СРЕДСТВО ДЛЯ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН, ОЖОГОВ И ЯЗВ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/513 A61P17/02 A61K31/513 A61K31/135 A61K31/07 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, к лекарственным средствам для лечения ран, термических и химических ожогов, язв, пролежней, лучевых поражений кожных и слизистых покровов.

Бета-каротин является провитамином А и антиоксидантом, защищает клетки и организм от химических токсикантов, облучения и стрессорных воздействий, снижает риск онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний. Бета-каротин не растворим в воде, не устойчив к действию кислорода и света, поэтому для лечения ран, язв, ожогов обычно используются его растворы в растительном масле, которые могут также содержать другие каротиноиды и биологически активные соединения растительного происхождения, например облепиховое масло, масло шиповника. Известно средство, в котором для усиления лечебного эффекта раствора бета-каротина в масле в препарат дополнительно вводятся жирорастворимые биологически активные соединения, а именно витамины A, K₃ и α-токоферол [1].

Недостатком этих средств на основе масляных растворов бета-каротина является затруднительность сочетания бета-каротина с водорастворимыми лекарственными ингредиентами, а также различной степени выраженности побочные эффекты, возможно связанные с трудностями стандартизации растительных масел.

Наиболее близким к заявляемому препарату является наносимый на поврежденную поверхность в виде пены комбинированный лекарственный препарат Олазоль [2] , в состав которого входит каротин облепихового масла, левомицетин, анестезин, борная кислота и наполнители.

Задачей изобретения является стабильное средство эффективного ожого-, рано- и язвозаживляющего действия. В качестве такого средства предлагается препарат, содержащий бета-каротин в виде вододиспергируемой формы и гидрофильную мазевую основу, что позволяет сочетать в едином лекарственном средстве бета-каротин и другие компоненты, обладающие противомикробным действием (антибиотик левомицетин) и противовоспалительной и регенерационной активностью (метилурацил) при следующем соотношении в массовых процентах:
Бета-каротин в вододиспергируемой форме в пересчете на бета-каротин - 0,1 - 0,5
Левомицетин - 0,3 - 1,5
Метилурацил - 2,0 - 5,0
Глицерин - 3,0 - 6,0
Полиэтиленоксид 1500 - 5,0-15,0
Полиэтиленоксид 400 - Остальное
Препарат представляет собой мазь оранжево-красного цвета со слабым специфическим запахом моркови.

В качестве вододиспергируемого бета-каротина можно использовать препарат "Циклокар", который представляет собой комплекс включения бета-каротина с бета-циклодекстрином с содержанием бета-каротина от 6 до 10% [3], а также другие вододиспергируемые формы бета-каротина.

Левомицетин является антибиотиком широкого спектра действия, он эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, бактерий, некоторых крупных вирусов, используется в качестве антимикробного средства в различных лекарственных препаратах.

Метилурацил - азотистое основание, обладает способностью ускорять процессы клеточной регенерации, обладает противовоспалительным действием, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты организма.

Использование в качестве гидрофильной мазевой основы химически нейтральных средств - полиэтиленоксидов с молекулярными массами 400 и 1500, обеспечивает необходимую консистенцию мази и равномерное распределение в ней всех ингредиентов. Высокие осмотические свойства полиэтиленоксидов способствуют уменьшению отека тканей раны. Данная мазевая основа в сравнении с жировой основой, например, содержащей ланолин, значительно увеличивает сохранность бета-каротина в препарате. При хранении в темноте в течение двух лет при 2-8^oC в стеклянных флаконах из темного стекла с завинчивающимися пластмассовыми крышками в препарате содержание бета-каротина снижалось на 5-10%, тогда как в случае мазевой основы с ланолином аналогичное снижение содержания бета-каротина наблюдалось через 3 месяца.

Полученный препарат становится текучим при температуре тела, поэтому удобен и экономичен в применении, легко удаляется при стирке с тканей. Применение предлагаемого средства позволяет значительно увеличить лечебный эффект. Смотри таблицы 1-3.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1.

К 3,4 г смеси метилурацила и левомицетина в соотношении 4:0,75 добавляют при растирании 89 г мазевой основы, состоящей из смешанных при температуре 45 -50^oC в соотношении 4:1 полиэтиленоксидов 400 и 1500. К полученной массе при растирании добавляют 6,6 г гомогенной смеси вододиспергируемой формы бета-каротина "Циклокар", содержащей 6% бета-каротина, и глицерина, в соотношении 1: 1 по весу. Полученный препарат содержит следующие активные ингредиенты в расчете на 100 г препарата: 0,2 г бета-каротина, 3,7 г метилурацила и 0,7 г левомицетина.

Ожогозаживляющее действие препарата изучено на модели химического ожога у крыс, вызванного действием 20%-ного раствора КОН. Под действием КОН на месте поражения активно развивалась гиперемия, а затем участок кожи покрывался некротической корочкой (струпом), которая подсыхала, постепенно отторгалась и отпадала. Лечение начинали со следующего дня, нанося ежедневно по 0,3 г предлагаемого средства на всю поверхность раны в опытной группе животных и по 0,3 г предлагаемого средства, из которого был исключен бета-каротин, в группе сравнения. Контролем служила нелеченая рана. Периодически измеряли площадь ожогов в каждой группе животных и проводили гистологические исследования участков ткани раневой поверхности. Процесс заживления раны проходил под струпом и заключался в оттягивании краев раны, уменьшении ее размеров и закрытии.

В контрольной группе на 16 день у 50% животных еще оставались небольшие участки незаживших ран. У животных, которые получали предлагаемое средство, процесс регенерации кожи проходил значительно быстрее и уже к 9-му дню наблюдалось отторжение струпа, а на 16 день отмечено закрытие раны. Средний срок заживления (эпителизации) раны в контрольной группе составлял 22,3 ± 0,8 суток, а в опытной группе -14,4 ± 1,2 суток. Предлагаемое средство без бета-каротина было менее эффективно. Средний срок заживления ожога в этом случае составил 20,3 ± 1,2 суток
Гистологические исследования ткани раневой поверхности показали, что при химическом ожоге кожи наблюдается картина выраженного воспалительного процесса. В контрольной группе на 4 день сосуды расширены и заполнены эритроцитами, значительные кровоизлияния и отек ткани под струпом, выраженная лейкоцитарная инфильтрация. На 12 день опыта воспалительная реакция была менее выражена. На 18 день опыта признаки воспалительной реакции отсутствовали и наблюдалась эпителизация.

При лечении предлагаемым средством на 4-й день опыта воспалительный процесс был менее выражен, чем в контрольной группе животных. Гиперемия прилетающих тканей незначительная, кровоизлияний не отмечено, на месте раневого дефекта появилась грануляционная ткань, по краям которой образовывался эпителиальный слой. Уже на 10-12 день новый эпителиальный слой покрывал участок соединительной ткани, образовавшийся на месте раневого дефекта кожи.

Полученные результаты представлены в таблице 1 и свидетельствуют об эффективности использования предлагаемого средства для лечения химического ожога, что позволило на 35 % ускорить процесс заживления раны.

Пример 2.

Ожогозаживляющее действие препарата (состав, как в примере 1) было изучено на модели термического ожога у крыс, вызванного локальным (площадь поражения 300 кв. мм) воздействием высокой температуры 250^oC. Лечение, наблюдение за животными проводили так же, как в примере 1. Под действием высокой температуры у крыс на коже спины возникал ожог 3-й степени, который протекал с явлениями гнойного воспаления и демаркации некротической ткани, наблюдалось отслоение всех слоев эпидермиса. Сохранившиеся глубокие слои дермы были отечны, отек распространялся на подкожную клетчатку. На границе омертвевших и жизнеспособных тканей через сутки образовывался струп бурого цвета. Гистологическая картина ожоговой поверхности характеризовалась признаками воспалительного процесса. В контрольной группе животных к 15 дню струп подсыхал и отпадал, а к 20 дню признаки воспаления отсутствовали. Из сохранившихся эпителиальных придатков кожи и остатков мальпигиева слоя эпидермиса происходило разрастание эпителия по грануляциям, за счет чего ожоги заживали только к 25 дню.

Предлагаемое средство активизировало процесс заживления. К 5 дню струп подсыхал и отторгался, к 15 дню процесс эпителизации полностью заканчивался и к 21 дню наблюдалось закрытие раневой поверхности волосяным покровом.

Эффективность лечения снижалась, если в препарате отсутствовал бета-каротин (группа 2). В этом случае процесс эпителизации раны заканчивался только на 20 день.

Полученные данные представлены в таблице 2. В случае термического ожога предлагаемое средство на 41% ускоряло процесс заживления.

Пример 3.

В этом примере приведены данные об эффективности предлагаемого средства (состав, как в примере 1) для заживления "полнослойной кожной раны", которую получали под общим гексеналовым наркозом, иссекая у крыс в области передней лопатки полнослойный кожный лоскут площадью 220 кв. мм. Лечение, наблюдение за животными проводили, как в примере 1. Гистологическая картина раневой поверхности характеризовалась признаками гнойного воспаления.

В контрольной группе животных только на 12-е сутки после начала эксперимента начиналось образование грануляционной ткани, которая постепенно заполняла раневой дефект. На 20-е сутки наблюдалась плоскостная эпителизация, а окончательное заживление происходило к 26 дню.

Предлагаемое средство на 43% ускоряло процесс заживления. Полученные результаты представлены в таблице 3.

Пример 4.

Изучена эффективность предлагаемого средства в отношении лечения поражений кожи, появившихся у крыс после локального облучения области бедра гамма-квантами в дозе 50 Гр. Предлагаемое средство наносили на выстреженную облучаемую поверхность кожи за трое суток до и в течение 30 суток после локального облучения. О наличии стойких нарушений кожи судили по появлению некротических и язвенных нарушений, которые характерны для лучевых реакций кожи при дозе облучения 50 Гр.

У нелеченых (контрольных) животных некротические и язвенные нарушения появляются, начиная с 15 суток после облучения, и к 30-м суткам у 60% животных наблюдаются некротические и язвенные поражения.

Лечение животных предлагаемым средством эффективно препятствует развитию кожных лучевых реакций. Появившиеся к 15 суткам единичные случаи язв исчезают в результате проводимого лечения к 30-м суткам после облучения.

ЛИТЕРАТУРА
1. Патент N 1628281.

2. М.Д.Машковский "Лекарственные средства", ч.2, с. 54.

3. Патент 2004244.

Изобретение относится к области медицины и касается средств для лечения ран, ожогов, язв, лучевых поражений кожи, пролежней. Средство содержит β-каротин в вододиспергируемой форме, левомицетин, метилурацил, глицерин и смесь полиэтиленоксидов 1500 и 400. Предложенное средство более эффективно и стабильно. 3 табл.

Средство для заживления ран, ожогов и язв, содержащее бета-каротин и левомицетин, отличающееся тем, что используют бета-каротин в вододиспергируемой форме, при этом оно дополнительно содержит глицерин, метилурацил, полиэтиленоксид 1500 и полиэтиленоксид 400 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Бета-каротин в вододиспергируемой форме в пересчете на бета-каротин - 0,1 - 0,5
Левомицетин - 0,3 - 1,5
Метилурацил - 2,0 - 5,0
Глицерин - 3,0 - 6,0
Полиэтиленоксид 1500 - 5,0 - 15,00
Полиэтиленоксид 400 - Остальное