СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/66 A61K31/59 

Изобретение относится к медицине, а именно травматологии и ортопедии, и может быть применено для лечения таких метаболических остеопатий как системный остеопороз, болезнь Педжета, кроме того, для лечения ложных суставов, посттравматических переломов и замедленной консолидации, а также при миеломной болезни и метастазах для предотвращения потери костной массы, сопровождающей эти заболевания.

Известен ряд препаратов, способных оказывать влияние на метаболизм костной ткани. К таким препаратам относятся, например, оссин (кореберон), кальцитрин, витамин Д и его метаболиты.

Однако при назначении оссина или кореберона, относящихся к фторсодержащим препаратам и оказывающих влияние на функцию остеобластов, у больных системным остеопорозом как показали дополнительные исследования сохраняется высоким риск появления новых переломов: спустя 6 мес - 32,6%, спустя 12 мес - 18% и спустя 24 мес - 6,2% случаев. Кроме того, лечение этими препаратами сопровождается гипокальциемией, которая, как известно, усугубляет метаболические нарушения в костной ткани. Лечение фтористыми препаратами сопровождается такими побочными явлениями как артралгии и диспептические расстройства.

Проведенные исследования показали, что частота этих осложнений составляет соответственно 59,4% и 40,6%. Отмечено, что некоторые больные оказываются вообще не чувствительными к фториду натрия, который служит основой оссина и кореберона.

Из работ известно, что кальцитрин оказывает влияние на остеокласты, снижая их функциональную активность, это в свою очередь приводит к замедлению интенсивности резорбции. Однако, как показали дополнительные исследования, нарушения метаболизма костной ткани не всегда сопровождаются усилением резорбции. Примером и тому служит системный остеопороз. Кроме того, препарат обладает выраженным кальциурическим эффектом и нередко (30% случаев) может стать причиной развития мочекаменной болезни.

Использование витамина Д и его активного метаболита 1,25 (OН)₂ Д₃(отечественный синтетический аналог последнего выпускается под названием оксидевит) основано на улучшении всасывания, кальция из кишечника. Кроме того, эти препараты способны улучшать минерализацию вновь образованного остеоида, но их влияние на механизмы ремоделирования (при метаболических остеопатиях) остается предметом дискуссии.

Для лечения патологии, связанной с нарушением метаболизма костной ткани, например, различных форм системного остеопороза или болезни Педжета известно применение препаратов, содержащих фосфоновые кислоты, такие как I - гидроксиэтилиден - дифосфоновая кислота (ОЭ ДФ), 3-амино-1-гидроксипропилиден дифосфоновые кислоты, и их соли (щелочных металлов и аммония. Среди названных дифосфоновых соединений чаще применяется ОЭ ДФ. Так отечественный препарат - водный раствор калийнатриевой соли I-оксиэтилиденфосфоновой кислоты, имеющий коммерческое название "ксидифон", применяется в клинике костной патологии взрослых ЦИТО при лечении системного остеопороза, болезни Педжета, метастатических поражениях костей скелета (метастазы рака молочной железы, легких, щитовидной железы) и миеломной болезни. Ксидифон, оказывая аналгезирующий эффект, способствует кроме того прекращению потери кости или даже увеличению ее массы, что является свидетельством влияния препарата на метаболизм костной ткани.

Однако, как показали проведенная в динамике гистоморфометрическая оценка биоптатов из крыла подвздошной кости больных различными формами системного остеопороза, увеличение массы кости или прекращение ее убыли сопровождается увеличением только клеток остеобластического ряда, при этом интенсивность костеобразования коррелирует с числом остеокластов в исходных биоптатах. При выраженной остеокластической депрессии, лечение ксидифоном оказывалось неэффективным. Кроме того, при назначении ксидифона у части больных наблюдалось появление или увеличение гипокальциемии.

Известно комплексное применение дифосфоновых препаратов с другими препаратами, как например, витамином Д. Данное сочетание улучшает минерализацию костной ткани животных и применяется в виде капсул содержащих следующие компоненты: динатриевую соль I-оксиэтилиден-дифосфоновой кислоты (этан-I-окси-I, I-дифосфонат натрия) - 350 мг/капсула, витамин Д₃ - 2000 ЕД капсулу. Кроме того, в капсулу добавляют крахмал 55,60 мг/капсулу и натрийлаурилсульфат - 2,90 мг/капсулу.

При лечении системного остеопороза по известному способу вводится дифосфонат в количестве 0,01-500 мг/на 1 кг, веса, например, 0,25-25 мг/кг веса при 4-х кратном введении препарата. Витамин Д₃ вводится из расчета 100-50 00 ЕД.

Недостатком данного способа, выбранного в качестве прототипа, является использование больших доз витамина Д₃, который обладает значительной токсичностью и способностью аккумулироваться, что может стать причиной нефрокальциноза, т.к. лечение метаболических остеопатий проводится длительно. Кроме того, при патологии гепатобиллиарной системы имеет место риск невозможности превращения Д₃ в его активный метаболит 1,25 (OН)₂ Д₃, который оказывает влияние на метаболизм костной ткани.

При разработке нового способа регуляции метаболизма костной ткани была поставлена задача - подобрать наиболее эффективные препараты и их оптимальную дозировку и разработать уникальный способ их применения для ряда костных заболеваний (системного остеопороза, болезни Педжета, замедленной консолидации посттравматических переломов, миеломной болезни и др.).

Новый способ регуляции метаболизма костной ткани представляет собой комбинированное применение двух препаратов: 2% водного ксидифона и оксидевита, вводимых раздельно в указанной последовательности с интервалом в 1-1,5 ч при суточной дозировке ксидифона 5-50 мг/кг веса и оксидевита - 0,75-1 мкг и при дополнительном введении глюконата кальция при его суточной дозе 1,5-2 г и 5% витамин Е при циклическом курсе лечения. При лечении системного остеопороза и болезни Педжета цикл лечения осуществляют по схеме: 1-2 мес приема, 1 мес перерыва в течение первых двух лет и два 2-х месячных курса в год при длительности лечения свыше двух лет.

Существенным отличием данного изобретения от способа-прототипа является комплексное использование не применяемых ранее вместе двух известных препаратов - ксидифона и оксидевита при определенной их дозировке и использовании определенной циклической схемы их назначения.

Известно применение каждого из этих препаратов в отдельности, однако их комплексное применение не вызывает суммарного эффекта и не является очевидным из известных данных о каждом из этих препаратов. Это подтверждает проведенная сравнительная гистоморфометрическая оценка биопсийного материала. Применение одного ксидифона у больных с различными формами системного остеопороза характеризуется терапевтическим эффектом в 71% случаев и препарат оказывает влияние на клетки-предшественники остеобластов, увеличивая за счет этого интенсивность костеобразования, которая коррелирует с числом остеокластов в исходных биоптатах. Применение одного оксидевита характеризуется терапевтическим эффектом в 70% случаев, причем в этих случаях увеличивается число остеокластов, что способствует ускорению резорбции, результирующим влиянием которой является усиление костеобразования при достаточном числе остеобластов.

При комплексном назначении больным системным остеопорозом ксидифона и оксидевита и выдерживании определенного режима их применения наблюдается качественно новый результат отличающийся от суммарных результатов, а именно наблюдается терапевтический эффект в 84% случаев, кроме того проявляется более выраженный обезболивающий эффект. При этом имеет место увеличение числа как остеобластов так и остеокластов.

В этом случае вследствие одновременного усиления резорбции и костеобразования ремоделирование, т.е. самовос- производство кости переходит на более высокий уровень.

Как показало исследование, существенное влияние на эффективность лечения нарушении метаболизма костной ткани оказывают такие признаки способа, как доза принимаемых препаратов, последовательность и цикличность их приема. Так, доза ксидифона выбрана из расчета 5-50 мг/кг веса, при оптимальной дозе для лечения системного остеопороза, равной 5-7 мг/кг и 10-50 мг/кг при лечении болезни Педжета. Использование ксидифона в меньших количествах (меньше 5 мг/кг веса) значительно снижает эффективность препарата, увеличение же дозы препарата оказывает тормозящее влияние на ремоделирование костной ткани, что подтверждено результатами гистоморфологической оценки параметров костной ткани.

Эффективной дозой для второго препарата - оксидевита являются 0,75-1 мкг в сутки. Доза этого препарата определяется характером нарушений метаболизма. Увеличение дозы препарата выше указанного приводит к развитию гиперкальциемии, что может пагубно отразиться на функции ряда органов. Меньшая доза препарата неэффективна.

Комплексное же применение этих препаратов в указанных пределах приводит к улучшению минерализации вновь образованного остеоида, предотвращает развитие гипокальциемии и в случае депрессии клеток остеокластического ряда увеличивает число их клеток-предшественников.

На эффективность процесса лечения влияет последовательность и цикличность приема препаратов.

Эффективность способа регуляции метаболизма костной ткани зависит и от последовательности введения препаратов. Оксидевит вводят с интервалом в 1-1,25 ч (1-1,5 ч) после введения ксидифона. Такая последовательность введения препаратов объясняется тем, что ксидифон вводят за 30-35 минут до еды, а оксидевит - за 30-35 минут после еды, что объясняется различием механизмов всасывания и способностью ксидифона образовывать комплексные соединения с другими веществами, что может стать причиной уменьшения поступления препаратов в организм.

Цикличность приема препаратов и периода отдыха имеет значение для поддержания характерного для нормы рассогласования действия отдельных базисных многоклеточных единиц, осуществляющих ремоделирование костной ткани. Сравнительная оценка количественных параметров костной ткани при проведении у больных системным остеопорозом лечения прерывистым и постоянным курсом подтверждает это мнение. При постоянном курсе лечения, может, как показали исследования, иметь место усугубление имеющегося нарушения ремоделирования, что способствует дальнейшей потере костной массы.

Исходя из этого оптимальной схемой при лечении остеопороза и болезни Педжета и другой патологии связанной с нарушением метаболизма является чередование циклов: 1-2 месяца прием, 1 месяц перерыва - для первых двух лет и два 2-х месячных курса приема препаратов в год при длительности лечения свыше двух лет.

В связи с тем, что гипокальциемия играет существенную роль в запускании механизмов нарушения метаболизма костной ткани, в частности системного остеопороза, одновременно с указанными препаратами больным вводят глюконат кальция в известных из практики количествах, например в дозе 1,5-2 г в сутки. Кроме того, для нивелирования известной способности ксидифона накапливать в клетках перекисные соединения, вводят больным физиологические дозы витамина Е.

Разработанный новый способ лечения, в котором соблюдается все условия его осуществления, обладает повышенной эффективностью по сравнению с известными способами и, кроме того, имеет расширенную область применения, поскольку может быть применен при лечении системного остеопороза, болезни Педжета, лечения ложных суставов и замедленной консолидации посттравматических переломов и др.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. Б-ной Г., 46 лет, а/к N 4339/85; п/б 2135 (1986).

Диагноз: Системный остеопороз. Получал ксидифон по 5 мг на 1 кг массы тела пациента, оксидевит 0,75 мкг в сутки, витамин Е - 5% раствор - 5 кап. I раз в сутки, глюконат кальция - 1,5 г в сутки. Интервал между приемом ксидифона и оксидевита 1 час. Длительность лечения 1 год. Препараты назначались циклами: 1 мес - прием, 1 мес - перерыв.

Приводим количественные характеристики параметров костной ткани (биоптаты из крыла подвздошной кости) по результатам гистоморфометрии.

Биоптат N 9 Биоптат N 48
(до лечения) (после лечения)
V*-губчатой кости V* - губчатой кости 24,4∓1,5 49,5∓4,0
ширина трабекул ширина трабекул
0,1∓0,01 0,13 ∓0,02
порозность - 40,3% порозность - 33% (* - объем губчатой кости)
Морфология: Биоптат N 9 - трабекулы истончены, разбросаны, нет остеоидной ткани, выражена депрессия клеток остеобластического и остеокластического типа: остеобласты практически не встречаются, единичные остеокласты. В лакунах кортикальной кости нет ни клеток, ни нежной рыхлой ткани. Биоптат N 48 - трабекулы утолщены по сравнению с исходным биоптатом, прослеживаются полоски остеоидной ткани между трабекулами, в кортикальной кости лакунарные пространства заполняются незрелой костной тканью, в отдельных лакунах встречаются 3-5 остеокластов, со стороны периоста аппозиция нового костного вещества. Среди трабекул губчатой кости скопления остеобластов.

Приведенный пример служит доказательством, что увеличение массы кости под влиянием комбинированного воздействия фармпрепаратов при дозе ксидифона не более 7 мг на 1 кг веса больного сопровождается одновременным увеличением как интенсивности костеобразования, так и резорбции.

П р и м е р 2. Б-ной К., 26 лет, а/к 2405/88.

Диагноз: Болезнь Педжета дистальных суставных концов обеих бедренных костей. Получал ксидифон из расчета 40 мг на 1 кг веса тела оксидевит 0,75 мкг в сутки, витамин Е - 5% - 5 кап.х 2 раза в день, глюконат кальция 1,5 г в сутки. Лечение в течение 2-х лет, препараты назначали циклами: I мес - пить, I мес перерыв.

Приводим данные клинико-рентгенологической картины до и спустя 2 года от начала лечения, т.к. больной на фоне улучшения состояния от повторной трепанбиопсии очага отказался.

До лечения: резко выраженный болевой синдром в нижних конечностях, из-за боли нарушена ходьба, может передвигаться только с помощью 2-х костылей. Рентгенологически: снижение плотности тени н/З бедренных костей, гиперостоз, кортикальный слой утолщен, разрыхлен, имеет грубоволокнистый рисунок. Костномозговой канал сужен, окруженная его ткань имеет такой же груботрабекулорный рисунок с отдельными более плотными включениями.

Спустя 2 года от начала лечения: боли не беспокоят, активен, походка не нарушена.

Рентгенологически: плотность тени н/з бедренных костей заметно увеличилась, прослеживается четная граница трабекулярной и кортикальной кости, рисунок костной ткани не имеет столь выраженного груботрабекулярного рисунка, хотя сужение костномозгового канала сохраняется.

Приведенный пример увеличение плотности служит доказательством положительного влияния ксидифона из расчета 40 мг на 1 кг веса в сочетании с оксидевитом в дозе 0,75 мкг в сутки на нормализацию метаболизма костной ткани при болезни Педжета.

Изобретение относится к разделу травмотологии и ортопедии. Способ может быть применен для лечения таких метаболических остеопатий, как системный остеопороз, болезнь Педжета, а также для лечения замедленной консолидации посттравматических переломов, ложных суставов, остеопении при миеломной болезни и других зоболеваниях. Способ регуляции метаболизма костной ткани основан на комплексном введении в организм больного препаратов ксидифона и оксидевита при их суточной дозировке, соответственно равной 5 - 50 мг/кг веса и 0,5 - 1 мкг при назначении препаратов циклами по схеме: 2 месяца прием, 1 месяц перерыв при лечении в течение первых двух лет и двух месячных курсов в год при длительности лечения свыше двух лет. Способ обладает повышенной эффективностью, т. к. не только прекращает потерю костной массы при метаболических остеопатиях, но и способствует ее увеличению, уменьшает риск появления новых переломов, сокращает сроки их сращения, предотвращает патологические переломы костей скелета при миеломной болезни, метастазах, имеет выраженный аналгезирующий эффект.

1. СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ путем перорального введения 2% -ного водного раствора ксидифона в комплексе с оксидевитом и глюконатом кальция при суточной дозе ксидифона, равной либо превышающей 5 мг/кг массы, в течение многомесячного курса лечения, отличающийся тем, что оксидевит вводят в суточной дозе 0,75 - 1,0 мкг, а курсы лечения проводят в течение двух месяцев с перерывом в один месяц на протяжении первых двух лет с последующим проведением двух месячных курсов в год при дальнейшем пожизненном лечении. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при лечении болезни Педжета ксидофон вводят в суточной дозе 10 - 50 мг/кг массы.