм);
- повысить способность удерживаться в опухоли по сравнению с нормальной тканью;
- увеличить скорость эвакуации фотосенсибилизатора из организма, что резко снижает фототоксичность: через 24 часа в организме остается не более 4-6% от первоначально введенного количества; производные гематопорфиринов сохраняются в организме более 30 суток, что создает значительные трудности при их использовании ввиду опасности светового стресса;
- снизить токсичность: PHE имеет Ld50 300 мг/кг, хлорин e6 - 120 мг/кг, и относится к нетоксичным соединениям;
- препараты на основе хлоринов обладают выраженной фотодинамической активностью: коэффициент торможения роста ряда перевиваемых опухолей у крыс достигал 95,7% [2].

Недостатком хлорина e6 и его солей является их нестабильность при длительном хранении в лиофилизированном состоянии при комнатной температуре. В этих условиях наблюдается процесс агрегации и снижение растворимости, и, как следствие, снижение его терапевтической активности.

В задачу изобретения входило повышение качества препарата за счет сохранения стабильности физико-химических свойств, а именно растворимости и специфической активности препарата при длительном хранении в лиофилизированном состоянии при комнатной температуре.

Суть изобретения заключается в создании фармацевтической композиции (ФК) для ФДТ, имеющей более высокую специфическую активность и стабильность при хранении.

Поставленная задача достигалась тем, что в качестве фотосенсибилизатора (основного компонента ФК) используется производное хлорофилла A, например хлорина e6 и/или его солей, в комплексе с поливинилпирролидоном (ПВП) при следующем соотношении компонентов: хлорина e6 от 40 до 90%, поливинилпирролидона - от 60 до 10%.

Примеры конкретного получения средства.

Пример 1. В 1%-ный водный раствор хлорина e6 добавляют ПВП медицинский до концентрации его в растворе 0,2% и растворяют при непрерывном перемешивании. Полученную смесь подвергают стерилизующей фильтрации, разливают по флаконам и сушат лиофильно.

Пример 2. В 1,2%-ный водный раствор натриевой соли хлорина e6 добавляют ПВП до концентрации 0,2% и растворяют при непрерывном перемешивании. Полученную смесь подвергают стерилизующей фильтрации, разливают по флаконам и сушат лиофильно.

Пример 3. В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, ПВП добавляют до концентрации 1%.

Пример 4. В соответствии с процедурой, описанной в примере 2, ПВП добавляют до концентрации 1%.

Результаты испытаний растворимости препаратов хлорина e6 и ФК с добавкой ПВП приводятся в таблице.

Контроль за растворимостью осуществлялся с использованием оптического счетчика частиц. Продолжительность хранения препаратов при комнатной температуре составляла 6 и 12 месяцев. Было установлено, что ФК, изготовленные с добавкой ПВП, сохраняют растворимость в воде в течение указанного периода времени. Образования микрочастиц в растворах не обнаружено. В растворах без добавки ПВП через 6 месяцев были обнаружены частицы размером более 20 мкм, количество частиц в процессе хранения увеличивается.

Сравнительные исследования хлорина e6 и ФК, изготовленных в соответствии с процедурой, описанной в примерах 1-4, показали, что ФК обладают более высокой специфической активностью, чем хлорин e6, в отношении перевиваемых опухолей крыс (саркома М-1 и альвеолярный рак печени РС-1): наблюдается полный некроз опухолей на глубину до 16 мм при дозировке препарата 1 мг/кг и облучении 50 Дж/см2. Тогда как хлорин e6 в такой же дозировке обеспечивает частичный некроз опухолей на глубину 7 мм. Токсичность сохранялась на низком уровне: Ld50 не превышала 140 мг/кг.

Таким образом, предлагаемая фармацевтическая композиция позволяет сохранить стабильность основных физико-химических характеристик, в частности растворимости, а также повысить противоопухолевый эффект препарата. Предлагаемый состав позволяет обеспечить длительное хранение препарата при комнатной температуре в лиофилизированном состоянии.

Литература
1. Ворожцов Г. Н. , Дашкевич С.Н. и др. Сенсибилизатор для фотодинамического разрушения клеток злокачественных новообразований. Патент РФ N 2071320 от 18.04.97.

2. Сухин Г.М., Мещерякова А. Л. и др. Результаты биологических испытаний нового типа фотосенсибилизатора на основе хлорина при диагностике и терапии злокачественных новообразований. Международные медицинские обзоры. 1996 г., т. 4, N 5.

3. Патент РФ N 2054476 "Способ получения 18-карбокси-20(карбоксиметил)-8-этенил-13-этил-2,3-дигидро-3,7- 12,17-тетраметил-21H,23H порфин-2-пропионовой кислоты или ее солей".

Похожие патенты RU2152790C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРИНА Е 2002
  • Альбицкая О.Н.
  • Мещерякова А.Л.
RU2228750C1
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОР И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Борисов Виктор Александрович
  • Пономарёв Гелий Васильевич
  • Дерновский Валентин Иванович
RU2367434C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 18-КАРБОКСИ-20-(КАРБОКСИМЕТИЛ)-8-ЭТЕНИЛ-13-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРО-3,7-12,17-ТЕТРАМЕТИЛ-21Н, 23НПОРФИН-2-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ 1993
  • Альбицкая О.Н.
  • Ашмаров В.В.
  • Мещерякова А.Л.
RU2054476C1
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОР И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2004
  • Пономарев Гелий Васильевич
  • Тавровский Леонид Даниилович
  • Зарецкий Александр Михайлович
  • Ашмаров Вячеслав Владимирович
  • Баум Рудольф Филиппович
RU2276976C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ С ЕЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 2005
  • Андреев Сергей Михайлович
  • Лаптев Владимир Петрович
  • Панферова Нателла Георгиевна
  • Романова Валентина Семеновна
  • Петров Валентин Викторович
  • Овчинников Александр Евгеньевич
RU2323722C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ФОРМЕ ФОСФОЛИПИДНЫХ НАНОЧАСТИЦ НА ОСНОВЕ ГЛЮКАМИНОВОЙ СОЛИ ХЛОРИНА Е6, МАЛЬТОЗЫ И ФОСФАТИДИЛХОЛИНА 2014
  • Арчаков Александр Иванович
  • Ипатова Ольга Михайловна
  • Прозоровский Владимир Николаевич
  • Дружиловская Оксана Сергеевна
  • Медведева Наталья Велориковна
  • Тихонова Елена Георгиевна
  • Кострюкова Любовь Викторовна
  • Кудинов Василий Андреевич
  • Санжаков Максим Александрович
RU2576025C1
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОР И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2013
  • Пономарёв Гелий Васильевич
  • Койфман Оскар Иосифович
  • Шестаков Владислав Николаевич
RU2523380C1
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2017
  • Филоненко Елена Вячеславовна
  • Каприн Андрей Дмитриевич
  • Пономарев Гелий Васильевич
  • Негримовский Владимир Михайлович
RU2646477C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 2016
  • Агапов Игорь Иванович
  • Рамонова Алла Аликовна
  • Ольшевская Валентина Антоновна
  • Оборотова Наталия Александровна
  • Орлова Ольга Львовна
  • Зайцев Андрей Викторович
  • Макаренков Антон Вадимович
  • Дмитриева Мария Вячеславовна
  • Полозкова Алевтина Павловна
  • Мойсенович Михаил Михайлович
  • Калинин Валерий Николаевич
  • Каплан Михаил Александрович
  • Кирпичников Михаил Петрович
RU2646834C1
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОР НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСА ХЛОРИНА Е6 И ЕВРОПИЯ 2022
  • Шевченко Ольга Вячеславовна
  • Лукьянов Павел Александрович
  • Медков Михаил Азарьевич
  • Апанасевич Владимир Иосифович
  • Тананаев Иван Гундарович
RU2797948C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 152 790 C1

Реферат патента 2000 года СРЕДСТВО ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Способ может быть использован в медицине, в частности в онкологии. Средство включает в себя производные хлорина е6 и поливинилпирролидон медицинский при следующем соотношении компонентов, %: производные хлорина е6 40 - 90 и поливинилпирролидон медицинский 60 - 10. Средство обладает стабильностью при длительном хранении в лиофилизированном состоянии при комнатной температуре и более высокой специфической активностью по сравнению с чистым хлорином е6 и его солями. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 152 790 C1

Средство для фотодинамической диагностики и терапии онкологических заболеваний на основе порфиринов с использованием в качестве сенсибилизатора производных хлорина е6 в лиофилизированной форме, отличающееся тем, что содержит медицинский поливинилпирролидон при следующем соотношении компонентов: хлорин е6 - 40 - 90%, поливинилпирролидон - 60 - 10%.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2000 года RU2152790C1

СУХИН Г.М
и др
Результаты биологических испытаний нового типа фотосенсибилизатора на основе хлорина при диагностике и терапии злокачественных образований
Международные медицинские обзоры
Предохранительное устройство для паровых котлов, работающих на нефти 1922
  • Купцов Г.А.
SU1996A1
СОПОЛИМЕР 2-МЕТИЛ-5-ВИНИЛПИРИДИНА И N-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1992
  • Кедик С.А.
  • Свергун В.И.
  • Ярцев Е.И.
  • Соколова А.С.
  • Калистратов С.Г.
  • Спиридонов А.В.
  • Калистратова В.С.
  • Калистратов Г.В.
RU2015993C1
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО 1996
  • Оборотова Н.А.
  • Полозкова А.П.
  • Клочкова Т.И.
  • Маркова-Яворская Н.П.
  • Кикоть Б.С.
  • Игнатьева Е.В.
  • Сыркин А.Б.
  • Михайлова Л.М.
RU2093158C1
КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1995
  • Ливицкий В.И.
  • Пыщев А.И.
  • Саноцкий И.В.
  • Золотов П.А.
  • Герасимова Г.К.
  • Маркова Н.П.
  • Сыркин А.Б.
RU2094047C1

RU 2 152 790 C1

Авторы

Альбицкая О.Н.(Ru)

Журавкин Иван Никифорович

Каплан М.А.(Ru)

Кочубеева Нина Даниловна

Мещерякова А.Л.(Ru)

Петров Петр Тимофеевич

Саржевская Марина Васильевна

Тюрин Виталий Иванович

Царенков Валерий Минович

Даты

2000-07-20Публикация

1999-05-12Подача