ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕГИЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/135 A61P25/08 

Предметом изобретения является применение селегилина (=L-N-(1-фенилизопропил)-N-метил-N-пропиниламин) или его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных препаратов антиэпилептического действия.

Известно, что селегилин блокирует моноаминоксилазу типа B. Этот фермент разрушает в глиальных клетках моноаминовые нейромедиаторы, прежде всего допамин, что приводит к прекращению действия допамина. Блокада фермента повышает уровень допамина в головном мозге. Это действие лежит в основе применения селегилина в терапии болезни Паркинсона как дополнительное лечение в сочетании с препаратом леводопа (к примеру, в продаже имеется препарат под товарным знаком "Deprenyl").

В литературе описываются и другие действия N-(1-фенилизопропил)-N-метил-N-пропиниламина и L-формы (селегилин).

В международной заявке N WO 92/17169 A1 описывается нейропротективное действие до сих пор не определенного механизма. Поэтому этот фермент предлагается использовать в качестве нейропротектора (предотвращение гибели нервных клеток при заболеваниях центральной нервной системы, в частности болезни Паркинсона, при травме головного мозга и травме спинного мозга).

Кроме того, запатентованы следующие действия селегилина или селегилина - в комбинации с другими препаратами, однако механизм этих действий не определен однозначно: терапия
a) нарушений в работе иммунной системы;
b) синдрома Кушинга;
c) психических симптомов при воздержании от кокаина, алкоголя и опийных средств при пристрастии к ним;
d) сенильных явлений;
e) болезни Альцгеймера;
f) психических симптомов при воздержании от курения;
g) шизофрении;
h) психических симптомов при предменструальном синдроме;
i) локомоционная болезнь (укачивание);
k) гипертонии;
l) депрессии в сочетании с другими препаратами
(патент США N 5192808, патент США N 4861800, патент США N 4868218, патент США N 4579870, патент Канады N 1322530, международная заявка N WO 92/21333 A1, международная заявка N WO 91/18592 A1, международная заявка N WO 90/04387, международная заявка N WO 90/01928, международная заявка N WO 88/04552, европейский патент N 252290 A1).

Кроме того, запатентовано применение маркированного селегилина в качестве маркера глиальных клеток для маркирования глиозов при дегенеративных заболеваниях (заявка США N 7052921, заявка США N 6853119). В этом плане упоминается также диагноз глиотических центров перед хирургическим удалением таких рубцов из головного мозга больных, страдающих эпилепсией. Но применение это, однако, исключительно диагностического характера. Авторы устанавливают, что нет никаких намеков на патогенетическую причастность моноаминоксидазы В при эпилепсии, селегилин пригоден только для маркировки глиальных клеток (Кумлиен Э. и др. Эпилепсия, том 33, N 4, 1992, с. 610 и последующие) (Kumlien Е. u.a., Epilepsia, Vol. 33, N 4, 1992, 610 ff.).

Рынок предлагает ряд антиконвульсивных препаратов для лечения эпилепсии. В качестве важнейших представителей следует назвать фенитоин и карбамазепин. Применяемые до сих пор антиконвульсивные препараты подавляют судороги, но не имеют никакого влияния на развитие первоначального эпилептического очага.

Задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного препарата, обладающего хорошим антиконвульсивным и антиэпилептическим действием.

Неожиданно было установлено, что селегилин оказывает сильное антиконвульсивное и антиэпилептогенное действие. Порог возникновения очаговых и общих судорог сильно повышался, действие селегилина было подобно действию стандартных антиконвульсивных препаратов карбамазепина и фенитоина.

Судороговый порог считается важнейшим признаком антиконвульсивного действия. Эпилепсия представляет собой пороговый феномен, и судорога у человека является следствием перехода порога, вызванного эндогенными или экзогенными раздражениями. Медикаменты первого типа для лечения эпилепсии повышают порог, медикаменты второго типа зачастую не оказывают влияния на порог, они лишь уменьшают тяжесть судорог в отдельных случаях припадка.

Влияние селегилина на порог могло быть доказано и в классической модели эпилепсии, максимальном электрошоке.

На основе фармакологических исследований было установлено, что селегилин оказывает действие, подобное медикаментам первого типа.

У больных, страдающих эпилепсией, болезнь в ходе своем часто прогрессирует, припадки становятся тяжелее, а больной хуже реагирует на лечение.

Особый интерес представляет то, что селегилин способен замедлить развитие очага эпилепсии и тем самым затормозить прогрессирование заболевания.

Антиэпилептическое действие N-(1-фенилизопропил)-N-метил-N-пропиниламина строго стереоспецифично. Только L-форма (селегилин) действует антиэпилептически.

D-форма неприменима. В дозах, в которых L-форма не оказывает побочных действий, D-форма вызывает сильные побочные явления, подобно амфетамину.

Фармакологические исследования
Исходным пунктом для исследования селегилина при инициировании миндалин как модели очаговой эпилепсии и как модели эпилептогенеза явились сведения о нейропротективном действии селегилина.

При инициировании миндалин повторной очень слабой стимуляцией области головного мозга крысы глубокими электродами образуется эпилептический очаг. Этот очаг постоянен, и полностью инициированных животных следует характеризовать как эпилептических. В этой модели могут исследоваться антиконвульсанты. Если они даются полностью инициированным животным и вызывается судорога, то можно повысить порог возбуждения судороги (следует усилить стимуляцию, чтобы вызвать судорогу), и вызванная несмотря на это судорога может быть слабее.

Однако в этой модели можно исследовать и медикаменты, которые независимо от своего воздействия на вызванную судорогу подавляют развитие эпилептического очага. Антиконвульсивное действие не зависит от воздействия, препятствующего развитию эпилептического очага.

Данные, касающиеся антиконвульсивного воздействия
Метод по Фриману Ф. и др. (Freemann FG u.a., Brain Res. Bull 1981; 7; 629 - 633), модифицированный по Рундфельду К. и др. Нейрофармакология, 1990; 29; 845-851.

Инициирование миндалин, повышение порога возникновения очаговых судорог у полностью инициированных крысе - см. таблицу.

Влияние на развитие эпилептического очага при инициировании
Метод согласно публикации: Recine R. (и др.) Electroencephalograph Clin Neurophysiol. 1975; 38; 355 - 365; см. также публикацию: Silver J.M. (и др. ), Ann Neurol 1991; 29; 356 - 363.

Возникновение эпилептического очага в ходе инициирования приводит к пластическим изменениям в головном мозге. Для полного выражения (проявления) эпилептического очага необходимы эпилептические разрядки определенной общей продолжительности.

При лечении селегилином (5 и 10 мг/кг; 1 раз в день) требуется на 35% и 53% стимуляций больше, прежде чем возникнет первая общая судорога. Кроме того, для инициации очага необходимы значительно более длительные эпилептические разрядки (52% и 117%). Это указывает на то, что селегилин замедляет пластические изменения головного мозга, необходимые для образования очага.

После прекращения лечения продолжительность эпилептических разрядок, которые могли бы быть вызваны у полностью инициированных животных, значительно короче, чем у животных контрольной группы.

Это свидетельствует о том, что эпилептический очаг выражен слабее, чем у контрольной группы.

Таким образом, селегилин может применяться как высокоэффективный лекарственный препарат для лечения эпилептических заболеваний.

При этом не только подавляется судорога, но и замедляется прогрессирование заболевания.

Соединение и способ его получения согласно изобретению известны.

Соединения могут иметь известные формы выпуска, т.е. выпускаться в виде обычных таблеток, капсул, драже, пилюль, гранул, сиропов, эмульсий, суспензий и растворов с применением инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей и растворителей.

При этом дневная доза селегилина при пероральном или парэнтеральном приеме должна составлять 5 - 20 мг.

В случае необходимости возможны отклонения от названной дозировки, а именно: в зависимости от веса тела и специального вида применения.

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и представляет собой применение селегилина (L-N-(1-фенилизопропил)-N-метил-N-пропиниламин) или его фармацевтически приемлемых солей для лечения эпилептических заболеваний. Применение селегилина позволяет значительно снизить продолжительность эпилептических припадков, а также замедлить прогрессирование заболевания. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Применение селегилина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для лечения эпилептических заболеваний. 2. Применение по п.1 селегилина или его фармацевтической соли в качестве средства для подавления судорог и замедления прогрессирования заболевания. 3. Антиэпилептический препарат, содержащий носитель и активное вещество, отличающийся тем, что активное вещество представляет собой селегилин или его фармацевтически приемлемые соли.