ПРИМЕНЕНИЕ 1-АР(АЛК)ИЛИМИДАЗОЛИН-2-ОНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЯ СТРАХА И НАПРЯЖЕННОСТИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/4174 A61P25/22 

Изобретение относится к применению 1-ар(алк)илимидазолин-2-онов общей формулы I либо их фармацевтически пригодных солей для лечения состояний страха и напряженности.

Соединения общей формулы I

где X - водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкоксигруппа, трифторметил, галоид,
R¹ и соответственно R² - С₁-С₄-алкил, циклоалкил, гетероалкил,
или
R¹ и R² совместно образуют алкиленовую группу с 2-6 атомами углерода, в которой одна группа -СН₂- может быть заменена кислородом, азотом или серой,
и число СН₂-групп составляет либо 0 (1-арилимидазолин-2-оны), либо 1 (1-аралкилимидазолин-2-оны), описаны в заявке на патент Германии 19532668.7.

Фармакологические данные показывают, что соединения общей формулы I пригодны для лечения различных видов эпилептических заболеваний.

Состояния страха и напряженности, возникающие по различным причинам и проявляющиеся различным образом, не во всех случаях поддаются в настоящее время эффективному лечению. Приблизительно с 1960 года для лечения состояний страха и напряженности применяют преимущественно производные бензодиазепина. Вещества с таким профилем обладают общим успокаивающим и аффектоподавляющим действием. Эти лекарственные средства оказывают удовлетворительное кратковременное действие, однако уже в терапевтических дозах возникают побочные эффекты, например заторможенность, сонливость, а также пониженная реактивность.

Заторможенность может привести к отрицательному влиянию на мыслительные процессы. У части пациентов наблюдаются атаксия и нарушение координации, которые влияют на работоспособность. Длительное употребление этих соединений бензодиазепина приводит к эффектам привыкания. Эффективность препарата при этом снижается, и приходится увеличивать его дозу. Возможно развитие психической и, сверх того, физической зависимости. Поэтому при попытках отмены лечения происходят сложные явления абстиненции.

В качестве важнейших представителей имеющихся на рынке анксиолитических лекарственных средств следует упомянуть активные ингредиенты диазепам, клоназепам и медазепам. Для достижения анксиолитического действия при применении диазепама необходимы концентрации его в плазме крови от 300 мг/мл до 400 мг/мл. Однако при таких концентрациях возникают вышеупомянутые побочные эффекты, например, заторможенность и психомоторные расстройства, выражающиеся в дневной заторможенности, сонливости и снижении внимания и реактивности. Ввиду длительного времени полувыведения диазепама и клоназепама возникают сильные явления "последействия", также связанные с сонливостью, понижением интеллектуальных и физических способностей, а также с замедлением реакций. Анксиолитическое действие клоназепама маскируется его затормаживающим или гипнотическим действием. Большие дозы медазепама также вызывают гипнотические явления (расслабление мышц).

Все три лекарственных средства усиливают действие многих лекарственных препаратов, действующих на центральную нервную систему, и алкоголя. При этом могут возникать такие эффекты, которые почти незаметны при употреблении отдельных лекарственных средств.

До настоящего времени не удается добиться удовлетворительного терапевтического эффекта при длительных состояниях страха. Длительность послелечебного терапевтического эффекта снимающих состояние страха лекарственных средств в настоящее время также не обеспечивается в должной степени.

Поэтому задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства для лечения состояний страха и напряженности, имеющего широкий терапевтический диапазон.

Неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I в экспериментах на животных проявляют значительную анксиолитическую активность без затормаживающего влияния.

Фармакологические исследования
Целью исследования соединений общей формулы I является оценка возможной эффективности в опытах с моделями, применяемыми в исследованиях эффекта снятия страха. Для этой цели животных вводят в различные конфликтные ситуации и измеряют эффективность, используя в качестве примера соединение 1-(4-хлорфенил)-4-морфолинимидазолин-2-он (Пример 1).

Исследование подавления страха путем пробы на конфликт по Фогелю.

В этой модели крыс в течение определенного времени лишают доступа к питьевой воде. По истечении этого периода открывают свободный доступ к воде, связанный, однако, со слабым раздражением электротоком. Для животных возникает конфликтная ситуация: либо пренебречь раздражением, либо отказаться от питья. Реакции на конфликтную ситуацию такого рода сходны с последствиями страха у человека. Возникают реакции уклонения, которые можно подавить веществами, обладающими анксиолитическим действием. В качестве меры анксиолитического действия используют количество ударов тока, которое выдерживают животные, получившие испытуемое вещество, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Полученные результаты, сведенные в таблицу, графически представлены на фиг.1.

Для соединения по Примеру 1 уже при перорально введенной дозе 3 мг/кг массы тела обнаружено анксиолитическое действие, которое при увеличении дозы до 10 мг/кг не увеличилось.

При увеличении дозы до 30 мг/кг можно обнаружить усиление эффекта. Дозы диазепама и клоназепама, дающие при пероральном введении тот же эффект, составляют соответственно от 1 мг/кг до 3 мг/кг и 1 мг/кг.

Для медазепама в диапазоне пероральных доз от 0,3 мг/кг до 3 мг/кг эффект не обнаружен.

Животные, не получившие лечения, пьют значительно меньше; это означает, что они более боязливы по сравнению с животными, получившими подавляющие страх препараты. Соединение в соответствии с Примером 1 значительно увеличивает число выдерживаемых ударов током при пероральном введении, начиная с доз 3 мг/кг. Этот результат доказывает эффективность анксиолитического действия соединений общей формулы I.

Поэтому следует ожидать, что соединение общей формулы I обуславливает подавление страха, особенно в конфликтных ситуациях.

Исследование подавления страха в поднятом лабиринте
В этой модели крыс помещали в поднятую (над уровнем пола) систему ходов с закрытыми и открытыми ветвями (см. работы Пеллоу и др. "Оценка соотношения вхождений в открытые и закрытые ветви поднятого лабиринта как меры беспокойства у крыс" (S. Pellow, P. Chopin, S. E. File, M. Briley: Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14: 149-167, 1985) и Хогга "Обзор данных по адекватности и изменчивости поднятого лабиринта как модели беспокойства животных" (S. Hogg: A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior: 21-30, 1996)). Животные, не получившие лекарственного средства, больше стремятся в закрытые ходы. Подавление страха количественно характеризуется числом вхождений в открытые ходы и временем пребывания в открытых ходах по отношению к общему числу вхождений и соответственно общему времени пребывания. Введение в организм соединений общей формулы I приводит к повышению доли вхождений в открытые ходы и времени пребывания в них, что видно из фиг. 2. Процент вхождений в открытые ходы и времени пребывания в таких ходах значительно увеличивается после внутрибрюшинного введения соединения в соответствии с Примером 1 в дозах 10 мг/кг и 30 мг/кг.

В фармакологическом эксперименте соединения общей формулы I показали сильное различие между анксиолитическим влиянием и затормаживающим эффектом.

Из фиг. 3 видно, что, например, соединение в соответствии с Примером 1 обладает значительно более слабым затормаживающим действием по сравнению с диазепамом, взятым как вещество сравнения.

Затормаживающее действие соединений общей формулы I на центральную нервную систему испытывали на мышах. Животным вводили дозу алкоголя, которая не вызывала у них бокового положения. Проверяли, в какой степени добавочное введение в организм соединений общей формулы I усиливает гипнотическое действие алкоголя и вызывает у животных боковое положение. Дозы, например, соединения в соответствии с Примером 1, превышающие в 15-66 раз анксиолитически эффективную дозу, вызывали лишь слабое и не зависящее от дозы усиление действия алкоголя. Напротив, диазепам и клоназепам испытывали в диапазоне анксиолитически эффективных доз. Для обоих веществ сравнения обнаружено сильное и зависящее от дозы усиление действия алкоголя (фиг.3).

Соединения общей формулы I обладают также весьма низкой нейротоксичностью по сравнению с веществами сравнения - диазепамом и клоназепамом.

Минимальная нейротоксичная доза соединения в соответствии с примером 1, определенная по результатам пробы на вращение стержня, составляет 998 мг/кг массы тела (перорально).

Терапевтический индекс, рассчитанный как частное от деления минимальной нейротоксичной дозы, определенной путем пробы на вращение стержня, на анксиолитически эффективную дозу, имеет весьма высокое значение 333 и указывает, как видно из фиг.4, на широкий терапевтический диапазон.

Терапевтический диапазон вещества является важным фармакологическим показателем и характеризует степень безопасности как разницу между терапевтическим и токсическим действием.

Неожиданным является тот факт, что соединения общей формулы I обладают гораздо более широким терапевтическим диапазоном по сравнению с имеющимися на рынке веществами анксиолитического действия.

В результате эффективность лечения пациентов, страдающих состояниями страха и напряженности, значительно повышается, в частности, также и при более длительном употреблении.

Соединения общей формулы I, а также их фармацевтически применимые соли могут быть превращены известным образом в фармацевтические композиции, например таблетки, капсулы, драже, гранулы, эмульсии, суспензии или растворы.

Для приготовления этих лекарственных форм применяют обычные носители и вспомогательные вещества.

При этом суточная доза составляет предпочтительно от 3 мг/сутки до 30 мг/сутки.

Изобретение относится к медицине. Предложено применение 1-ар(алк)илимидазолин-2-онов для лечения состояния страха и напряженности. Средства обладают значительной нейролептической активностью и широким терапевтическим диапазоном. 1 з.п.ф-лы, 4 ил., 1 табл.

1. Применение соединений общей формулы I

где X - водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкоксигруппа, трифторметил, галоид;
R¹ и соответственно R² - С₁-С₄-алкил, циклоалкил, гетероалкил, или R¹ и R² совместно образуют алкиленовую группу с 2-6 атомами углерода, в которой одна группа -СН₂ - может быть заменена кислородом, азотом или серой, и число СН₂-групп составляет либо 0 (1-арилимидазолин-2-оны), либо 1 (1-аралкилимидазолин-2-оны);
а также их фармацевтически применимых солей, в качестве ингредиента лекарственного средства для лечения состояний страха и напряженности. 2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что упомянутое лекарственное средство предназначено для лечения состояний страха, обусловленных конфликтными ситуациями.