СОЕДИНЕНИЯ ОКСАЗОЛА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК C07D263/32 A61K31/42 

Изобретение относится к гетероциклическим углеродным соединениям, имеющим лекарственные и биовоздействующие свойства, к получению и использованию их, в частности изобретение касается производных оксазола, характеризуемых формулой (I) (см. ниже), которые являются ингибиторами агрегации кровяных пластинок.

Известна химия стирилоксазолов формулы
CH CH в которой R является водородом, пара-метокси, орто-гидрокси- и 3,4-метилендиокси-группой [1]
Известен класс оксазол-2-полиуглеродных алифатических монокарбоновых кислот, арилированных в положении 4 и/или 5 оксазольного кольца формулы
R¹ в которой каждый из заместителей R² и R³ является членом группы, состоящей из незамещенных фенильных, нафтильных, тиенильных и фурильных радикалов, замещенных заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогеновых, низших алкильных, низших алкокси-, нитро- и три-фторметильных радикалов, и в которой R¹ выбирается из группы, состоящей из карбоксиалкильных и карбоксиалалкенильных радикалов, каждый из которых содержит от 2 до 5 атомов углерода, и амидов, производных гидроксамовой киcлоты, низших алкиловых сложных эфиров и низших алканоилокси-низших алкиловых эфиров из них [2] Соединения [2] включают эффективное в клинике противовоспалительное средство, известное обычно как оксапрозин (R²-R³-фенил, R¹= (СН₂)₂СООН).

Известны серии производных 2,3-дигидро-2-око-1Н-имидазол(4,5-в)-хинолини- льного простого эфира формулы
в которой R₁ и R₂ являются водородом, а Alk-Y является остатком алкановой кислоты и сложного эфира [3]
Соединения [4] имеют циклическую АМФ (аденозинмонофосфат) фосфодиэстеразную ингибирующую активность и являются полезными в качестве ингибиторов агрегации кровяных пластинок и/или в качестве кардиотонических средств.

Известен ряд трифенилимидазол-2-илоксиалкановых кислот формулы
в которой R¹,R²,R³,R⁴,R⁵ и R⁶ каждый является Н, галогеном, алкилом, алкокси-группой и трифторметилом, n является целым числом от 1 до 10, а R⁷ является Н, ионами щелочного металла, алкильной или бензильной группой [5] Соединения являются полезными при лечении тромбоэмболической, воспалительной и/или атеросклеротической болезни у человека. Особенно предпочтительно член серий, в котором от R¹ до R⁶является водородом, n является 7, а R⁷ является натрием (идентифицируемый в области техники как октимибэт натрия), описан на обладающий противоагрегаторной активностью и разрабатывается в клинике в качестве антигиперлипидамического средства.

Предлагаемое изобретение относится к производным оксазола, имеющим формулу
(CH₂)_nCO₂R (I) в которых R и n определяются ниже, которые являются ингибиторами аденозин-дифосфатом и коллагеном индуцированной агрегации человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами, и являются особенно полезными в качестве ингибиторов агрегации кровяных пластинок млекопитающих.

Другой пример осуществления изобретения относится к солям щелочных металлов карбоновых кислот формулы (I) (R является водородом). Другой пример осуществления изобретения относится к фармацевтическим композициям, состоящим из соединения формулы (I), смешанного по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Дополнительный пример осуществления изобретения относится к способу ингибирования агрегации кровяных пластинок у млекопитающих, который включает введение млекопитающим (при необходимости такого лечения) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его соли щелочного металла, где R является водородом.

Предлагаемое изобретение относится к ингибиторам агрегации кровяных пластинок у млекопитающих, имеющих формулу
(CH₂)_nCO₂R в которой n является 7-9, а R является водородом или низшим алкилом; или R является водородом, солью щелочного металла его.

Используемые в описании ограничения формулы (I) определяются следующим образом.

Термин "низший алкил" относится к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, в частности метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторичный бутил и тертичный бутил.

Знак Рh представляет фенил.

Термин "соли щелочного металла" охватывает щелочные металлы и наиболее предпочтительно натрий и калий.

Согласно предлагаемому изобретению соединения, характеризуемые формулой (I), как это определено выше, получаются по способу, включающему реакцию взаимодействия сложного кетоэфира формулы II
(II), в которой n является 7-9, а R является водородом или низшим алкилом с ацетатом аммония, и в случае необходимости целевой продукт, где R низший алкил, подвергают гидролизу до соответствующей кислоты или целевой продукт, где R водород, подвергают этерификации низшим спиртом с получением целевого продукта, где R низший алкил.

Схема поясняет приведенный выше способ.

Образование оксазольного цикла обычно осуществляется обработкой сложного кетоэфира избытком ацетата аммония в уксусной кислоте при температуре кипения с обратным холодильником. Сложные кетоэфиры (IIа,b,с) получаются этерификацией бензоина соответствующим образом замещенной карбоновой кислотой. Например, сложный кетоэфир (IIа) получается реакцией сочетания бензоина (IV) и сложного полуэфира дикарбоновой кислоты НООС(СН₂)_nСООR^а, где n является 7-9, а R^а является низшим алкилом, используя 1,3-дициклогексилкарбодиимид в присутствии каталитического количества 4-диметиламинопиридина, согласно методике Вассермана и др. (Н.Н.Wasserman et al. Тetrahedron 37, 4059-4064, 1981). Очистка не требуется и сложный кетоэфир (IIа) обрабатывается избытком ацетата аммония в уксусной кислоте при температуре кипения с обратным холодильником с получением при этом оксазола (Iа). Гидролиз сложноэфирной функциональности водной гидроокисью дает соответствующую кислоту (Ib).

Альтернативно, оксазол (Ib) может быть получен обработкой сложноэфирного кетоэфира (IIс), где n является 6-8, ацетатом аммония и уксусной кислотой, чтобы получить интермедиат оксазолбромида (V, n=6-8). Обработка этого интермедиата трехкратным избытком диметилового эфира малоновой кислоты и трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (ТГФ) при температуре кипения с обратным холодильником в присутствии каталитического количества 18-краун эфира-6 дает сложный метиловый эфир (III), который омыляется до дикислоты (III) и термически декарбоксилируется, чтобы получить (Ib). Этерификация (Ib) обычно осуществляется нагреванием кислоты (Ib) в низшем алканоле в присутствии концентрированной серной кислоты.

Другой способ получения (Ib) включает этерификацию бензоина (IV) трехкратным избытком дикарбоновой кислоты НООС(СН₂)_nСООН, где n является 7-9, в присутствии незначительного избытка 1,3-дициклогексилкарбодиимида и каталитического количества 4-диметиламинопиридина в хлористом метилене, чтобы получить сложный кетоэфир (IIb). Обработка сырого сложного кетоэфира (IIb) ацетатом аммония при стандартных условиях дает оксазольную кислоту (Ib), которая отделяется от побочных продуктов реакции с помощью колоночной хроматографии.

Соли щелочных металлов карбоновых кислот формулы (I) обычно получаются растворением кислоты в метаноле вместе с молярным эквивалентом щелочного основания, такого как метоксид натрия, и осаждением соли в осадок или удалением растворителя.

Как установлено выше, соединения формулы (I) имеют фармакологические свойства, которые делают их особенно полезными в качестве ингибиторов агрегации кровяных пластинок (тромбоцитов).

Агрегация тромбоцитов считается частью сложного физиологического механизма образования тромба в сосудистой системе. Тромбоэмболическое явление, т. е. образование тромбов, связывается с гемостазом и рядом болезненных состояний у млекопитающих, включая тромбофлебит, флеботромбоз, церебральный тромбоз, коронарный тромбоз и ретинальный сосудистый тромбоз. Повышение склонности к агрегации тромбоцитов, иногда называемой адгезивностью ("прилипаемостью") тромбоцитов, наблюдается после родов, хирургических операций, таких как хирургия шунтирования коронарной артерии, трансплантация органа, пластическая операция на сосудах, имплантаций искусственных клапанов сердца, при ишемической болезни сердца, атеросклерозе, множественном склерозе, внутричерепных опухолях, тромбоэмболизме и гиперлипемии (А.Рорlawski et al. Аrtherosclerosis Research, 8, 721, 1968). Таким образом, соединения предлагаемого изобретения, которые имеют антитромбогенные свойства (ингибируют агрегацию кровяных пластинок), являются полезными при предупреждении или лечении состояний, включающих агрегацию тромбоцитов и тромбоз, такой как укаазывалось выше. Также считается, что рассматриваемые соединения имеют антиметастатический потенциал ввиду их свойств ингибирования тромбоцитов.

Фармакологические свойства рассматриваемых соединений могут быть продемонстрированы обычными ин витро и ин виво биологическими испытаниями.

Ин витро ингибирование агрегации тромбоцитов человека.

Агрегометр (прибор для измерения агрегации) используют по методу Борна (G. V. R.Воrn. J.Рhysiol. (London), 1962, 162, 67-68), который модифицирован Мустардом и др. (Мustard V.F. et al. J.Lab.Clin.Мed. 1964, 64, 548-599), чтобы оценить ин витро активность различных соединений относительно ингибирования аденозин-дисфосфатом (АДФ) и коллагеном индуцированной агрегации тромбоцитов. Руку добровольца-донора очищают с помощью 70%-ного этилового спирта. Стерилизованные шприц объемом 20 мл и иглу используют, чтобы отобрать 20 мл крови. Кровь немедленно добавляют в трубку для испытания, содержащую 3,8%-ный цитрат натрия, чтобы предупредить свертывание крови (I часть цитрата на 9 частей крови).

Обогащенная тромбоцитами плазма (ОТП) выделена центрифугированием в течение 10 мин со скоростью 100 об/мин из цитратной (3,8%) крови человека. Все стеклянные изделия, используемые для получения ОТП, обрабатывают силиконом. АДФ в конечной концентрации 0,5 мкг/мл или 0,05 мл коллагеновой суспензии, полученной по методу, описанному Эвансом и др. (Evans G. et al. J.Eхр.Мed. 1968, 128, 877-894), используют, чтобы индуцировать агрегацию. Различные испытуемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО), с тем чтобы 5 мкл, добавленные к обогащенной тромбоцитами плазме, дали требуемую концентрацию для испытания. Осуществляют контрольные испытания с наполнителем и сравнивают с агрегацией, индуцированной в обогащенной тромбоцитами плазме, содержащей различные концентрации испытуемых соединений. Получают кривые ответной реакции на дозу, вычисляют величины Ингибирующей Концентрации (IC₅₀), отмечают процент ингибирования при 32 мкг/мл. В этом испытании величины IC₅₀ для дипиридамола, полезного в клинике антитромбогенного средства, являются 512 мкг/мл против АДФ и 245 мкг/мл против коллагена. Результаты представлены в таблице для различных соединений формулы I и II и родственных прототипных соединений.

Очевидно, что кислоты формулы (I) (примеры 2 и 4) являются активными, тогда как короткоцепные кислоты [2] являются по существу неактивными против АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов человека. Что касается сложных эфиров (примеры 1 и 3), соответствующих примерам 2 и 4, то они являются относительно слабыми антиагрегаторами ин витро, но годятся в качестве пролекарств ин виво, где они легко гидролизуются до активных кислот.

Ин виво ингибирование тромбоза, индуцированного лазером.

Метод тромбоза, индуцированного лазером, является модификацией методики, разработанной Сандерсом и др. (Sanders А.G. et al. b Вrit.J.Ехр.Раthol, 1954, 35, 311) и Грантом и др. (Grant L. et al. b Рroc.Soс.Ехр.Вiol.Мed. 1965, 119, 1126).

Подробно этот метод описан Флемингом и др. (Fleming g.S. et al. Тромбоциты и Тромбоз. Издатели Скрябин и Шерри, Балтимор, Универсал Парк Пресс, 1974, с.247-262).

Слуховые камеры Луцита хронически имплантируют взрослым английским вислоухим кроликам. Животных приводят в спокойное лежачее состояние в положении супинации. Локализованное микрососудистое повреждение вызывают путем фокусирования отдельного луча рубинового лазера через микроскоп в полость (просвет) сосуда с диаметром 10-60 мкм. Это вызывает образование маленького тромба, состоящего из тромбоцитов, собранных вокруг сердцевины одного или двух поврежденных эритроцитов. Зона тромбов определена в результате двух перпендикулярных измерений, сделанных путем использования окуляра микрометра. Среднюю зону тромбов (мкм²), полученную для 10 испытаний каждого кролика, используют в качестве контрольной величины. Испытуемое соединение вводят перорально и последозовые испытания осуществляют при выбранных периодах времени. Фармакологическую активность оценивают путем сравнения до-и последозовых средних зон тромбов.

В приведенной ниже биолазерной модели тромбоза соединение примера 5.4 проявляет 53%-ное ингибирование тромбоза при пероральной дозе 10 мг/кг, 38% -ное ингибирование при дозе 3 мг/кг и 23%-ное ингибирование при дозе 1 мг/кг живого веса.

Дозировка, применяемая в терапевтических способах изобретения, рассматриваемого в данный момент, варьирует с изменением формы введения, конкретно выбранного соединения, испытуемого субъекта и требуемого эффекта. Подходящие эффективные дозы для животных варьируют в пределах от 0,1 до 50 мг/кг живого веса перорально и от 0,05 до 10 мг/кг живого веса парентерально (большей частью характеризуется как подкожная, внутримышечная и внутривенная инъекция). Предполагается, что эффективная унифицированная доза для человека варьирует в пределах от 1 до 100 мг и предпочтительно от 0,5 до 20 мг, при введении от одного до трех раз в день. В соответствии с общепринятой клинической практикой эффективная доза может быть определена путем введения соединения формулы (I) при дозировке значительно меньшей, чем доза соединения, которая должна быть эффективной, и затем увеличением дозировки с незначительными возрастаниями до достижения требуемого эффекта.

При проведении рассматриваемых здесь терапевтических способов действующий ингредиент формулы (I) или соли щелочных металлов карбоновых кислот формулы (I) предпочтительно вводятся вместе с фармацевтически приемлемым носителем, такие композиции составляют часть предлагаемого изобретения. Подходящими лекарственными формами для перорального использования являются таблетки, диспергируемые порошки, гранулы, капсулы, сиропы и эликсиры. Примерами парентеральных лекарственных форм являются растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии и т.п. Композиции для перорального использования могут содержать один или более обычных адъювантов, таких как подслащивающие вещества, вещества, придающие вкус и аромат, красящие вещества и консервирующие средства. Таблетки могут содержать действующий ингредиент в смеси с обычными фармацевтически приемлемыми наполнителями, включая инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза и тальк; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, такие как крахмал и альгиновая кислота; связующие средства, такие как крахмал, желатина и акация, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми по известным методам, чтобы задерживать дезинтеграцию и поглощение в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивать длительное действие в течение продолжительного периода времени. Подобным образом, суспензия, сиропы и эликсиры могут содержать действующий ингредиент в смеси с любыми обычными наполнителями, применяемыми для получения таких композиций, как суспендирующие средства, например метилцеллюлоза, трагакант и альгинат натрия, смачивающие вещества, например лецитин, полиоксиэтилен стеарат; консервирующие средства, такие как этиловый эфир парагидроксибензойной кислоты. Капсулы могут содержать действующий ингредиент самостоятельно или смешанный вместе с инертным твердым разбавителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция и каолин. Инъецируемые композиции составляются, как это известно в данной области техники, и могут содержать соответствующие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие средства, идентичные или подобные упомянутым выше.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

В примерах все температуры представляются в градусах стоградусной шкалы. Температуры плавления зарегистрированы на приборе Томаса-Гувера для капиллярного определения точки плавления и являются неисправленными. Спектры протонного магнитного резонанса (¹Н-ЯМР) записаны на спектрометре Брукер АМ 300, Брукер WМ 360 или Вариан Джемини. Все спектры определены в СДСl₃ или ДМСО-d₆, если не указано особо, и химические сдвиги сообщаются в единицах дельта, сдвигаемых в слабое поле от внутреннего стандарта тетраметилсилана (ТМС), а константы взаимодействия между протонами сообщаются в герцах (Гц). Виды расщепления обозначаются следующим образом: с синглет, д дублет, т триплет, кв квартет, м мультиплет, уш уширенный пик и дд дублет дублета.

П р и м е р 1. Метиловый эфир 4,5-дифенил-2-оксазолнонановой кислоты
(CH₂)₈CO₂CH₃
Смесь 4,5-дифенил-2-оксазолнонановой кислоты (800 мг, 2 ммоля), метанола (20 мл) и концентрированной серной кислоты (2 капли) нагревают до кипения с обратным холодильником. По истечении 2 ч, растворитель выпаривают и остаток делят на части между водой и СН₂Сl₂. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором NаНСО₃, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, чтобы получить в остатке масло. Хроматография на колонке с силикагелем при использовании смеси гексанов и диэтилового эфира (4:1) в качестве элюента, дает метиловый эфир, 4,5-дифенил-2-окса- золнонановой кислоты (800 мг, 96%).

Анализ для С₂₅Н₂₉NО₃:
Вычислено, С 76,70; Н 7,47; N 3,58.

Найдено, С 76,61; Н 7,84; N 3,94.

¹Н-ЯМР (СДСl₃) δ: от 1,20 до 1,50 (8Н, м), 1,64 (2Н, квинтет, J=7 Гц), 1,87 (2Н, квинтет, J=7 Гц), 2,32 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,67 (3Н, с), от 7,20 до 7,50 (6Н, м) и от 7,70 до 7,80 (4Н, м).

П р и м е р 2. 4,5-Дифенил-2-оксазолнонановая кислота
(CH₂)₈CO₂H
2-[7-(4,5-Дифенил-1-оксазолил)-гептил] -пропандикарбоновую кислоту (4,50 г, 10 ммолей) нагревают с перемешиванием при 150^оС. После 2 ч колбу охлаждают и остаток растирают в порошок с помощью смеси гексана и диэтилового эфира (1:1), чтобы получить белое твердое вещество. Кристаллизация из водного изопропилового спирта дает 4,5-дифенил-2-оксазолнонановую кислоту (3,15 г, 87%), температура плавления 83-85^оС.

Анализ для С₂₄Н₂₇NО₃:
Вычислено, С 76,37; Н 7,22; N 3,72.

Найдено, С 76,37; Н 7,21; N 3,66.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: от 1,10 до 1,40 (8Н, м), 1,46 (2Н, м), 1,71 (2Н, м), 2,15 (2Н, т, J=7 Гц), 2,76 (2Н, т, J=7 Гц), от 7,20 до 7,45 (6Н, м), от 7,45 до 7,65 (4Н, м), 11,99 (1Н, уш. с).

П р и м е р 3. Метиловый эфир 4,5-дифенил-2-оксазолоктановой кислоты
(CH₂)₇CO₂CH₃
Смесь бензоина (6,00 г, 28 ммолей), монометилового эфира азелаиновой кислоты (7,17 г, 92%-ный чистоты, 32 ммолей), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (7,00 г, 34 ммолей), 4-диметиламино-пиридина (каталитическое количество) и хлористого метилена (120 мл) перемешивают при комнатной температуре. После 16 ч смесь фильтруют и растворитель выпаривают. К остатку добавляют ацетат аммония (10,90 г, 141 ммолей) и уксусную кислоту (150 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 65 мин до того, как ее охлаждают и разбавляют водой. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаточное масло хроматографируют на колонке с силикагелью, используя смесь гексанов и диэтилового эфира (7:3) в качестве элюента, чтобы получить метиловый эфир 4,5-дифенил-2-оксазолоктановой кислоты 8,34 г, 77% в виде масла.

Анализ для С₂₄Н₂₇NО₃:
Вычислено, С 76,37; Н 7,22; N 3,72.

Найдено, С 76,25; Н 7,28; N 4,05.

¹Н-ЯМР (СДСl₃) δ: от 1,10 до 1,35 (6Н, м), 1,45 (2Н, квинтет, J=7 Гц), 1,67 (2Н, квинтет, J=7 Гц), 2,12 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,66 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,47 (3Н, с), от 7,05 до 7,25 (6Н, м) и от 7,35 до 7,55 (4Н, м).

П р и м е р 4. 4,5-Дифенил-2-оксазолоктановая кислота
(CH₂)₇CO₂H
Смесь метилового эфира, 4,5-дифенил-2-оксазолоктановой кислоты (7,00 г, 18,5 ммолей), 5N раствора гидроокиси натрия (7,42 мл), воды (100 мл) и метанола (20 мл) нагревают на паровой бане в течение 45 мин. После перемешивания в течение 75 мин при комнатной температуре смесь разбавляют водой (150 мл), нагревают на паровой бане в течение 10 мин, а затем оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, подкисляют с помощью 2N раствора соляной кислоты и экстрагируют с помощью СН₂Сl₂. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, чтобы получить масло, которое кристаллизуется. Перекристаллизация из смеси диэтилового эфира СН₂Сl₂ и гексанов дает 4,5дифенил-2-оксазолоктановую кислоту (5,25 г, 77%), температура плавления 70-73^оС.

Анализ для С₂₃Н₂₅NО₃.

Вычислено, С 76,01; Н 6,94; N 3,86.

Найдено, С 75,87; Н 6,94; N 4,16.

¹Н-ЯМР (СДСl₃) δ: от 1,20 до 1,45 (6Н, м), 1,54 (2Н, квинтет, J=7 Гц), 1,75 (2Н, квинтет, J=7 Гц), 2,23 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,76 (2Н, т, J=7,5 Гц), от 7,10 до 7,35 (6Н, м), от 7,40 до 7,60 (4Н, м) и 11,74 (1Н, уш.с.).

П р и м е р 5. Получение промежуточных схемы.

5.1. 2-Оксо-1,2-дифенилэтиловый эфир 8-бромоктановой кислоты

Смесь бензоина (10 г, 47 ммолей), 8-бромоктановой кислоты (11,57 г, 52 ммолей), 1,2-дициклогексилкарбодиимида (11,66 г, 57 ммолей), 4-диметиламинопиридина (каталитическое количество) и хлористого метилена (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. После 17 ч смесь фильтруют и концентрируют, чтобы получить в остатке масло, которое хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюирование с помощью смеси гексанов и диэтилового эфира (9:1) дает 2-оксо-1,2-дифенилэтиловый эфир 8-бромоктановой кислоты (18,43 г, 93%). 1 г образца повторно хроматографируют, получая аналитически чистое вещество, температура плавления 58-62^оС.

Анализ для С₂₂Н₂₅ВrО₃.

Вычислено, С 63,32; Н 6,04.

Найдено, С 63,39; Н 5,88.

¹Н-ЯМР (СДСl₃) δ: от 1,20 до 1,45 (6Н, м), 1,67 (2Н, квинтет, J=7 Гц), 1,82 (2Н, квинтет, J=7 Гц), 2,46 (2Н, м), 3,37 (2Н, т. J=7 Гц), 6.86 (1Н, с), от 7,30 до 7,55 (8Н, м), 7,92 (2Н, д, J=7,5 Гц).

5.2. 2-(7-Бромгептил)4,4-дифенилоксазол
(CH₂)₇Br
Раствор 2-оксо-1,2-дифенилэтилового эфира 8-бромоктановой кислоты (16,0 г, 38 ммолей) и ацетата аммония (14,8 г, 19,2 ммолей) в уксусной кислоте (240 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником. После 1 ч смесь выливают в воду и экстрагируют с помощью СН₂Сl₂ трижды. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, чтобы получить в остатке масло. Хроматография на колонке с силикагелью при использовании смеси гексанов и диэтилового эфира (9:1) в качестве элюента дает 2-(7-бромгептил)-4,5-дифенилоксазол (13,20 г, 86%). Образец в 1 кг повторно хроматографируют при идентичных условиях, чтобы получить аналогически чистый продукт реакции в виде масла.

Анализ для С₂₂Н₂₄ВrNО:
Вычислено, С 66,34; Н 6,08; N 3,52.

Найдено, С 66,36; Н 6,07; N 7,38.

¹Н-ЯМР (СДСl₃) δ: от 1,30 до 1,60 (6Н, м), 1,80 до 1,95 (4Н, м), 2,84 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,38 (2Н, т, J=7 Гц), от 7,20 до 7,40 (6Н, м) и от 7,50 до 7,80 (4Н, м).

5.3. Диметиловый эфир 2-[7-(4,5-дифенил-2-оксазолил]-гептил)-пропандикарбо- новой кислоты
(CH₂)
Смесь 2-(7-бромгептил)-4,5-дифенилоксазола (10,00 г, 25 ммолей), диметилового эфира малоновой кислоты (9,95 г, 8,60 мл, 75 ммолей), трет-бутоксида калия (8,44 г, 75 ммолей), 18-краун-6-эфира (каталитическое количество) и тетрагидрофурана (200 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота. После 17,5 ч смесь охлаждают, разбавляют 2N раствором соляной кислоты и экстрагируют с помощью СН₂Сl₂. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, чтобы получить в остатке масло. Хроматография на колонке с силикагелью при использовании смеси гексанов и диэтилового эфира (9:1) в качестве элюента дает диметиловый эфир 2-[7-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-гептил] -пропанди- карбоновой кислоты (9,47 г, 83%) в виде масла. Аналитический образец (гидратированный) получают путем повторной хроматографии образца в 3,28 г на силикагеле, используя смесь гексана и диэтилового эфира (4:1) в качестве подвижной фазы.

Анализ для С₂₇Н₃₁NО₅, 0,1 Н₂О.

Вычислено, С 71,86; Н 6,97; N 3,11; Н₂О 0,40.

Найдено, С 71,70; Н 7,26; N 3,01; Н₂О 0,48.

¹Н-ЯМР (СДСl₃) δ: от 1,20 до 1,50 (8Н, м), 1,70 до 1,90 (4Н, м), 2,80 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,33 (1Н, т, J=7,5 Гц), 3,68 (6Н, с) от 7,20 до 7,40 (6Н, м) и от 7,50 до 7,70 (4Н, м).

5.4. 2-[7-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-гептил]-пропандикарбоновая кислота
(CH₂)
Смесь диметилового эфира 2-[7-(4,5-дифенил-2-оксазолил]-гептил)-пропандикар- боновой кислоты (6,00 г, 13 ммолей), 5N раствора гидроокиси натрия (13,4 мл), воды (120 мл) и метанола (20 мл) перемешивают при комнатной температуре. После 10 мин смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч до того, как добавляют воду (80 мл) и 5N раствор NаОН (13 мл). После дополнительных 3 ч кипячения с обратным холодильником смесь охлаждают, подкисляют 2N раствором НСl и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, чтобы получить в остатке белое твердое вещество, 2-[7-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-гептил] -пропандикарбоновую кислоту (5,65 г, 100%). Аналитический образец получают перекристаллизацией 1,15 г вещества из смеси СН₂Сl₂, диэтилового эфира в гексане, чтобы получить чистый продукт реакции (1,05 г), температура плавления 115-117^оС.

Анализ для С₂₅Н₂₇NО₅.

Вычислено, С 71,25; Н 6,46; N 3,33.

Найдено, С 71,03; Н 6,49; N 3,27.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: от 1,10 до 1,45 (8Н, м), от 1,60 до 1,85 (4Н, м), 2,78 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,18 (1Н, т, J7,5 Гц), от 7,25 до 7,50 (6Н, м), от 7,50 до 7,60 (4Н, м) и 12,64 (2Н, уш.с).

Сущность изобретения: соединения оксазола общей формулы (I), где n 7 9; R водород или C₁-C₄- алкил, обладающие ингибирующим действием на индуцированную аденозин-дифосфатом или коллагеном агрегацию человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами, получают реакцией сложного кетоэфира формулы (II) с ацетатом аммония с последующим выделением целевого продукта или при необходимости этерификацией C₁-C₄- алканолом. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединения оксазола общей формулы I

где n=7-9;
R-водород или С₁-С₄-алкил,
обладающие ингибирующим действием на индуцированную аденозин дифосфатом или коллагеном агрегацию человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами. 2. Способ получения соединений оксазола общей формулы I

где n 7-9;
R водород или С₁-С₄ алкил,
отличающийся тем, что сложный кетоэфир общей формулы II

где n и R имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с последующим выделением целевого продукта и в случае необходимости полученное соединение общей формулы I, где R С₁-С₄ алкил, подвергают гидролизу с получением целевого продукта общей формулы I, где R водород, или полученное соединение общей формулы I, где R водород, подвергают этерификации С₁-С₄ - алканолом с получением целевого продукта общей формулы I, где R - С₁-С₄ алкил.