ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИКОНВУЛЬСИВНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/535 A61K31/40 

Данное изобретение относится к области лекарственных средств и касается применения 3-аминопирролов общей формулы I

где
R₁ и R₂ означают метоксикарбонил и фенил, этоксикарбонил и фенил, метоксикарбонил и пара-хлорфенил, метоксикарбонил и пара-толил, этоксикарбонил и пара-толил, а также метоксикарбонил и пара-анизил,
в качестве лекарственного средства; указанные соединения применяют сами по себе или как активное начало в лекарственных препаратах, которые наряду с активным началом содержат также обычные физиологически переносимые добавки и носители.

До сих пор не было известно антиконвульсивное действие 3-аминопирролов. Описано, что 3-аминопирролы, имеющие в 4-положении аминокарбонильную (патент ФРГ 2 605 419) или карбонильную группу (патент США 4 198 502), представляют собой вещества, способные воздействовать на центральную нервную систему. Известно, что это действие носит седативный и анальгетический характер, однако результаты испытаний в литературе не опубликованы. Указанные выше шесть представителей 3-морфолино-4-арилпирролкарбоновой кислоты получили путем циклизации морфолидов 3-алкоксикарбонилметиламино-2-арил-тиоакриловой кислоты (см. "Химия гетероциклических соединений", N 5, 1985 г., стр. 628, в статье А. П. Кноля и Ю.Либшера "Синтез эфиров замещенных 3-аминопиррол-2-карбоновых кислот из тиоакриламида и эфиров глицина"). О фармакологической активности подобных соединений до сих пор ничего не известно. Кроме того, известные антиконвульсивные средства имеют один общий недостаток - они обладают нежелательным побочным действием (например, нейротоксичностью).

Задачей изобретения является применение 3-аминопирролов, обладающих активностью в отношении центральной нервной системы, и в частности таких, которые отличаются антиконвульсивной и анальгетической активностью, и находят применение в качестве лекарственных веществ и лекарственных средств. При этом следует стремиться снизить до минимума побочное действие, например, сократить нейротоксичность и сделать ее меньше, чем у известных на сегодняшний день антиконвульсивных препаратов.

Неожиданно было установлено, что 3-аминопирролы общей формулы I, охарактеризованные выше, в испытании на различных моделях судорог показали высокую антиконвульсивную активность, меньшую токсичность и, главное, - значительно более высокий защитный эффект, чем известные на сегодняшний день антиконвульсивные средства. Удивила их необычайно высокая антиконвульсивная активность, поскольку ранее для 3-аминопирролов такое действие было неизвестно. Получение заявляемых согласно изобретению соединений производится различным способом. Например, соединения общей формулы I можно получать в ходе реакций циклизации, синтезируя их из амидов аминотиоакриловой кислоты и глицериновых радикалов (там же). Далее 3-аминопирролы с общей формулой I, где R₁ и R₂ имеют значения метоксикарбонил и фенил, этоксикарбонил и фенил, метоксикарбонил и п-хлорфенил, метоксикарбонил и п-толил, этоксикарбонил и п-толил или соответственно метоксикарбонил и п-анизил могут быть получены также путем циклизации соли триметиния общей формулы II

где
R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, и в которой X₁ - отщепляемая группа, например, галоген, алкоксигруппа или аминогруппа, а Z^- - анион кислотного остатка, как-то - галогенид, перхлорат, алкилсульфат, сульфонат, сульфат, тетрафтор- или тетраарилборат или пикрат или же,
в случае необходимости, соответствующее свободное основание соли триметиния с общей формулой II предпочтительно в присутствии основания. Далее для синтеза представляемых в изобретении 3-аминопирролов можно использовать обмен и превращение заместителей у пиррольного скелета. Так, например, 3-аминопиррол-2-карбоновые кислоты с общей формулой (V)

где
R₂ имеет указанные выше значения,
при взаимодействии со спиртами превращаются в 3-аминопирролы общей формулы I, в которой R₂ - алкоксикарбонильная группа. Можно также в 2-незамещенные 3-аминопирролы с общей формулой VI

в 2-положении по известному методу Вильсмайера или по типу ацилирования Фриделя Крафтса вводить группу формила или ацила, вследствие чего происходит образование 3-аминопирролов с общей формулой I, в которой R₂ - формил или ацил.

Указанные 3-аминопирролы по изобретению применяют в качестве лекарственных средств сами по себе или как активное начало в фармацевтических препаратах, содержащих наряду с активным началом физиологически переносимые добавки и носители.

Лекарственные средства по изобретению обладают, в частности, активностью в отношении центральной нервной системы, предпочтительно антиконвульсивным и/или обезболивающим действием при дозе от 0,5 до 20 мг 3-аминопирролов общей формулы I на 1 кг веса тела пациента.

Далее лекарственные средства по изобретению обладают активностью, в частности, в отношении эпилепсии в различных формах, в отношении неэпилептических болезней, в отношении мигреней и болей различного происхождения. Активные вещества можно включать в обычные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, драже, гранулы или растворы, при использовании инертных нетоксичных подходящих для этой цели веществ-носителей или растворителей.

Ниже изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1. Синтез 3-аминопирролов общей формулы I.

В табл. 1 представлены соединения, предлагаемые согласно данному изобретению. Их получали согласно методике, описанной в статье Кноля и Либшера.

Пример 2. Определение защиты против максимальных электросудорог (МЭС).

Раздражением передних лап электрическим током (частота импульса 35 Гц, развертка импульса 20 мс, сила тока прямоугольного импульса 50 мА, продолжительность импульса между 400 и 600 мс) вызывают у мышей весом 18-22 г КМ продолжительную судорогу задних конечностей. Антиконвульсивные средства защищают животных от максимума МЭС.

Результаты:
метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты (соединение а)):
при внутрибрюшинном введении: эффект. доза-ЭД₅₀=3,9•10^-5 моль/кг;
при введении через рот: ЭД₅₀ = 4,5•10^-5 моль/кг.

Другие результаты исследований см. табл. 2.

Сравнительные значения для "карбамазепина": при пероральном введении: ЭД₅₀ = 4,3•10^-5 моль/кг.

Пример 3. Определение активности при судорогах, вызванных пентетразолом.

При внутривенном введении в копчиковую вену мышей (18-22 г КМ) определенной дозы препарата отмечались разгибательные судороги задних конечностей животных. Снятие клинической картины судорог рассматривалось как критерий антиконвульсивного эффекта исследуемых веществ.

Полученные результаты:
метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты (соединение а)):
при внутрибрюшинном введении: ЭД₅₀ = 4,5 • 10^-5 моль/кг,
при введении через рот: ЭД₅₀ = 1,5 • 10^-4 моль/кг.

Пример 4. Определение порога судорог.

Путем вливания 100 мг/кг пентетразола (скорость вливания 36 мл/ч) через хвостовую вену наблюдаются первые клонические судороги (миоклонические судороги) у мышей (18-22 г КМ). Увеличение продолжительности вливания (в секундах) до появления судорог по сравнению с контрольными особями рассматривается как повышение порога судорог, вызванных пентетразолом и тем самым как антиконвульсивное действие испытуемых веществ.

Результаты:
метиловый эфир 4-фенил-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты (соединение б)):
при внутрибрюшинном введении 1 • 10^-4 моль/кг:
повышение порога судорог на 80%,
Пример 5. Ориентировочное определение летальной дозы.

Подопытные животные получали испытуемое вещество в количестве 5•10^-4, 10^-3 и 5•10^-3 моль/кг веса тела мыши (вес 18-22 г). Через 24 ч определяли летальность животных.

Результаты исследований приведены в табл. 2.

Пример 6. Определение анальгетической активности в опытах на нагретой панели.

Мыши весом 18-22 г через 30 мин после введения исследуемого вещества помещались на панель, нагретую до 56^oC.

Цель исследований - определение времени реакции на болевое термическое раздражение. Увеличение времени реакции для животных, получавших исследуемое вещество, в сравнении с контрольной группой оценивалось как анальгетический эффект.

Результаты:
метиловый эфир 4-фенил-3-морфолинопиррол-2 карбоновой кислоты (соединение б)):
при пероральном введении 10^-3 моль/кг: 90% (30 мин).

Сравнительные данные:
aнальгин: 55%-ное торможение.

Пример 7. Определение анальгетической активности при испытании веществ в отношении их способности воздействовать на подергивания, вызванные уксусной кислотой.

При внутрибрюшинном введении 0,6%-ной уксусной кислоты мышам с весом тела 18-22 г у последних отмечалось подергивание брюшинной стенки. Мерой активности вещества служило сокращение количества реакций подергивания у обработанных животных в сравнении с контрольной группой. Наряду с веществами, обладающими анальгетической активностью, способностью снимать или существенно сокращать явления подергивания обладают также соединения, воздействующие на центральную нервную систему.

Результаты:
метиловый эфир 4-фенил-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты (соединение б)):
при пероральном введении 10^-3 моль/кг 71,3%-ное торможение.

Сравнительные результаты:
анальгин: при пероральном введении 10^-4 моль/кг 50% -ное торможение.

Пример 8. Определение нейротоксичности в опытах на моделях с вращающейся палочкой.

Подготовленные соответствующим образом мыши с весом тела 18-22 г после введения вещества на 1 мин высаживались на вращающуюся дощечку (5 оборотов в 1 мин). Мерой активности вещества служил факт преждевременного соскальзывания с дощечки. "Защитный показатель" представлял собой частное от значений ТД₅₀/ЭД₅₀ MEK-единица стандартизации при действии на мышей.

Результаты:
метиловый эфир-4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты:
глубинная доза ГД₅₀ = 1,4 • 10^-3 моль/кг,
"защитный показатель" = 36.

Сравнительные данные:
"карбамазепин": ГД₅₀ = 2,2 • 10^-4 моль/кг,
"защитный показатель" = 5,1.

В табл. 2 показаны антиконвульсивное действие и токсичность 3-аминопирролов общей формулы I.

Сравнительные данные:
"карбамазепин": ЭД₅₀ = 4,3 (3,2-5,8)•10^-5
ОЛД > 1•10^-3<5•10^-3 в.б.

"фенобарбитал": ЭД₅₀ = 6,0(3,9-9,2)•10^-5
ОЛД ≈ 5•10^-4 в.б.

"фенитоин": ЭД₅₀ = 2,4(1,5-3,9)•10^-5
ОЛД > 1•10^-3<5•10^-3 в.б.

Пример 9. Формы применения.

Для применения предлагаются следующие лекарственные формы (рецептуры):
Капсулы.

1 вес. ч. 3-аминопиррол а/г общей формулы I суспендируется в 2 вес.ч. полиэтиленгликоля и перерабатывается в желатиновую смесь следующего состава, вес.ч.:
Желатин - 1
Глицерин - 5
Вода - 2
Капсулы.

Составляют смесь, включающую следующие компоненты, вес.ч.:
Лактоза - 5
Картофельный крахмал - 5
Стеарат магния - 1
К смеси добавляли 1 вес.ч. вещества общей формулы I.

Таблетки.

Прямое таблетирование без введения в оболочку (состав компонентов на таблетку), мг:
Содержание активного вещества (например, 1-20) - 100
Амилум Майдис (Amylum Maydis) - 10
Микрокристаллическая целлюлоза - 15
Стеарат магния - 1 мг%

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей антиконвульсивной и анальгетической активностью. Изобретение заключается в том, что фармацевтическая композиция содержит 3-аминопиррол формулы

и фармацевтические приемлемые носители и/или вспомогательные вещества. Изобретение обеспечивает снижение побочного действия. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антиконвульсивной и анальгетической активностью, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит 3-аминопирролы общей формулы

где R¹ и R² обозначают метоксикарбонил и фенил, этоксикарбонил и фенил, метоксикарбонил и п-хлорфенил, метоксикарбонил и п-толил, этоксикарбонил и п-толил, метоксикарбонил и п-аназил,
при разовой дозе 0,5 - 20 мг/кг массы тела. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит разбавитель.