СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОЛИТИЧЕСКИХ МЕТАСТАЗОВ Российский патент 2000 года по МПК A61K51/00 A61K31/66 A61K31/661 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей с метастазами в кости.

Заболеваемость злокачественными опухолями неуклонно растет. Так, за последние 10 лет, например в России, число ежегодно регистрируемых больных злокачественными опухолями возросло на 16%.

К числу злокачественных опухолей, имеющих тенденцию к повышению заболеваемости, относятся рак молочной железы, почки, рак предстательной железы и др.

Злокачественные опухоли нередко сопровождаются поражением костей. Наиболее часто в кости метастазируют рак молочной и предстательной железы, почки. Так, частота поражения костей скелета при раке молочной железы (РМЖ) составляет 47-85%, при раке почки (РП) - 33-40%, при раке предстательной железы (РПЖ) костно-суставной аппарат является преимущественным местом метастазирования. При этом метастазами главным образом поражаются позвоночник, проксимальная часть бедренной и плечевой костей, кости таза, ребра, грудина.

Костная ткань не является мертвой, как это было принято считать раньше, она имеет высокую васкуляризацию и характеризуется постоянной перестройкой (разрушение и образование). Перестройка костной ткани происходит постоянно и в среднем полное обновление скелета у взрослого человека происходит каждые 10 лет, причем фаза костной резорбции обязательно предшествует фазе костеобразования. Формируется кость так называемыми остеобластами, разрушается остеокластами.

При метастазировании в кости наблюдается нарушение нормального процесса костеобразования. При этом в его основе лежит активизация резорбтивных процессов.

Костные метастазы могут быть остеолитическими, остеобластическими и смешанными.

При развитии остеобластических метастазов новая костная ткань образуется остеобластами, активированными веществами, выделяемыми опухолевыми клетками. Причем в результате этого процесса костеобразование носит "ненормальный" характер, и плотность образующейся костной ткани может быть выше обычной. Подобное увеличение плотности рентгенологически может симулировать остеосклероз. Остеобластические метастазы вызывают выраженное повышение щелочной фосфатазы и могут сопровождаться гипокальциемией.

При наличии остеолитических поражений разрушение кости (остеолиз) происходит, главным образом, вследствие повышенной активности остеокластов, стимулированных опухолевой тканью, что сопровождается увеличением их числа, т. е. практически кость разрушается собственными нормальными клетками больного. Остеолитические метастазы ввиду усиления ими деструкции кости могут сопровождаться гиперкальциемией и гиперкальциурией, что является объективным диагностическим признаком их. При этом уровень в сыворотке щелочной фосфатазы бывает нормальным или слегка повышенным.

Общим в клинической картине тех и других метастазов в кости является наличие болевого синдрома, деформаций и патологических переломов. Исключительно редко метастатическое поражение костей бывает бессимптомным.

Традиционные методы лечения боли при костных метастазах включают применение анальгетиков, наркотиков, лучевой и/или химио- или гормонотерапии. Однако ненаркотические анальгетики являются эффективными только при незначительном болевом синдроме, наркотики обладают хорошо известными побочными действиями. Проведение лучевой терапии в ряде случаев бывает эффективным, но возможности ее ограничены в связи с частой необходимостью повторного облучения, значительной диссеминацией очагов поражения, а также мигрирующим характером болей. К тому же большинство больных не в состоянии переносить побочные эффекты, связанные с дистанционной лучевой терапией. С помощью химиотерапии исчезновения метастазов или уменьшения их более чем на 50% удается достичь у вдвое большего числа больных, чем при использовании гормонотерапии. Однако анализ результатов лечения посредством лучевой и/или химио- или гормонотерапии не позволяет сделать вывод о возможности продления жизни больных.

Заболевание на стадии клинической диссеминации неизлечимо. Так, например, средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов при РМЖ варьирует от 2 до 3.5 лет, 25-35% живут более 5 лет и только 10% свыше 10 лет. Примерно такая же статистика и при РПЖ и РП.

Лечение таких больных носит паллиативный характер. Главной задачей его является не излечение больного (что, к сожалению, на сегодняшний день невозможно), а облегчение симптомов и продление жизни.

Вместе с тем, показатели выживаемости при метастазах в кости значительно более высокие и являются благоприятным прогностическим признаком по сравнению с поражением висцеральных органов. Так, в исследовании [Mason M.D. at all. , Clin.Oncol.- 1994-vol.6-p. 77-78], основанном на анализе 489 больных РМЖ, медиана выживаемости при метастазах в кости составила 24 месяца, а при метастазах в печень - лишь 3 месяца.

Относительно продолжительная выживаемость этих больных делает высокоактуальным проведение эффективного паллиативного лечения, имеющего целью улучшение "качества жизни" пациентов.

Настоящее изобретение касается лечения остеолитических метастазов, характеризующихся наличием болевого синдрома, деформациями и патологическими переломами костей.

Поскольку в основе остеолиза лежит активизация резорбтивных процессов в костной ткани, в последние годы изучается возможность использования с лечебной целью лекарственных препаратов, которые обладают способностью оказывать влияние не столько на метаболизм самой опухоли, сколько на костный обмен, нарушенный опухолевым процессом. Такое лечение не является цитотоксическим и не направлено непосредственно против раковых клеток, но это один из реальных путей повышения качества жизни больных.

Подобным механизмом действия обладают митрамицин, нитрат галлия, ингибиторы синтеза простагландинов (аспирин, индометацин), кальцитонит и бисфосфонаты. Поскольку бисфосфонаты обладают способностью ингибировать костную резорбцию на длительное время, они нашли наиболее широкое применение для этой цели в медицинской практике.

В качестве прототипа нами выбран способ лечения остеолитических метастазов посредством бисфосфонатов, в частности клодронатом (бонефос) или памидронатом (аредия) [Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы, СПб. Изд. "Грифон", 1997, с. 191-193].

Способ заключается во внутривенном (в/в) введении бисфосфоната (90 мг памидроната в 200 мл физиологического раствора в виде 4-часовой инфузии ежемесячно или 300 мг клодроната в 500 мл физиологического раствора ежедневно в течение 5-10 дней с последующим пероральным введением его по 1600 мг/сутки - при РПЖ по 3200 мг/сутки в течение 1 месяца, а затем по 1600 мг/сутки - постоянно в течение 4-6 месяцев.

Бисфосфонаты показаны онкологическим больным с метастазами в кости остелитического характера с паллиативной целью улучшения качества жизни для
- лечения и профилактики гиперкальциемии,
- лечения и профилактики болевого синдрома,
- профилактики деформаций и патологических переломов костей.

Бисфосфонаты не являются альтернативой противоопухолевому лечению (лучевой, химио- и/или гормонотерапии) и применяются независимо от него.

Технический результат настоящего изобретения состоит в одновременном обезболивающем и противоопухолевом действии за счет использования в схеме лечения хлорида Sr-89.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения остеолитических метастазов путем в/в капельного введения клодроната в количестве 300 мг ежедневно в течение 5-10 дней или памидроната в количестве 90 мг однократно с последующим проведением дистанционной лучевой терапии и/или химио- или гормонотерапии в зависимости от первичного источника опухоли, согласно изобретению клодронат или памидронат вводят не чаще 1 раза в 6 мес, через 4-5 недель после их введения в/в струйно вводят 150 МБк (мегабекерель) хлорида стронция-89 и повторяют его инъекции не ранее чем через 3 мес.

Введение клодроната или памидроната, обладающих уникальной способностью бисфосфонатов ингибировать активность остеокластов, вызывающих резорбцию кости, предупреждает деформации и патологические переломы костей и снижает болевой синдром, что улучшает качество жизни онкологических больных. Поскольку бисфосфонаты депонируются в минеральной части костного матрикса, они обладают продолжительной активностью, которая сохраняется длительное время даже после прекращения их введения [Моисеенко В.М. и др., 1997]. Механизм обезболивающего действия их недостаточно ясен.

Введение в схему лечения хлорида Sr-89 за счет встраивания его в разреженную минеральную структуру пораженного участка кости обеспечивает эффект локальной лучевой терапии, т.е. оказывает противоопухолевое действие. Поскольку, как выше сказано, бисфосфонаты депонируются в минеральной части костного матрикса на длительное время, они способствуют длительному удержанию в нем хлорида Sr-89.

Введение хлорида Sr-89 через 4-5 недель после бисфосфоната мы объясняем тем, что это время необходимо для встраивания бисфосфоната в минеральную часть костной ткани, поскольку перестройка костной ткани не происходит одномоментно.

Введение бисфосфоната 1 раз в 6 месяцев обеспечивает постоянное содержание его в минеральной части костного матрикса, поскольку период полувыведения его составляет несколько месяцев.

Инъекции хлорида Sr-89 не чаще, чем через 3 месяца позволяют избежать излишней лучевой нагрузки на пациента, поскольку он удерживается в метастазах в течение около 100 дней.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1. Б-й П., 87 лет, И/б N 1417, поступил в клинику ЦНИРРИ 04.06.98 с диагнозом: РПЖ, T₂N₀M₁.

Из анамнеза: впервые заметил учащенное затрудненное мочеиспускание осенью 1997 г. Лечился по месту жительства по поводу аденомы предстательной железы - принимал ежедневно в течение 3-х месяцев дальфаз по 4 мг. Весной 1998 г. появились боли в поясничном отделе позвоночника. В мае 1998 г. по данным ректального исследования заподозрили опухоль предстательной железы и направили в городской онкологический диспансер. По результатам биопсии выявили низкодифференцированную аденокарциному. Больной был направлен в ЦНИРРИ.

При поступлении: жалобы на интенсивные боли в пояснице, слабость, затрудненное мочеиспускание.

Результаты обследования. Кровь: Нb-116 г/л, Эр.- 3.8•10¹²/л, Л-5.8•10⁹л, Тр.-206•10⁹/л, СОЭ-45 мм/час, Са-2.8 ммоль/л, общая щелочная фосфотаза - 400 u/l.

Рентген (Rg) костей - остеобластические метастазы в L_III и остеолитические - в Th_VIII-x и IV, IX ребрах. Эти данные подтверждены сцинтиграфией скелета и данными MRT (магнитно-резонансная томография).

Больному назначена гормонотерапия: андрокур-депо в/м по 300 мг 1 раз в 10 дней. Начиная с 06.06.98 больному выполнено в/в капельное введение клодроната по 300 мг на инъекцию (в 400 мл 0.9% NaCl) в течение 10 дней. На ночь при болях вводили в/м по 1.0 трамала.

20.07.98 - в/в струйно ввели метастрон (хлорид Sr- 89) в количестве 150 МБк, после чего больной выписан из клиники под наблюдение онколога по месту жительства с рекомендацией продолжать курс гормонотерапии.

20.10.98 - повторная госпитализация больного. При поступлении: Нb-105 г/л, Эр. - 3.4•101¹²/л, Л-5.6•10⁹/л, Тр.-195•10⁹/л, СОЭ-25 мм/час., Са-2.3 ммоль/л, общая щел.фосф. - 370 u/l.

Rg скелета - уменьшение размеров метастатических очагов, склерозирование остеолитических метастазов. Больной отметил ослабление болей в позвоночнике уже через 10 дней после выписки из клиники, через день принимал на ночь по 1 т. трамала.

22.10.98 - повторная инъекция 150 МБк метастрона с продолжением амбулаторно гормонотерапии в тех же дозировках с явкой в клинику через месяц.

20.11.98 - по результатам контрольного обследования: кровь без видимых изменений, Rg-скопия костей скелета без изменений по сравнению с данными от 20.10.98. Болевой синдром купирован - больной отказался от анальгетиков. Самочувствие хорошее.

29.01.99 - больной обратился в клинику с жалобами на появление болей в позвоночнике.

Результаты обследования: кровь: Нb-92 г/л, Эр.- 3.8•10¹²/л, Л-4.5•10⁹/л, СОЭ-15 мм/час., Са-2.2 ммоль/л, общая щел.фосф. 220 u/l.

01.02.99 - больному введено 300 мг клодроната на 400 мл физиологического раствора в/в капельно (в течение 2-х часов). Выполнено 5 таких инъекций. Проведен курс дистанционной лучевой терапии на крупные очаги метастазов (аппаратом Рокус) по 2 Гр ежедневно до суммарной дозы 30 Гр. Болевой синдром купирован.

09.03.99 - в/в струйно ввели 150 МБк метастрона и больной выписан под наблюдение районного онколога.

07.06.99 - самочувствие больного удовлетворительное. Выполнена еще одна инъекция 150 МБк метастрона.

13.09.99 - госпитализация больного для контрольного обследования. Кровь; Нb - 90 г/л, Эр.- 2.9•10¹²/л, Л-4.0•10⁹/л, СОЭ-18 мм/ч, Rg-скопия практически не изменилась по сравнению с данными от 20.10.98 г. Процесс стабилизирован. Самочувствие больного удовлетворительное.

К настоящему времени продолжительность жизни больного РПЖ с множественными метастазами в кости составляет 1 год 4 мес. с момента установления диагноза при удовлетворительном качестве жизни.

Пример 2. Б-й Г. , 43 года, И/б N 1753, поступил в клинику ЦНИРРИ 10.07.1998 г с диагнозом: РП, T₂N_xM₁.

Из анамнеза: 4 месяца назад появились боли в поясничной области. В поликлинике по месту жительства на УЗИ (ультразвуковое исследование) обнаружено новообразование в правой почке. Назначена гормонотерапия - тамоксифен по 30 мг 3 раза в день в течение 3-х месяцев, при болях - на ночь трамал в таблетках, а в последний месяц в связи с усилением болей - промедол 2%-1.0. В связи с ухудшением состояния больной направлен в ЦНИРРИ.

При поступлении: жалобы на интенсивные боли в поясничном отделе позвоночника, иррадиирующие в правую нижнюю конечность. Слабость.

Результаты обследования: кровь: Нb - 110 г/л, Эр.- 4.0•10/л, СОЭ-35 мм/час., Са-3.0 ммоль/л, общая щел.фосф.-95 u/l.

По данным УЗИ и Rg - образование 8.0х4.0 см в правой почке и остеолитические метастазы в L_IV и правую седалищную кость.

13.07.98 больному проведена в/в инъекция памидроната в количестве 90 мг на 400 мл физиологического раствора капельно (в течение 4-х часов).

16.07.98 - произведена химиоэмболизация правой почки с 60 мг доксирубицина.

С 17.08.98 - дистанционная лучевая терапия по 2 Гр ежедневно до суммарной дозы 24 Гр. Боли несколько уменьшились.

16.08.98 - в/в введение 150 МБк метастрона. Больной выписан из клиники с рекомендацией продолжать гормонотерапию. Явка в клинику на контрольный осмотр через 3 месяца.

30.11.98 - повторная госпитализация. Боли в поясничной области значительно меньше, кровь в норме, Rg почек показал уменьшение опухолевого узла до 6.0х3.0 см. Повторно ввели 150 МБк метастрона.

Через месяц после выписки общее состояние больного улучшилось, отметил ослабление болей в костях.

01.03.99 - введено 60 мг памидроната на 400 мл физиологического раствора капельно. На область метастазов провели дистанционную лучевую терапию по 2 Гр до 24 Гр.

05.04.99 - еще одна инъекция 150 МБк метастрона. Больной выписан под наблюдение районного онколога.

Через месяц - состояние удовлетворительное, больной отметил практически полное исчезновение болей в костях. При Rg-исследовании отмечено уменьшение размеров метастатических очагов и их склерозирование.

12.07.99 - выполнена еще одна инъекция метастрона - больной продолжает наблюдаться у районного онколога.

Продолжительность жизни больного к настоящему времени с момента установления диагноза составляет 1 год и 3 мес.

Пример 3. Б-я К., 1943 г.р., поступила в клинику ЦНИРРИ 18.12.97 с диагнозом РМЖ, множественные метастазы.

Из анамнеза: в феврале 1976 г. перенесла операцию - радикальная мастэктомия слева по поводу РМЖ. С августа 1995 г. - метастазы в легкие - проведено 5 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме: циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил. С февраля 1997 г. - метастазы в кости: Th_V-VIII, тазобедренный сустав, патологический перелом III ребра справа. В онкоцентре в Москве прошла 11 курсов различных схем ПХТ.

При поступлении в клинику ЦНИРРИ: на Rg-граммах черепа, ребер, таза, шейного, грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника обнаружены множественные метастазы, преимущественно остеолитического характера. На Rg-граммах органов грудной клетки - в легких без очаговых и инфильтративных изменений, в ребрах множественные метастазы.

Клинический анализ крови от 26.12.97: Hb - 107 г/л, Эр. - 3.8х10⁹/л, Л-4.55•10⁹/л, Тр.-197•10⁹/л, СОЭ-14 мм/час.

С 05.01.98 больной вводили в течение 10 дней в/в капельно по 5 мл (300 мг) клодроната в 200 мл физиологического раствора, затем дистанционная лучевая терапия по 3 Гр ежедневно до суммарной дозы 24 Гр.

20.02.98 - кровь и Rg практически без изменений. 24.02.98 в/в введено 150 МБк метастрона - отмечена умеренная кожная реакция в виде покраснения, которая самостоятельно купировалась. Больная далее наблюдалась онкологом по месту жительства.

25.05.98 - повторная инъекция 150 МБк метастрона.

09.07.98 - вторая госпитализация в ЦНИРРИ. По данным остеосцинтиграфии, метастазы в Th_VI-VIII, VIII ребре, L_III-IV позвонках.

С 13.07 - вводилось по 300 мг клодроната ежедневно в/в капельно N 10, затем проведена лучевая терапия на L_III-IV по 3 Гр до 30 Гр. На рентгенограммах грудного, поясничного отделов позвоночника и таза свежих деструктивных поражений не выявлено. В старых очагах умеренная репарация. Анализ крови: Нb-116 г/л, Эр. - 3.7•10¹²/л, Л-3.3•10⁹/л, Тр.-133•10⁹/л, СОЭ-6 мм/час.

31.08.98 - в/в капельное введение 150 МБк метастрона. Больная выписана из клиники под наблюдение онколога по месту жительства.

01.12.98 - еще одна инъекция 150 МБк метастрона. Явка в клинику для контрольного обследования через 2 месяца.

15.02.99 - третья госпитализация. На рентгенограммах ребер, грудного, шейного отделов позвоночника, таза и плечевого пояса деструктивных поражений в костях не выявлено. На рентгенограммах грудного и поясничного отделов позвоночника рентгенологическая картина полностью соответствует данным от 27.07.98. В поясничном отделе обнаружена деструкция остеолитического типа тела L_IV с тенденцией к компрессии его и остеосклеротические очаги в L_III.

Анализ крови от 24.02.99 - Hb-116 г/л, Эр-3.86•10¹²/л, Л-4.1•10⁹/л, СОЭ-8 мм/час.

26.02.99 - введение 300 мг клодроната N 10, затем дистанционная лучевая терапия на L_III-IV по 3 Гр до 30 Гр.

29.03.99 - в/в 150 МБк метастрона и на 3 месяца под наблюдение онколога по месту жительства.

28.06.99 - четвертая госпитализация. По результатам остеосцинтиграфии скелета с ⁹⁹Tc-пирофосфатом - выраженная гиперфиксация в теле Th_IV грудного позвонка, в теле Th_VI и L_V. На Rg-граммах таза, черепа деструктивных поражений не выявлено. В грудном и поясничном отделах также без видимых изменений. Процесс стабилизирован.

05.07.99 и 15.10.99 - в/в введение 150 МБк метастрона. Состояние и самочувствие больной удовлетворительное.

Продолжительность жизни ее с момента обнаружения метастазов - 2.5 года при удовлетворительном качестве жизни. Больная продолжает наблюдаться.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение около 100 больных РМЖ, РП и РПЖ с метастазами остеолитического или смешанного типа.

Способ по сравнению с известными имеет ряд преимуществ.

1. За счет применения системной лучевой терапии посредством Sr-89 способ обеспечивает как обезболивающее, так и противоопухолевое действие, что увеличивает продолжительность жизни больных при удовлетворительном качестве их жизни.

2. Способ обеспечивает эффективное паллиативное лечение практически без применения анальгетиков, в первую очередь, наркотических. При отсутствии метастазов в висцеральные органы продолжительность жизни больных составляет 2-3 года.

3. Способ сокращает до минимума пребывание больных в стационаре - после инъекции метастрона больные находятся под наблюдением онколога по месту жительства.

Способ разработан в ЦНИРРИ и прошел клиническую апробацию у около 100 больных раком молочной и предстательной железы и раком почек с метастазами в кости остеолитического или смешанного типа.

Способ лечения остеолитических метастазов относится к медицине, а именно к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей с метастазами в кости. Предложено вводить стронций-89 с предварительным внутривенным введением бисфосфоната. Инъекции стронция-89 повторяются каждые 3 месяца. Способ обеспечивает удовлетворительное качество жизни онкологических больных с метастазами в кости, продлевая ее до 2 - 3 лет, за счет одновременного обезболивающего и противоопухолевого воздействия.

Способ лечения остеолитических метастазов путем внутривенного капельного введения клодроната в количестве 300 мг ежедневно в течение 5 - 10 дней или памидроната в количестве 90 мг однократно с последующим проведением дистанционной лучевой терапии и/или химио- или гормонотерапии в зависимости от первичного источника опухоли, отличающийся тем, что клодронат или памидронат вводят не чаще 1 раза в 6 мес., через 4 - 5 недель после их введения дополнительно внутривенно струйно вводят 150 МБК хлорида Sr - 89 и повторяют его инъекции не ранее чем через 3 мес.