ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ГЕПИРОНА, ОРАЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Российский патент 2000 года по МПК A61K31/505 A61K9/52 A61K9/22 A61P25/24 A61K31/505 A61K47/38 

Описание патента на изобретение RU2155044C2

Изобретение относится к препарату с длительным выделением предпочтительно в виде таблеток или другой лекарственной формы для орального введения, для медленного выделения лекарственного средства, гепирона.

Гепирон и его соли являются антидепрессантами и анксиолитиками. Их обычно используют для лечения депрессии, дистимии, нервных расстройств, приступов страха и т.п. Гепирон имеет короткий период полувыведения при оральном введении в виде препаратов мгновенного выделения. Время достижения максимальной концентрации препарата в крови (Tmax) составляет 1 час и его T-50 (т. е. время выделения 50% препарата в контролируемых условиях in vitro) составляет примерно 2.5 - 3 часа. Вследствие его быстрого метаболизма раньше гепирон вводили несколькими небольшими дозами, например по 5 - 10 мг, 2 или 3 раза в день. Такая схема приема препарата может привести к проблемам с приемом препарата. Если пропускают прием второй или третьей дозы, это может привести к недопустимо низкому содержанию гепирона в плазме.

Кроме того, исследования показали, что через 15 - 20 часов после введения оральные препараты гепирона мгновенного выделения могут дать значительные отклонения в его концентрации в плазме человека.

Гепирон имеет названия:
(1) 4,4-диметил-1-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил] -бутил]- 2,6-пиперидиндион и
(2) 3,3-диметил-1-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил] -бутил] - глутаримид.

Его можно эффективно вводить, используя его хлористоводородную соль, гидрохлорид гепирона (гепирон HCl). Способ получения гидрохлорида гепирона описан в примере 7 патента США 4423049.

Основным метаболитом гепирона является 1-(2-пиримидинил)пиперазин (1-PP). Полагают, что выделение 1-PP обусловливает отрицательные побочные эффекты. Такими побочными явлениями являются головокружение, тошнота, головная боль и сонливость.

Было установлено, что гепирон может быть введен орально один раз в день в виде лекарственных форм длительного выделения, которые содержат гидрохлорид гепирона, целлюлозную полимерную матрицу и соответствующие количества фармацевтических наполнителей. Приготовленные таким образом препараты гепирона длительного действия позволяют получать продукты для орального введения, которые требуют примерно от 19 до 24 часов для выделения 90 - 95% активного средства, гепирона.

Настоящее изобретение относится к таким препаратам, лекарственным формам на их основе, способам приготовления и применения таких составов и лекарственных форм.

На фиг. 1 представлена зависимость средней концентрации гепирона в плазме от времени для указанных режимов приема лекарственной дозы.

На фиг. 2 представлена зависимость изменения средних концентраций основного метаболита гепирона, 1-(2-пиримидинил)пиперазин (1-PP), в плазме от времени для указанных режимов приема лекарственной дозы.

На фиг. 3 представлена зависимость изменения процентного содержания лекарственного препарата, растворенного in vitro, от времени после введения препарата (максимум 8 часов) для трех курсов лечения.

На фиг. 4 представлены зависимости изменения среднего процентного содержания гепирона, поглощенного in vivo, во времени после введения препарата длительного действия для указанных курсов лечения.

Экспериментальные методики, использованные для получения представленных данных, более детально рассмотрены ниже по тексту.

Композиции, лекарственные формы и способы настоящего изобретения имеют несколько преимуществ по сравнению с системами гепирона мгновенного выделения.

Схема приема препарата для пациента более удобна, так как лекарственные формы длительного выделения (ДВ) необходимо принимать один раз в сутки. Таким образом, при введении лекарственных форм длительного выделения концентрация препарата в плазме не меняется в неприемлемом режиме, т.е. давая высокую первоначальную концентрацию препарата, что связано с возможностью проявления нежелательных побочных эффектов, и быстро снижаясь до уровня ниже терапевтического.

Второе преимущество заключается в том, что побочные явления, обычно связанные с высоким уровнем содержания метаболита (т.е. 1-PP), минимальны для продукта длительного выделения.

Другой аспект настоящего изобретения состоит в том, что некоторые таблетки, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, имеют овальную форму, что увеличивает их удельную поверхность и улучшает условия для выделения из них гепирона.

В представленных вариантах осуществления данного изобретения оральные лекарственные формы длительного выделения содержат, в процентах по массе:
(а) примерно от 0.6 до примерно 10.7% гидрохлорида гепирона,
(б) примерно от 72.7 до примерно 82.1% гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость примерно от 15000 до примерно 100000 спуаз,
(в) примерно от 0 до примерно 0.3% оксида железа,
(г) примерно от 11.0 до примерно 16.7% микрокристаллической целлюлозы,
(д) примерно от 0.42 до примерно 0.47% коллоидального диоксида кремния, и
(е) примерно от 0.3 до примерно 1.0% стеарата магния.

Как показывают фиг. 1 и 2, средняя концентрация гепирона и 1-PP в плазме человека после орального приема гепирона представлена в зависимости от времени. Из сравнения этих зависимостей видно, что в общем уровень содержания метаболита 1-PP в плазме несколько выше, чем уровень содержания гепирона. Следует заметить, однако, что наблюдается снижение действия побочных явлений, связанных с высоким содержанием 1-PP, при введении гепирона длительного выделения.

При оральном введении гепирона длительного выделения в организм человека величина Tmax составила в среднем примерно от 4.8 до примерно 5.6 часов. В сравнении с этими величинами среднее значение Tmax форм мгновенного выделения составило примерно 1.3 часа.

На фиг. 3 представлены кривые растворения препарата in vitro в течение 8 часов. Следует заметить, что значительный уровень растворения гепирона достигается через 30 минут при 60-80% выделения препарата в раствор за 8 часов.

Фиг. 4 показывает, что гепирон непрерывно поглощается из лекарственной формы длительного выделения в течение всех 24 часов. Таким образом, при использовании гепирона длительного выделения поглощение препарата и его выделение in vivo достигается примерно за 30 часов. В среднем, для достижения примерно 90-95% поглощения гепирона из препарата длительного выделения требуется примерно 18 - 24 часа.

Кроме того, фиг. 4 показывает, что преждевременного выделения или "сброса дозы" гепирона из препарата длительного выделения не происходит. Для значений T-50 2.5 или 5 часов гепирон длительного выделения для орального введения поглощается примерно с той же скоростью, что и при введении доз 20 и 25 мг.

Композиция гепирона ПД и лекарственные формы настоящего изобретения предназначены для введения эффективного анксиолитического количества гепирона или его фармацевтически приемлемой соли в организм млекопитающего, предпочтительно в организм больного человека.

Предполагается, что эффективные дозы составляют примерно от 0.01 до 40 мг/кг веса тела. Для некоторых случаев заболеваний центральной нервной системы рекомендованы дозы от 15 до 90 мг/день, предпочтительно 30 - 60 мг/день. Смотри патент США 4771053.

Настоящее изобретение касается исключительно введения гепирона и его солей в виде лекарственных форм для орального введения. Так, таблетки, капсулы, шарики, лепешки, порошки, суспензии, сиропы и т.п. являются приемлемыми лекарственными формами. Предпочтительным является использование таблеток.

Было установлено, что способность к растворению композиций на основе гидрохлорида гепирона увеличивается, если они вводятся в виде таблеток выпуклой формы. Такие таблетки могут быть приготовлены на прессе для таблетирования, снабженном формами для таблеток вогнутой формы.

Сферические, т.е. круглые, таблетки и капсулообразные таблетки эффективны, но менее предпочтительны.

Оральные композиции могут содержать различные традиционные фармацевтически приемлемые наполнители в эффективных количествах, обеспечивающих их соответствующее действие. Так, например, используются соответствующие количества следующих традиционных добавок: полимерные матрицы (например, хитосан, гидроксиалкилцеллюлозы), вспомогательные связующие агенты (например, сироп, камедь, желатин, сорбитол, трагакант или поливинилпирролидон), наполнители (например, лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбитол или глицин), смазывающие (например, стеарат магния, целлюлоза, тальк, полиэтиленгликоль или диоксиды кремния), разделители (например, крахмал), смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия), красители (например, оксиды железа) и т.д. Могут быть использованы смеси агентов этих типов.

Обычно композиции настоящего изобретения содержат примерно от 0.5 до 12.0 мас.% активнодействующих фармацевтических агентов и примерно от 99.5 до 88.0 мас.% комбинаций агентов, задерживающих выделение, и других наполнителей.

Для оральных составов и лекарственных форм предпочтительно использовать полимерные целлюлозные матрицы или задерживающие выделение агенты. Приемлемые матрицы включают гидроксиалкилзамещенные алкилцеллюлозы, имеющие вязкость примерно от 15000 сантипуаз до примерно 100000 сантипуаз. Особенно предпочтительной является гидроксиметилпропилцеллюлоза (ГМПЦ) марок К15М и 5100М (т.е. с вязкостью 15000 и 100000 сантипуаз соответственно).

Замена части или всей гидроксипропилметилцеллюлозной матрицы на фосфат кальция или лактозу обычно приводит к увеличению скоростей растворения.

Предпочтительные оральные препараты содержат гидрохлорид гепирона (гепирон HCl) и вводятся в виде таблеток, имеющих твердость примерно от 12 до примерно 25 SCU, наиболее предпочтительны таблетки с твердостью 16 SCU.

Под термином "всего красителей" заявители подразумевают сумму концентраций всех использованных красителей в препарате.

Если нет специальной оговорки, то все проценты, указанные в тексте, являются массовыми процентами, в расчете на общую массу композиции. Все указанные в тексте технические решения приведены в качестве ссылок.

В таблицах 1 и 3, infra, представлены композиции нескольких приготовленных лекарственных форм. Гепирон HCl приготовили в соответствии с методикой, описанной в патенте США 4423049. Растворимым несущим агентом является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). Оксиды железа использованы в качестве красителей, коллоидальный диоксид кремния - в качестве мягчителя, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) является добавкой, регулирующей сжимаемость композиции (или связующим), и стеарат магния является смазывающим веществом при таблетировании.

Следующая схема является схемой последовательности технологических операций производства смесей гепирона длительного выделения (см. в конце описания).

Полученные смеси затем непосредственно прессуют в таблетки или получают из них микрогранулы. Если готовят микрогранулы, то их необязательно покрывают традиционными добавками для нанесения покрытия, а затем таблетируют или помещают в капсулы.

Примеры
В примере 1 обобщены результаты сравнительных исследований свойств лекарственных форм гепирона длительного выделения и гепирона мгновенного выделения. Композиции длительного выделения (ДВ) и лекарственные формы на их основе применяют в соответствии с настоящим изобретением.

В примере 2 представлены используемые составы и лекарственные формы, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 1
В проведении исследования принимали участие двенадцать здоровых мужчин в возрасте от 19 до 36 лет (среднее ± стандартное отклонение 24.1 ± 6.0 лет) и весом от 56.6 до 86.0 кг (среднее ± стандартное отклонение 72.8 ± 9.7 кг) после подписания формы информированного согласия.

В этих опытах были использованы препараты, указанные в таблице 1.

Это исследование проводили открытым, безвыборочным методом в 4-ре курса с учетом остаточных явлений первого порядка. Каждый курс отделялся от последующего 7-дневным периодом вымывания. Все испытуемые получали в порядке, определенном из рядов Латинского квадрата 4 х 4, разовую дозу гепирона длительного выделения 20 мг (2 х 10 мг таблетки с T-50 = 2.5 часа. Курс лечения 1), разовую дозу гепирона длительного выделения 20 мг (2 х 10 мг таблетки с T-50 = 5.0 часов. Курс лечения 2), разовую дозу гепирона ПД 25 мг (1 х 25 мг таблетку с T-50 = 5.0 часов. Курс лечения 3) или капсулу гепирона НД 10 мг каждые 12 часов (т.е. кв. 12 час) (2 х 5 мг капсул. Курс лечения 4). Все дозы гепирона принимались с 200 мл воды.

Заборы крови осуществляли до приема препарата, через интервалы в 0.25 часа в течение первых полутора часов, а затем каждый час. 12-часовой забор осуществляли до введения вечерней дозы мгновенного выделения.

Отделяли плазму и определяли в образцах содержание гепирона и 1-PP, используя метод газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС), аналогичный тому, что описан для баспирона. Смотри Sciacca с соавт. "Simultaneous Quantitation of Buspirone and 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazine in Human Plasma and Urine by Capillary Gas Chromatography-Mass Spectrometry", J. Chromatog., 428; 265-274 (1988).

Следующие параметры рассчитывали по методу, описанному Gibaldi с соавт. в Pharmacokinetics, 2-е изд., стр. 409-471 (1982); Marcel Dekker, Inc., New York; и Reigelman с соавт. "The Application of Statistical Moment Theory to the Evaluation of in vivo Dissolution Time and Absorption Time", J. Pharmacokin. Biopharm. , 8: 509-534 (1980): максимальная концентрация в плазме (Cmax) и соответствующее время ее достижения (Tmax), площадь под кривой зависимости изменения концентрации в плазме от нулевого момента времени до 30 часов (AUC0-30) и от нуля до бесконечности (AUCinf), и период полувыведения (T1/2). Значения Cmax и Tmax брали из экспериментальных данных. Константы скорости конечного выведения (β) определяли по наклону линейного участка логарифмической зависимости изменения концентрации в плазме во времени, ограниченного точками наилучшего соответствия. Параметр выделения T1/2 определяли путем деления 0.693 на β. Величину AUC до точки последнего времени измерения рассчитывали путем сочетания метода линейности и метода касательных, и экстраполировали до бесконечности.

Оценку кинетических параметров абсорбции гепирона осуществляли, используя метод, описанный Wagner и Nelson в "Kinetic Analysis of Blood Levels and Urinary Excretion in the Absorptive Phase after Single Doses of Drug", J. Pharm. Sci., 53: 1392-1403 (1964).

Долю поглощенного гепирона как функцию времени (FT) обсчитывали для каждого объекта испытания по следующему уравнению:
(FT) = [(CT/k + AUC0-T)/AUCinf] • 100.

В числителе CT - это концентрация гепирона в момент времени T и k - константа скорости выделения, полученная из данных курса лечения 4 (препарат мгновенного выделения), рассчитанная с использованием независимых методов. В знаменателе AUCinf рассчитывается по следующему уравнению:
AUCinf = AUC0-T + CT/k,
где k - константа скорости выделения из курса лечения 4.

Данные были рассчитаны для отдельных объектов и построены в виде зависимости изменения средней концентрации в плазме (нг/мл) или среднего кумулятивного процента поглощенного препарата во времени. Смотри фиг. 1-4.

Из фиг. 4 ясно видно, что оральные препараты гепирона длительного выделения выделяют фармацевтический агент с такой скоростью, что для поглощения примерно 90% этого агента требуется примерно от 18 до 24 часов.

Пример 2
Препараты A-1, обозначенные в таблице 2, были приготовлены в виде таблеток для орального введения. В таблице 3 указаны концентрации всех ингредиентов, использованных для приготовления этих таблеток.

Эти таблетки были приготовлены так, как описано infra.

Типичными методами получения таблеток являются следующие:
Метод А
Смесь коллоидального диоксида кремния с необязательно желтым/красным красителем(ями), гепироном HCl и приблизительно 20% оксипропилметилцеллюлозы готовили в течение 5 минут в планетарном смесителе Хобарта емкостью 140 кварт (98.4 л), установленном на скорости N 1. Этой загрузки достаточно для изготовления 330000-350000 таблеток. Смесь измельчили, пропустив ее через дробилку, снабженную решетом #000 и работающей с высокой скоростью ударного дробления.

Измельченный материал смешали с оставшимся количеством гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозой и половиной стеарата магния. Эту смесь приготовили в смесителе FKM-600 модели Lodige при скорости вращения 75 об. /мин с дробилкой в течение 3 мин. С помощью приспособления с плоской поверхностью размером 11/4" смесь комкуют в прессе для таблетирования Colton 250. Комкование смеси с помощью такого же устройства размером 5/8" в прессе для таблетирования Stokes BB2 дает порцию смеси, достаточную для получения 1.05 миллионов таблеток. Партии материала затем пропустили через измельчитель Fitzmill, снабженный пластиной #2А и с ножами, работающими на средней скорости.

Измельченный материал смешали затем с остальным количеством стеарата магния в смесителе FKM-600 модели Lodige со скоростью вращения дробильных лопастей 75 об/мин в течение 2-3 минут. Готовую смесь отпрессовали в таблетки.

Составы A-G были приготовлены по методу А, который является предпочтительным.

Метод Б
Образец 1 приготовили по методу, аналогичному тому, что описан выше. Однако процесс приготовления отличался тем, что (1) стадию полного смешения осуществляли в планетарном смесителе емкостью 20 кварт (18.9 л), обеспечивающем получение партии, достаточной для приготовления 69000 таблеток; (2) смешение измельченного материала с остальным количеством оксипропилметилцеллюлозы, целлюлозы и половиной стеарата магния проводили в смесителе FM-100 при скорости вращения 120 об/мин в течение 3 минут с дроблением; (3) смесь комковали с помощью устройства со скошенной кромкой и плоской поверхностью размером 5/8" в пресс для таблетирования ВЗВ; и (4) окончательное добавление стеарата магния осуществили с помощью смешения в смесителе FM-100 Lodige Mode при скорости вращения дробильных лопастей 120 об/мин в течение 3 минут.

Метод Б является эффективным методом приготовления смесей для таблеток.

Допустимы разумные изменения, с которыми может встретиться специалист в этой области и которые не изменяют объема притязаний настоящего изобретения.

Похожие патенты RU2155044C2

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ДЕЗОКСИПУРИНОВОГО НУКЛЕОЗИДА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1992
  • Исмат Аллах[Us]
  • Шрирам Нарахари Агхаркар[Us]
  • Гари Джеймс Вили[Us]
RU2089193C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛА 1992
  • Николас Минвелл[Gb]
RU2030408C1
СОЕДИНЕНИЯ ОКСАЗОЛА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1991
  • Николас Минвелл[Gb]
RU2042669C1
ТАБЛЕТКА С ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНЫМ ПОКРЫТИЕМ И СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ 1998
  • Уллах Исмат
  • Уилей Гэри Дж.
RU2201217C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ИМИДАЗО(4,5-B)ХИНОЛИНИЛОКСИАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНЯЕМЫХ СОЛЕЙ 1990
  • Николас Минвелл[Gb]
RU2041210C1
УСТОЙЧИВАЯ ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ 2007
  • Гарг Неерай
  • Рао Венкатрамана М.
  • Гандхи Раджеш Б.
  • Вошберн Уилльям Н.
  • Келер Конрад
  • Мальм Йохан
RU2450810C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АНТИБИОТИЧЕСКИЙ ХРОМОФОР КЕДАРЦИДИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Джон Е.Лит[Us]
RU2067117C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК ХОЛЕСТИРАМИНА 1990
  • Роберт Джей Бекетт[Us]
  • Брюс А.Боненбергер[Us]
  • Клод Е.Голлиан[Us]
  • Джон Р.Рекелхофф[Us]
RU2069558C1
КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ГЛИБУРИД 2001
  • Кэйв Джиллиан
  • Ничолсон Сара Дж.
RU2244707C2
СПОСОБ ЗАМЕДЛЕНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ С ПОМОЩЬЮ ПРАВАСТАТИНА 1995
  • Марк Е.Макговерн
RU2145220C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 155 044 C2

Реферат патента 2000 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ГЕПИРОНА, ОРАЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Композиции гепирона, обладающие пролонгированным действием, содержат, мас.%: от 0,5 до 12,0% гидрохлорида гепирона, от 70 до 85% целлюлозной полимерной матрицы и соответствующие количества фармацевтических носителей. Лекарственные формы на основе гепирона требуют от 18 до 24 ч для выделения 90-95% активного средства - гепирона. Препарат гепирона используют для лечения депрессии, дистимии, нервных расстройств, приступов страха. Новые композиции гепирона обеспечивают удобную схему приема препарата - один раз в сутки, незначительные колебания концентрации гепирона в плазме и уменьшение нежелательных побочных эффектов. 10 с. и 6 з.п.ф-лы, 4 ил., 3 табл.,

Формула изобретения RU 2 155 044 C2

1. Фармацевтическая композиция для получения лекарственных форм гепирона длительного выделения, содержащая: (а) от 0,5 до 12,0 мас.% гидрохлорида гепирона; (б) от 70 до 85 мас.% фармацевтически приемлемой целлюлозной полимерной матрицы и (в) соответствующие количества одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей, отличающаяся тем, что скорость выделения гепирона из лекарственной формы такова, что для достижения поглощения от 90 до 95% гепирона требуется примерно 18 - 24 ч. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что (в) включает по крайней мере один из красителей, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидальный диоксид кремния и стеарат магния. 3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что (б) представляет гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющую вязкость примерно от 15000 до 100000 сПз. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она по существу состоит из: (а) от 0,5 до 11,0 мас.% гидрохлорида гепирона; (б) от 72,0 до 83,0 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; (в) от 0,1 до 0,7% красителей; (г) от 10,0 до 20,0% микрокристаллической целлюлозы; (д) от 0,3 до 0,6% коллоидального диоксида кремния и (е) от 0,3 до 1,0% стеарата магния. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит: (а) 5,3 мас.% гидрохлорида гепирона; (б) 77,3 гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость около 100000 сантипуаз; (в) от 0,1 до 0,2% пигмента на основе оксида железа; (г) 16,5% микрокристаллической целлюлозы; (д) 0,4% коллоидального диоксида кремния и (е) 0,3% стеарата магния. 6. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтическую композицию по п.5. 7. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит: (а) 2,7 мас.% гидрохлорида гепирона; (б) 80,0% гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость около 100000 сантипуаз; (в) от 0,6 до 0,9% красителей; (г) 16,5% микрокристаллической целлюлозы; (д) 0,4% коллоидального диоксида кремния и (е) 0,3% стеарата магния. 8. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она содержит композицию по п.7. 9. Способ введения гепирона, отличающийся тем, что он состоит в оральном введении лекарственной формы, приготовленной из композиции по п.1. 10. Способ введения гепирона, отличающийся тем, что он состоит в оральном введении лекарственной формы, приготовленной из композиции по п.5. 11. Способ введения гепирона, отличающийся тем, что он состоит в оральном введении лекарственной формы, приготовленной из композиции по п.7. 12. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она включает микрогранулы композиции по п.1, причем микрогранулы таблетированы или помещены в капсулы. 13. Оральная лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что микрогранулы покрыты фармацевтически приемлемым веществом, образующим покрытие. 14. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она включает таблетки прямого прессования композиции по п.1. 15. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она включает таблетки прямого прессования композиции по п.5. 16. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она включает таблетки прямого прессования композиции по п.7.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2000 года RU2155044C2

Машковский М.Д
Лекарственные средства
- М.: Медицина, 1986, ч.1, с.94-98, 102-103
US 4423049 A, 27.12.83
US 4771053 A, 13.09.88.

RU 2 155 044 C2

Авторы

Стефен Т. Дэвид

Клод Е. Гальян

Джозеф С.Х. Чоу

Даты

2000-08-27Публикация

1995-09-05Подача