ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ЗАМЕЩЕННЫХ 6H-1,3,4-ТИАДИАЗИН-2-АМИНОВ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2000 года по МПК C07D417/04 A61K31/549 

Изобретение относится к новым производным 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминов, их применению в качестве анестезирующих, сердечно-сосудистых и гипометаболических средств, используемых в медицине и ветеринарии, и к содержащим их фармацевтическим композициям.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Анестезия может быть в общем описана как состояние, при котором пагубные явления, такие как хирургические процедуры, оказываются незаметными для организма; это состояние может сопровождаться потерей сознания (общая анестезия), либо имеет место без потери сознания (местная анестезия). Полный или общий анестетик, вводимый ингаляционно или внутривенно, вызывает состояние глубокого сна и потерю двигательной активности (гипноз), анальгезию, релаксацию мышц и обеспечивает защиту от возрастания кровяного давления и сердцебиения от хирургического стресса. Анестетики в общем проявляют гипометаболическую активность и часто действуют как дыхательные или сердечно-сосудистые депрессанты. Некоторые анестетики могут использоваться для преднамеренного создания гипотензивного эффекта, что очень ценно для внутричерепных и других хирургических операций. Несмотря на то что большое количество химических препаратов, обладающих анестезирующей и сердечно-сосудистой активностью, созданы и/или доведены до фармацевтического рынка, существует постоянная потребность в новых средствах, обладающих гипометаболической активностью, которые могли бы вызывать сон, снижать, моторную активность, вызывать гипотензию, брадикардический, гипокоагулирующий, антиагрегантный и другие гипобиотические эффекты, такие как пониженное потребление кислорода и снижение температуры тела, что было бы ценным для применения в сложных хирургических операциях или при лечении угрожающих жизни и/или травматических состояний, таких как сотрясение мозга, инфаркт миокарда, и которые обладали бы высокой активностью, продолжительным действием и отличными профилями токсичности для ЦНС и сердечно-сосудистой системы без побочных эффектов, таких как тремор, конвульсии, нарушение дыхания и сердцебиения.

Имеется значительное количество данных относительно 6-R-1,3,4-тиадиазин-2-аминов (см. обзоры [1-3]). Также в патентной литературе имеются данные о миорелаксантной [4-7], седативной [8, 9], спазмолитической [1-12] и других видах биологической активности [3]. Ряд 5-арилзамещенных 1,3,4-тиадиазинов специфически описаны в изобретениях [14-20], также как их 6-алкил и 6-фенильные аналоги [13 и 21]. Значение 6H-1,3,4-тиадиазин-2-аминов как гипометаболических анестетиков и сердечно-сосудистых агентов до сих пор никем не заявлялось. Более того, многие из этих веществ являются новыми и прежде не были описаны в литературе.

Предшествующие изобретения по 6-R-1,3,4-тиадиазин-2-аминам включают:
1. H. Beyer, Z. Chem., 1969, Bd. 9, S. 361.

2. С. В. Усольцева, Г. П.Андронникова, В.С.Мокрушин, Химия гетероцикл. соедин., 1991, N 4, с. 435.

3. А. П. Новикова, Н.М.Перова, О.Н.Чупахин, Химия гетероцикл. соедин., 1991, N. 11, с. 1443.

4. W.D.Jones and F.P. Miller. US-A-4309426 (1982).

5. W.D.Jones and F.P.Miller. BE-A-884991 (1980).

6. W.D.Jones and F.P.Miller. DE-A-3042295 (1982).

7. FR-A-2493844 (1982).

8. US-A-4272532 (1981).

9. F.P.Miller and W.D.Jones. BE-A-884990 (1980).

10. W.D.Jones and F.P.Miller. DE-A-3031703 (1981).

11. Fisons PLC, Japan Kokai, Tokyo Koho JP-A-6253976.

12. W.D.Pfeiffer and E.Bulka, DD-A-220311 (1985).

13. N.Yoshida, K.Tanaka, and Y.Iizuka. Japan Kokai 7488889 (1974).

14. Л. Н. Расина, О.Н.Чупахин, М.В.Чибиряк, Радиобиология, 30(2), 162-5 (1990).

15. А. В. Белик и др. , Химико-фармацевтический журнал, 26(3), 62-64 (1992).

16. Н.М.Перова и др. Химия гетероцикл. соедин., N 4, 565-6 (1993).

17. E.Bulka and W.D. Pfeiffer, DD-A-288824.

18. W.D. Pfeiffer and E. Bulka, Synthesis, N 7, 485-6 (1977).

19. T.Werner et al, US-A-4,940,790 (1990).

20. А.П.Новикова и др. SU-A-1726478.

21. E.Bulka et al, DD-A-228248.

ОБЩАЯ ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному из аспектов изобретения предлагается применение замененных 6H-1,3,4-тиадиазин-2-аминов следующей общей формулы в качестве анестетиков или сердечно-сосудистых средств:

где представляет морфолиновый, тиоморфолиновый, пиперидиновый, пирролидиновый или гексаметилениминовый фрагменты; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

В соответствии со следующим аспектом изобретения предлагаются новые замещенные 6H-1,3,4-тиадиазин-2-амины приведенной выше формулы.

Согласно еще одному аспекту изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая одно или более из описанных выше производных 6H-1,3,4-тиадиазин-2-аминов или их фармацевтически приемлемых солей.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1,3,4-Тиадиазины, подходящие для использования в данном изобретении, замещены в положении 5 тиадиазинового кольца этоксалилметоксимным остатком и являются свободными соединениями или их фармацевтически приемлемыми солями. Кроме того, соединения замещены в положении 2 тиадиазинового цикла остатком циклоалкилимина, преимущественно состоящим из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинового, пирролидинового и гексаметилениминового фрагментов.

Изобретение далее касается способа получения описанных выше 1,3,4-тиадиазинов, согласно которому сложный эфир (преимущественно этиловый) γ-гало-α-метоксииминоацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с тиосемикарбазидом формулы где имеет значения, определенные выше.

1,3,4-Тиадиазины могут быть изолированы и/или использованы в свободном виде или превращены в аддитивные соли с фармакологически приемлемыми минеральными или органическими кислотами. Подходящими для приготовления аддитивных солей с кислотами являются, например, минеральные кислоты, такие как бромистоводородная кислота, соляная, серная или фосфорная кислоты; органические карбоновые кислоты, такие как уксусная, молочная, малеиновая, фумаровая, щавелевая, винная, лимонная или глюконовая кислоты; или органические сульфокислоты, такие как сульфоновые кислоты, бензолсульфокислота, паратолуолсульфокислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота и циклогексиламидосульфоновая кислота.

Замещенные тиосемикарбазиды, которые используются в качестве исходных материалов, в большинстве случаев известны из литературы или могут быть получены методами, описанными в справочнике Губен-Вейля, том. Е4, стр. 506-515 и К. Йенсеном с сотр., Acta Chem. Scand. 22, 1-50 (1968). Так, тиосемикарбазиды могут быть получены добавлением гидразида к изотиоцианатам или реакцией соответственным образом N,N-дизамещенных тиокарбамоилхлоридов с гидразином, или взаимодействием этилдитиокарбаматов формулы с гидразином. Для того чтобы избежать осложнений, связанных с побочными реакциями, получение тиосемикарбазидов ведут преимущественно в апротонных растворителях, таких как, например, хлороформ, тетрахлорметан, диэтиловый эфир или диоксан.

Взаимодействие γ-гало-α-метоксииминокетоэфиров с тиосемикарбазидами целесообразно проводить, используя эквимолярные количества обоих реагентов в растворителе или разбавителе, который инертен по отношению к этим реагентам. Подходящими для этой цели являются, в частности, низшие спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и различные бутанолы, или этилацетат и смеси этих растворителей, но преимущество следует отдать этанолу. Реакция обычно проводится при температурах между 5^oC и 30^oC, предпочтительно между 18^oC и 20^oC. В зависимости от реакционной способности реагентов, природы реакционной среды и температуры время реакции может быть в пределах от 5 минут до 2 часов. Конечные продукты обычно кристаллизуются в аналитически чистом виде при медленном охлаждении реакционной смеси.

В зависимости от растворимости вещества могут вводиться либо перорально, либо путем парентеральных инъекций растворенной формы. Они могут применяться самостоятельно, например в форме микрокапсул, в смесях друг с другом или в комбинациях с подходящими вспомогательными средствами и/или наполнителями.

Изобретение также касается фармацевтических композиций или препаратов, в состав которых входит эффективное количество по крайней мере одного из упомянутых выше тиадиазиновых соединений, если требуется, то в форме одной из аддитивных солей с кислотами, и которые содержат по крайней мере одно из этих активных веществ в дополнение к фармацевтически приемлемым наполнителям, разбавителям и/или другим вспомогательным веществам. Подходящие твердые или жидкие лекарственные формы включают, к примеру, гранулы, порошки, покрытые оболочкой таблетки, таблетки, (микро)капсулы, суппозитории, сиропы, эликсиры, суспензии, эмульсии, капли или инъекционные растворы, а также препараты с целевой доставкой активной субстанции, в производстве которых обычно используются вспомогательные вещества, такие как наполнители, дезинтеграторы, связующие, создающие оболочку агенты, разрыхлители, смазочные добавки, отдушки, подсластители или солюбилизаторы. Подходящими вспомогательными веществами являются, например, карбонат магния, диоксид титана, лактоза, маннитол и другие сахара, тальк, молочный альбумин, желатин, мука, целлюлоза и ее производные, животные и растительные масла, полиэтиленгликоли и растворители, такие как стерильная вода и моноатомные и полиатомные спирты, например глицерин.

Фармацевтические препараты предпочтительно производятся и используются при лечении в дозированных формах, каждая из которых содержит в качестве активного компонента определенную дозу по крайней мере одного тиадиазинового соединения и/или по крайней мере одну соответствующую аддитивную соль с кислотой. В случае инъекционных растворов тиадиазин преимущественно используется для лечения в дозах от 10 до примерно 600, предпочтительно от примерно 20 до примерно 500, еще более предпочтительно от примерно 30 до примерно 400 мг/кг.

Соединения, приемлемые для использования, представлены следующими примерами:
1. Этил-1-метоксиимино-1-(2-морфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетат, гидробромид;
2. Этил-1-метоксиимино-1-(2-морфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетат, мезилат;
3. Этил-1-метоксиимино-1-(2-тиоморфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетат, гидробромид ;
4. Этил-1-метоксиимино-1-(2-тиоморфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетат, мезилат;
5. Этил-1-метоксиимино-1-(2-пиперидино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетат, гидробромид;
6. Этил-1-метоксиимино-1-(2-пирролидино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетат, гидробромид;
7. Этил-1-метоксиимино-1-(2-гексаметиленимино-6H-1,3,4-тиадиазин- 5-ил)ацетат, гидробромид.

ПРИМЕРЫ
Все соединения получены с выходами 60-80% конденсацией этил γ-бром-α-метоксииминоацетоацетатов с соответствующими 4-замещенными тиосемикарбазидами, протекающей гладко при нагревании в этаноле.

Строение соединений доказано спектральными данными (УФ, ИК, ¹H ЯМР); их чистота подтверждается данными тонкослойной хроматографии и элементного анализа.

Пример 1.

Этил-1-метоксиимино-1-(2-морфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетат, гидробромид.

Охлажденный раствор 5 г (0,02 моль) этил γ-бром-α-метоксииминоацетоацетата в 15 мл абсолютного этанола добавляли по каплям к суспензии 3,2 г (0,02 моль) морфолида тиокарбазиновой кислоты в 30 мл абсолютного этанола при 5-7^oC. Смесь перемешивали вначале при упомянутой выше температуре в течение 2 часов, а затем при 18-20^oC в течение 5 часов. Бесцветный осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали дважды из абсолютного этанола. Выход 6,5 г (82%). Т. пл. 213- 214^oC. R_f = 0,6 (элюент: бутанол - уксусная кислота - вода 4:1:5). Найдено, %: C 36,7; H 4,8; N 14,3. C₁₂H₁₉BrN₄O₄S. Вычислено, %: C 36,5; H 4,8; N 14,2. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1,30 (3H, t, -CH₃, COOC₂H₅); 3,85 (8H, m, морфолино), 4,06 (2H, s, CH₂S); 4,10 (3H, s, OCH₃); 4,30 (2H, q, OCH₂-, COOC₂H₅).

Пример 2.

Этил-1-метоксиимино-1-(2-морфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетат, мезилат.

Метансульфокислоту, 0,7 г (0,007 моль), добавляли по каплям при перемешивании к раствору 2 г (0,006 моль) соединения 1 в сухом бензоле. Бесцветный осадок, полученный через 15-20 минут перемешивания, отфильтровывали и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 2,5 г (95%). Т. пл. 181-182^oC. R_f = 0,45 (элюент: бутанол - уксусная кислота - вода 4:1:5). Найдено, %: C 38,2; H 5,5; N 13,6. C₁₃H₂₂N₄O₇S₂. Вычислено, %: C 38,1; H 5,4; N 13,7. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1,28 (3H, t, -CH₃, COOC₂H₅); 2,35 (3H, s, SCH₃); 3,74 (8H, m, морфолино), 3,88 (2H, s, CH₂S); 4,02 (3H, s, OCH₃); 4,29 (2H, q, OCH₂-, COOC₂H₅).

Пример 3.

Этил-1-метоксиимино-1-(2-тиоморфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетат, гидробромид.

Соединение 3 получали аналогично синтезу соединения 1 реакцией этил γ-бром-α-метоксииминоацетоацетата с тиоморфолидом тиокарбазиновой кислоты при 18-20^oC в течение 6 часов. Выход 73%. Т. пл. 202-203^oC. R_f = 0,7 (элюент: бутанол - уксусная кислота - вода 4:1:5). Найдено, %: C 35,6; H 4,8; N 13,7. C₁₂H₁₉BrN₄O₃S₂. Вычислено, %: C 35,0; H 4,6; N 13,6. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1,27 (3H, t, -CH₃, COOC₂H₅); 2,84 (4H, m, N(CH₂)₂ тиоморфолино); 4,06 (3H, s, OCH₃); 4,10 (4H, m, S(CH₂)₂ тиоморфолино); 4,17 (2H, s, CH₂S); 4,30 (2H, q, OCH₂-, COOC₂H₅).

Пример 4.

Этил-1-метоксиимино-1-(2-тиоморфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5-ил)ацетат, мезилат.

Соединение 4 получали аналогично синтезу соединения 2 из 2-тиоморфолино-5-этоксалил-6H-1,3,4-тиадиазина и метансульфокислоты. Выход 90%. Т. пл. 171-172^oC. R_f = 0,59 (элюент: бутанол - уксусная кислота - вода 4:1:5). Найдено, %: C 36,4; H 5,4; N 13,2. C₁₃H₂₂N₄O₆S₃. Вычислено, %: C 36,6; H 5,2; N 13,1. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1,34 (3H, s, -CH₃); 2,33 (3H, s, SCH₃); 2,9 [4H, m, N(CH₂)₂ тиоморфолино]; 3,90 (3H, s, OCH₃); 4,10 [4H, m, S(CH₂)₂ тиоморфолино]; 4,18 (2H, s, CH₂S); 4,32 (2H, q, OCH₂-, COOC₂H₅).

Пример 5.

Этил-1-метоксиимино-1-(2-пиперидино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетат, гидробромид.

Соединение 5 получали аналогично синтезу соединения 1 взаимодействием этил γ-бром-α-метоксииминоацетоацетата с 4,4-пентаметилентиосемикарбазидом. Выход 67%. Т. пл. 201-202^oC. R_f = 0,35 (элюент: бутанол - уксусная кислота - вода 4:1:5). Найдено, %: C 39,5; H 5,7; N 14,3. C₁₃H₂₁BrN₄O₃S. Вычислено, %: C 39,7; H 5,3; N 14,3. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1,32 (3H, t, -CH₃, COOC₂H₅); 1,72 (6H, т, пиперидино); 3,88 (4H, m, пиперидино); 4,08 (2H, s, CH₂S); 4,10 (3H, s, OCH₃); 4,32 (2H, q, OCH₂-, COOC₂H₅).

Пример 6.

Этил-1-метоксиимино-1-(2-пирролидино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетат, гидробромид.

Соединение 6 получали аналогично синтезу соединения 1 взаимодействием этил γ-бром-α-метоксииминоацетоацетата с 4,4-тетраметилентиосемикарбазидом. Выход 59%. Т. пл. 208-209^oC. R_f = 0,29 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 38,0; H 5,1; N 15,0. C₁₂H₁₉BrN₄O₃S. Вычислено, %: C 38,0; H 5,0; N 14,8. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1,31 (3H, t, -CH₃, COOC₂H₅); 1,90-2,03 (4H, m, пирролидино); 3,50-3,95 (4H, m, пирролидино); 4,06 (2H, s, CH₂S); 4,17 (3H, с, OCH₃); 4,32 (2H, q, OCH₂-, COOC₂H₂).

Пример 7.

Этил-1-метоксиимино-1-(2-гексаметиленимино-6H-1,3,4-тиадиазин- 5-ил)ацетат, гидробромид.

Соединение 7 получали аналогично синтезу соединения 1 реакцией этил γ-бром-α-метоксииминоацетоацетата с 4,4-гексаметилентиосемикарбазидом. Выход 60%. Т. пл. 186-187^oC. R_f = 0,3 (элюент: бутанол - уксусная кислота - вода 4: 1: 5). Найдено, %: C 41,8; H 5,2; N 13,5. C₁₄H₂₃BrN₄O₃S. Вычислено, %: C 41,3; H 5,7; N 13,5. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1,30 (3H, t, -CH₃, COOC₂H₅); 1,5-2,1 (8H, m, гексаметиленимино); 3,75-4,0 (4H, m, гексаметиленимино), 4,05 (2H, s, CH₂S); 4,18 (3H, s, OCH₃); 4,35 (2H, q, OCH₂-, COOC₂H₅).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
Гипометаболическая активность соединений по изобретению была продемонстрирована следующим образом. Во всех случаях испытания проводились на мышах линии BALB 3-4-месячного возраста. Во всех экспериментах использовались нетоксичные дозы исследуемых веществ, которые варьировались от 60 до 400 мг/кг. В случае водорастворимых веществ водные растворы тестируемых соединений вводились внутрибрюшинно (i.p.), в то время как нерастворимые соединения вводились перорально (р.о.).

Чтобы продемонстрировать влияние исследуемых веществ на температуру тела и потребление кислорода, в экспериментах in vivo для каждой дозы использовалось 5-6 мышей.

Изменения ректальной температуры (абсолютные величины в ^oC) измерялись медицинским электротермометром TREM-1 (табл. 1). Скорость потребления кислорода контролировали измерением концентрации кислорода в закрытом сосуде с помощью оптико-акустического газоанализатора MN 5130. Данные по потреблению кислорода приведены в процентах относительно исходной концентрации кислорода, взятой за 100% (табл. 2).

Найдено, что при использовании в нетоксических дозах все соединения понижают ректальную температуру в пределах от 3 до 15^oC в зависимости от структуры вещества, дозы и метода введения. Установлено, что некоторые из тестируемых веществ вызывают резкое падение температуры тела (7-8^oC в течение 30 минут), в то время как другие обнаруживают только умеренный эффект (7-10^oC в течение 3 часов), что иллюстрирует табл. 1.

Соединение 1 растворяли в смеси твин-вода 1:9 (концентрация насыщенного раствора составляла 40 мг/мл) и вводили внутрибрюшинно из расчета 0,2 мл на 20-граммовую мышь. Значения LD₁₆, LD₅₀, LD₈₄ определены как 788,4; 830,5 и 881,5 мг/кг. Введение соединения 1 вызывало падение температуры тела, акинезию, подавление рефлексов на внешнее воздействие, угнетенное состояние мышей.

Данные по потреблению кислорода для периода 10-300 минут с 30-минутным интервалом представлены в табл. 2. Найдено, что соединение 1 снижает потребление кислорода в 7-10 раз в течение первого часа, в 3-4 раза в течение следующих 2 часов и в 2 раза - в течение четвертого часа относительно первоначального значения (табл. 2).

Ректальная температура мышей и крыс падала через 10 минут после введения препарата примерно на 3-4^oC, а через 30 минут - 7-8^oC для мышей и примерно 5^oC для крыс. Максимальное падение температуры (12-13^oC) достигалось через 90-120 минут для мышей, и после 5 часов разница температур составляла 2^oC. Полного восстановления потребления кислорода не наблюдалось (табл. 2).

Пример 8.

Композиция для изготовления таблеток.

Гидробромид этил-1-метоксиимино-1-(2-морфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетата - 200 мг
Пшеничный крахмал - 30 мг
Лактоза - 67 мг
Стеарат магния - 3 мг
Часть пшеничного крахмала используют для приготовления гранулированной пасты крахмала, которую вместе с остатком пшеничного крахмала гранулируют, просеивают и смешивают с активным ингредиентом и стеаратом магния. Смесь прессуют в таблетки массой 300 мг каждая.

Подобным образом изготавливают таблетки, активным ингредиентом которых являются следующие соединения по изобретению:
мезилатэтил-1-метоксиимино-1-(2-морфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5- ил)ацетата,
гидробромид этил-1-метоксиимино-1-(2-тиоморфолино-6H-1,3,4- тиадиазин-5-ил)ацетата,
мезилат этил-1-метоксиимино-1-(2-тиоморфолино-6H-1,3,4-тиадиазин- 5-ил)ацетата,
гидробромид этил-1-метоксиимино-1-(2-пиперидин-6H-1,3,4- тиадиазин-5-ил)ацетата,
гидробромид этил-1-метоксиимино-1-(2-пирролидино-6H-1,3,4- тиадиазин-5-ил)ацетата, и
гидробромидэтил-1-метоксиимино-1-(2-гексаметиленимино-6H-1,3,4- тиадиазин-5-ил)ацетата.

Описаны новые замещенные 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-амины общей формулы I, где представляет морфолиновый, тиоморфолиновый, пиперидиновый, пирролидиновый или гексаметилениминовый фрагмент, или их фармацевтически приемлемые соли, их применение в качестве анестезирующих сердечно-сосудистых и гипометаболических средств и содержащие их фармацевтические композиции. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6H-1,3,4-тиадиазин-2-аминов общей формулы

где представляет морфолиновый, тиоморфолиновый, пиперидиновый, пирролидиновый или гексаметилениминовый фрагмент. 2. Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6H-1,3,4-тиадиазин-2-аминов по п.1, выбранных из следующего ряда:
этил-1-метоксиимино-1-(2-морфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5-ил)ацетат,
этил-1-метоксиимино-1-(2-тиоморфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5-ил)ацетат,
этил-1-метоксиимино-1-(2-пиперидино-6H-1,3,4-тиадиазин-5-ил)ацетат,
этил-1-метоксиимино-1-(2-пирролидино-6H-1,3,4-тиадиазин-5-ил)ацетат,
этил-1-метоксиимино-1-(2-гексаметиленимино-6H-1,3,4-тиадиазин-5-ил)ацетат. 3. Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6H-1,3,4-тиадиазин-2-аминов, формула которых приведена в п.1, обладающие гипометаболической и сердечно-сосудистой активностью. 4. Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6H-1,3,4-тиадиазин-2-аминов по п.3, выбранных из следующего ряда:
этил-1-метоксиимино-1-(2-морфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5-ил)ацетат,
этил-1-метоксиимино-1-(2-тиоморфолино-6H-1,3,4-тиадиазин-5-ил)ацетат,
этил-1-метоксиимино-1-(2-пиперидино-6H-1,3,4-тиадиазин-5-ил)ацетат,
этил-1-метоксиимино-1-(2-пирролидино-6H-1,3,4-тиадиазин-5-ил)ацетат,
этил-1-метоксиимино-1-(2-гексаметиленимино-6H-1,3,4-тиадиазин-5-ил)ацетат. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая гипометаболической и сердечно-сосудистой активностью, включающая эффективное количество активного агента и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель и/или другие вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она в качестве активного агента содержит одно из соединений общей формулы I по п.1. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она в качестве активного агента содержит одно из соединений, перечисленных в п.4.