КОМПЛЕКСНЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭЙМЕРИОЗА КРОЛИКОВ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/00 

Изобретение относится к области ветеринарной медицины - лечение паразитарных заболеваний сельскохозяйственных животных, а именно: решается задача увеличения эффективности химиотерапии больных эймериозом кроликов.

Эймериоз кроликов - остро, подостро или хронически протекающее протозойное заболевание, вызываемое простейшими одноклеточными нанноорганизмами - эймериями, которые относятся к роду Eimeria.

Болезнь характеризуется общим угнетением, снижением или потерей аппетита, анемией, отставанием в росте, поносами, поражениями печени, прогрессирующим исхуданием, нередко ринитами и конъюнктивитами.

Из 8 видов эймерий, встречающихся в кролиководческих хозяйствах России, 7 видов паразитируют в зависимости от видовой принадлежности в эпителиальных клетках тонкого или толстого отдела кишечника, вызывая кишечную форму эймериоза (Eimeria perforans, E.media, E.magna, E.irresidua, E.piriformis, E.coecicola, E. intestinalis), а такой вид, как E.stiedai, локализуется в эпителиальных клетках желчных протоков печени, обусловливая печеночную форму эймериоза.

В настоящее время общепризнано, что эймериоз принадлежит к числу наиболее опустошительных и распространенных болезней кроликов, по праву считаясь "бичом" кролиководства. Громадный экономический ущерб от этого заболевания складывается из падежа, снижения прироста массы тела, дополнительных затрат корма на единицу продукции. Объективные данные красноречиво подтверждают серьезность вышеуказанной проблемы в кролиководстве не только нашей страны, но и всего мира. Так, по данным Н.А.Колабского и П.И.Пашкина (1974) падеж от эймериоза кроликов может достигать 85%, а потеря массы тела - от 12 до 30%. Зараженность эймериями кроликов может варьировать от 70 до 100%.

В связи с этим разработка мер и средств борьбы с данным заболеванием приобретает особую актуальность.

Химиотерапия в настоящее время - самая действенная и экономически результативная мера борьбы с эймериозом кроликов. Сейчас известно более 1000 химических веществ, обладающих антиэймериозной активностью. Однако эти вещества обладают одним или несколькими нижеуказанными отрицательными свойствами: дороговизна, токсичность, кумуляция в съедобных тканях животных, иммунодепрессивное действие, опасность развития резистентных штаммов возбудителя и т.д.

Наряду с этим, до настоящего времени при создании лечебных препаратов эймериоз кроликов рассматривается не как системное заболевание всего организма, а только того органа, в котором паразитирует тот или другой вид возбудителя. Однако исследования Н.А.Колабского и А.Ф.Манжоса (1976) в области патогенеза эймериоза кроликов свидетельствуют об обратном.

Таким образом, самый значительный недостаток современной химиотерапии эймериоза кроликов заключается в том, что отсутствует принцип системного подхода к лечению данного заболевания, то есть не осуществляется комплексная химиотерапия, включающая в себя симультанное применение этиотропных, патогенетических и симптоматических препаратов.

В доступной нам научно-технической литературе удалось найти лишь одно упоминание о комплексном препарате, разработанном по вышеупомянутому принципу. Речь идет о кокцидиовите, содержащем в 1 г 120 мг ампролиума, 10000 ME витамина A и 2 мг витамина K (С.П.Качанова, И.А.Коблова (1977)). Однако, данный препарат, во-первых, предназначен для лечения только больных эймериозом кур, а во-вторых, он зарубежного производства (Польша).

Всесторонне учтя все вышеописанные недостатки, мы осуществили научный поиск и создали высокоэффективные комплексные препараты "Фуравикол" и "Виткофан" для лечения больных эймериозом кроликов с применением соответственно фуракрилина и фуразонала (нитрофурановые соединения) в качестве основного действующего вещества.

Качественный химический состав вышеозначенных комплексных препаратов приведен в таблице 1.

Краткая фармакологическая характеристика компонентов "Фуравикола" и "Виткофана"
1.

1.1. Фуракрилин (Furakrilinum) - 1- (5'-нитро-2'-фурилакрилиденамино)-1,3,4-триазол - желтый кристаллический порошок без запаха и вкуса, светочувствителен, плохо растворим в воде (1:2000); термостабилен, выдерживает кипячение; имеет следующую структурную химическую формулу:

1.2. Фуразонал (Furasonalum) - 1 - (5'-нитро-2'-фурфурилиденамино)-1,3,4-триазол - зеленовато-желтый порошок без запаха и вкуса, светочувствителен, растворим в воде (1:750); термостабилен, выдерживает кипячение; имеет структурную химическую формулу следующего строения:

Как видно из вышеприведенных формул, фуракрилин отличается от фуразонала лишь на одну винилиденовую группу (C₂H₂).

Фуракрилин и фуразонал благодаря небольшой молекулярной массе (соответственно 233 и 207) легко проникают через стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Высокая антимикробная и антипротозойная активности этих лекарственных веществ обусловлена наличием фуранового и триазольного циклов. Широкий спектр действия этих препаратов напоминает левомицетин и тетрациклиновые антибиотики. Механизм антиэймериозного действия фуракрилина и фуразонала состоит в ингибировании цистеинсодержащих и флавиновых ферментов эймерий.

Основанием к применению этих препаратов в качестве эймериостатиков является их дешевизна, малая токсичность (так LD₅₀ при одновременном введении внутрь белым мышам фуракрилина составляет 1922 мг/кг массы тела), отсутствие кумулятивного эффекта, экологическая безопасность; кроме того, они не вызывают появления устойчивых штаммов эймерий, обладают широким диапазоном антиэймериозного действия, не подавляют функции кроветворной системы организма и не угнетают фагоцитоз.

2. Витамин A представляет собой циклический ненасыщенный спирт, состоящий из ионового кольца, двух изопреновых групп (метилбутадиена) и первичной спиртовой группировки:

Витамин A активирует процессы регенерации эпителиальной ткани слизистой оболочки пищеварительного тракта; является необходимым фактором для функционирования образующих слизь клеток и для непосредственного синтеза мукополисахаридов; увеличивает стабильность клеточных и митохондриальных мембран; необходим для синтеза стероидов, а также для различных процессов генерации энергии в клетке (окислительное фосфорилирование); участвует в углеводном обмене, так как при его недостатке синтез гликогена из ацетата, лактата и глицерина резко снижается; участвует в выработке антител и фермента лизоцима.

3. Витамин D₃ (холекальциферол) имеет следующую структурную химическую формулу:

Витамин D₃ участвует в регуляции минерального и энергетического обменов, активно влияет на использование организмом азота, углеводов, кальция и фосфора.

4. Витамин E (альфа-токоферол) принадлежит к сложным спиртам; состоит из циклического компонента триметилгидрохинона и спирта фитола. Витамин E имеет структурную химическую формулу следующего состава:

Витамин E обладает выраженными антиокислительными свойствами, способствует усвоению и сохранению витаминов группы A и каротина в организме, участвует в обмене жиров, белков и углеводов, повышает устойчивость эритроцитов к гемолизу, участвует в защите от деструкции богатых липидами клеточных мембран, мебран митохондрий и микросом.

5. Медная соль 1 - гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты служит источником такого микроэлемента как медь и имеет следующую структурную химическую формулу:

Молекулярная масса вещества 343,5.

Содержание меди в веществе 18,486%.

Медь входит в состав многих белковых соединений и ферментов - оксидаз (тирозиназа, аскорбиноксидаза и цитохромоксидаза); принимает участие в кровообразовании, синтезе гемоглобина и цитохромов, а также является катализатором, ускоряющим окисление аскорбиновой кислоты; способствует осуществлению пигментации и кератизации волосяного покрова, остеогенеза; участвует в формировании миелина, коллагена, эластина.

6. Цинковая соль 1 - гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты является источником микроэлемента цинка и имеет структурную химическую формулу следующего строения:

Молекулярная масса вещества 345,4.

Содержание цинка в веществе 18,934%.

Цинк активирует рост и развитие организма, усиливает действие гормонов гопофиза, половых гормонов, а также гормона поджелудочной железы - инсулина (входит в его состав); является активной группой фермента карбоангидразы, играющей важную роль в процессе дыхания; улучшает процессы пищеварения и всасывания в кишечнике; ионы Zn²⁺ активируют ферменты енолазу и дипептидазу и, таким образом, влияют на течение белкового и углеводного обмена. Цинк связан также с некоторыми витаминами (B, P).

7. Марганцевая соль 1 - гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты - источник микроэлемента марганца. Вещество имеет следующую структурную химическую формулу:

Молекулярная масса вещества 335.

Содержание марганца в веществе 16,418%.

Марганец входит в состав некоторых ферментов и усиливает их активность, играет важную роль в обмене белков, углеводов и жиров, стимулирует кровообразование. Он активирует ферменты фосфоглюкомутазу, енолазу, дипептидазу, аргиназу, костную фосфатазу и щелочную фосфатазу сыворотки крови, участвует в окислительном фосфорилировании в митохондриях клеток.

8. Кобальтовая соль 1 - гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты является источником микроэлемента кобальта и имеет структурную химическую формулу следующего строения:

Молекулярная масса вещества 339.

Содержание кобальта в веществе 17,404%.

Кобальт активирует ферменты фосфатазу, карбоксилазу, аргиназу, каталазу, а также гликолитическую функцию крови, усиливает ассимиляцию азота и основной обмен; ускоряет рост и развитие организма, увеличивает выработку эритроцитов и гемоглобина крови; входит в состав витамина B₁₂ (цианкобаламина).

Следует констатировать, что биометаллы применяются нами в качестве ингредиентов комплексных препаратов именно в форме комплексонатов (то есть соединений биометаллов с комплексонами), а не в форме неорганических солей.

В настоящее время под комплексонами понимается широкий круг органических молекул, в состав которых входит большое число основных и кислотных донорных центров, расположенных таким образом, чтобы при их взаимодействии с катионами металлов замыкались не менее двух циклов, обеспечивающих образование высокоустойчивых комплексных соединений. Компексоны относят к хелатообразующим лигандам (хелантам), а их комплексные соединения, комплексонаты - к хелатам.

В данном случае используется комплексон алифатического ряда с фосфоновой группой - 1 - гидроксиэтилидендифосфоновая кислота (ОЭДФ, H₄ o e d p h), имеющая следующее химическое строение:

Основным свойством комплексонов является способность образовывать с большинством ионов металлов в водных растворах комплексонаты, устойчивость которых, как правило, столь высока, что соответствующий катион не обнаруживается при помощи классических аналитических методик.

Таким образом, комплексонаты биометаллов обладают рядом ценных свойств: практически нетоксичны (даже при большой передозировке); достаточно растворимы в воде; обладают высокой устойчивостью в широком диапазоне значений pH; хорошо сочетаются с различными химическими веществами.

Кроме того, биометаллы должны вводиться в организм в биологически активной форме, способной легко транспортироваться и усваиваться; применение в этом случае неорганических солей биометаллов малоэффективно. Значительно более высокие результаты достигаются при использовании комплексонатов биометаллов. Помимо этого, комплексонаты биометаллов проявляют в организме большую биологическую активность, чем соответствующие неорганические соли.

9. Сера коллоидная используется для обезвреживания ряда ядовитых веществ, образующихся в кишечнике при эймериозе - фенолов, индола, скатола и других продуктов обмена. Сера взаимодействует с этими органическими веществами; при этом образуются безвредные для организма сульфиды и пентатионовая кислота.

Принципы дозирования компонентов "Фуравикола" и "Виткофана"
1.

1.1. "Фуравикол" назначается перорально больным эймериозом кроликам из расчета 30 мг/кг массы тела основного действующего вещества (фуракрилина) 2 раза в день двумя 5-дневными курсами с интервалом между ними 5 дней.

1.2 "Виткофан" применяется внутрь больным кроликам из расчета 15 мг/кг массы тела основного действующего вещества (фуразонала) 2 раза в день двумя 5-дневными курсами с перерывом между ними 4 дня.

Вышеприведенные дозы и схемы лечения получены нами в результате экспериментальных исследований; при этом учитывался закон достаточной дозы рациональной химиотерапии (С.А.Плешаков, С.В.Ларионов, М.В. Розовенко, 1997).

Интенсэффективность по окончании лечения "Фуравиколом" (на 16-й день) составила 99,87%, а по завершении лечения "Виткофаном" (на 15-й день) - 98,38%.

2. В качестве источника витаминов A, D₃ и E используется препарат отечественного производства (акционерное общество "Мосагроген") "Тривитамин", содержащий в 1 мл 10000 ME витамина A, 15000 ME витамина D₃ и 20 мг витамина E. "Тривитамин" назначается в дозе 0,06 мл (600 ME витамина A, 900 ME витамина D₃ и 1,2 мг витамина E) на 1 кг массы тела 2 раза в день, что обеспечивает суточную потребность кроликов в витаминах в профилактической дозе (три физиологических).

3. Микроэлементы назначаются 2 раза в день в следующих дозах ("чистого" биометалла): медь - 1,5 мг/кг массы тела, цинк - 10,5 мг/кг, марганец - 5,2 мг/кг, кобальт - 0,0075 мг/кг. Это обеспечивает суточную потребность животных в вышеуказанных микроэлементах в профилактической дозе.

Дозирование витаминов и микроэлементов производилось нами на основании норм кормления, разработанных НИИ пушного звероводства и кролиководства.

4. Коллоидная сера применяется в виде 3,5%-ного водного раствора, который вводится внутрь в дозе 0,5 мл/кг массы тела 2 раза в день, что соответствует суточной профилактической дозе.

Получение коллоидной серы
Коллоидная сера приготавливается путем технологической обработки следующих химических веществ в количествах, изложенных в таблице 2.

Элементарную серу, гидроокись кальция и дистиллированную воду вносят в алюминиевую посуду (можно из нержавеющей стали), а затем полученную смесь кипятят 1 час до полного растворения веществ. Затем добавляют 4 остальных компонента и снова кипятят 1 час, добавляя до нужного объема воду. В результате получается 3,5%-ный водный раствор коллоидной серы массой 1140,4 г, объемом 1064,43 см³ и плотностью 1,071 г/см³.

Пример конкретного исполнения
Рецепты приготовления "Фуравикола" и "Виткофана", полностью основанные на вышеизложенных принципах дозирования компонентов (использован коэффициент умножения 1000), приведены в таблицах 3 и 4.

В результате тщательного диспергирования указанных ингредиентов образуется "Фуравикол", представляющий собой суспензию массой 1325,13 г, объемом 1118,51 мл и плотностью 1,1847 г/см³; содержание фуракрилина в комплексном препарате (по массе) - 2,264%.

Таким образом, "Фуравикол", приготовленный по вышеописанному рецепту, применяется per os в дозе 1,1 мл/кг массы тела кролика 2 раза в день двумя 5-дневными курсами с интервалом между ними 5 дней.

В результате интенсивного диспергирования вышеозначенных ингредиентов получается "Виткофан", который представляет собой суспензию массой 1310,13 г, объемом 1098,39 мл и плотностью 1,1928 г/см³; содержание фуразонала в комплексном препарате составило (по массе) 1,145%.

Итак, "Виткофан", приготовленный по вышеописанному рецепту, назначается per os в дозе 1,1 мл/кг массы тела кролика 2 раза в день двумя 5-дневными курсами с перерывом между ними 4 дня.

Противопоказание к применению "Фуравикола" и "Виткофана" - индивидуальная непереносимость.

В соответствии с действующими Наставлениями по применению фуракрилина и фуразонала в ветеринарии срок начала использования мяса и внутренних органов кроликов после применения "Фуравикола" и "Виткофана" составляет 4 суток.

"Фуравикол" и "Виткофан" следует хранить в плотно закрытой алюминиевой или стеклянной таре (в темном месте) при комнатной температуре; перед применением тщательно перемешать в течение 1-2 минут.

Библиография
1. Качанов С.П., Коблова И.А. Современные меры и средства борьбы с кокцидиозом кур. М., 1977, с.12.

2. Колабский Н.А. Пашкин П.И. Кокцидиозы сельскохозяйственных животных. Л., 1974, с. 60-61.

3. Колабский Н.А.Манжос А.Ф. О патогенезе кокцидиоза и лечении кроликов //Ветеринария, 1976, N 4, с. 72-74.

4. Плешаков С.А., Ларионов С.В., Розовенко М.В. Эффективность фуракрилина и фуразонала при эймериозе кроликов //Ветеринария, 1997, N 8, с. 28-30.

Изобретение относится к области ветеринарии. Препарат содержит, г: фуракрилин или фуразонал 15 - 30, комплекс витаминов А, Д₃ и Е 56,71, 15,147%-ный водный раствор медной соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты 53,57, 31,689%-ный водный раствор цинковой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты 175,0, 6,683%-ный водный раствор марганцевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты 473,92, 10,055%-ный водный раствор кобальтовой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты 0,428, 3,5%-ный водный раствор коллоидной серы 535,5. Препарат обладает высокой активностью, нетоксичен, не обладает побочными действиями. 4 табл.

Комплексный лекарственный препарат для лечения эймериоза кроликов, содержащий фуракрилин или фуразонал, отличающийся тем, что дополнительно содержит комплекс витаминов А, Д₃ и Е, 15,147%-ный водный раствор медной соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, 31,689%-ный водный раствор цинковой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, 6,683%-ный водный раствор марганцевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, 10,055%-ный водный раствор кобальтовой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, 3,5%-ный водный раствор коллоидной серы при следующем соотношении ингредиентов, г.:
Фуракрилин или фуразонал - 15 - 30
Комплекс витаминов А, Д₃ и Е - 56,71
15,147%-ный водный раствор медной соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты - 53,57
31,689%-ный водный раствор цинковой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты - 175,0
6,683%-ный водный раствор марганцевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты - 473,92
10,055%-ный водный раствор кобальтовой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты - 0,428
3,5%-ный водный раствор коллоидной серы - 535,5