СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/06 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию и производству средств для лечения гнойно-некротических процессов.

Известно антимикробное средство мазь "Диоксиколь", содержащее в своем составе диоксидин, тримекаин, метилурацил, полиэтиленоксид-1500 и полиэтиленоксид-400. Препарат применяют при лечении гнойных ран, ожогов, эмпиемы плевры, тромбофлебитов, эндометритов, язвенно-некротического стоматита, экссудативно-воспалительных процессов на коже [1].

Известно средство мазь "Аспераза", содержащее в своем составе протеолитический фермент асперазу, глицерин, лимонную кислоту, пропиленгликоль, натрий фосфорнокислый двузамещенный, вазелин, эмульгатор N 1 и воду дистиллированную [2].

Известно средство мазь "Ируксол", содержащее в своем составе в 1 г 10 мг левомицетина и 0,6 г клостридиопептидазы А с сопутствующими ферментами в липофильной безводной основе. Препарат оказывает антимикробное действие, способствующее очищению ран от некротических тканей, ускоряющее процесс заживления гнойных ран [3].

Наиболее близким к заявляемому является лекарственное средство "Левосин" - комбинированная мазь, содержащая левомицитин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин, полиэтиленоксид-1500 и полиэтиленоксид-400. Препарат обладает выраженным антимикробным, противовоспалительным, некролитическим и обезболивающим действием и применяется для лечения гнойных ран в I фазе воспалительного процесса [4].

К недостаткам прототипа и аналогов следует отнести то, что они обладают менее выраженной антимикробной активностью как по силе, так и по широте спектра действия; не обладают направленной некролитической активностью, обеспечивающей тотальный лизис нежизнеспособных тканей, включая коллаген; не обладают пролонгированным дегидратирующим действием в пораженной зоне, одновременно ограждающим нормальные здоровые ткани от избыточной дегидратации.

В основу изобретения поставлена задача создания средства для лечения гнойно-некротических процессов путем такого подбора компонентов, который в результате комплексного воздействия на пораженные зоны позволил бы достигнуть высокого уровня многонаправленной специфической активности с одновременным снижением или исключением отрицательных побочных явлений.

Поставленная задача решается тем, что средство для лечения гнойно-некротических процессов, содержащее антибактериальное и местноанестезирующее средства, гелеобразователь и полиэтиленоксид-400, в соответствии с изобретением в качестве антибактериального средства содержит офлоксацин, в качестве местноанестезирующего - тримекаин или лидокаин, в качестве гелеобразователя - проксанол-268, а также дополнительно содержит протеазу-C, пропиленгликоль и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Офлоксацин - 0,05 - 0,50
Тримекаин или лидокаин - 1,00 - 6,00
Протеаза-C - 0,50 - 3,00
Проксанол-268 - 15,00 - 25,00
Пропиленгликоль - 25,00 - 78,40
Полиэтиленоксид-400 - 5,00 - 20,00
Вода очищенная - Остальное
Технический результат, получаемый при осуществлении изобртения, выражается в проявлении высокого уровня многонаправленной специфической активности с одновременным снижением и исключением отрицательных побочных явлений.

Заявляемое средство разрешено к медицинскому применению по следующим показаниям: в хирургии для лечения инфицированных ран (первая фаза раневого процесса) с зонами некрозов различной локализации и генеза, в том числе пролежней, трофических язв, диабетических ангиопатий, нагноившихся послеоперационных ран и др. ; в комбустиологии для лечения инфицированных ожогов II-IV степени в стадии отторжения струпа для подготовки ожоговых ран к аутодермопластике; в травматологии для лечения гнойно-некротических ран мягких тканей; в радиационной медицине для лечения лучевых язв в эрозивно-некротической фазе.

Приводим конкретные примеры осуществления изобретения:
Пример 1. Заявляемое средство получают путем растворения офлоксацина и тримекаина в воде при нагревании и перемешивании до полного растворения лекарственных веществ. Затем получают мазевую основу, смешивая проксанол-268, пропиленгликоль и полиэтиленоксид-400, после чего полученную смесь нагревают при перемешивании до полного растворения проксанола-268. В расплавленную мазевую основу вводят водный раствор офлоксацина и тримекаина, после чего полученную массу охлаждают при перемешивании до 35-40^oC. Затем в мазь вводят протеазу-С при перемешивании до получения однородной массы, которую охлаждают до 25^oC и расфасовывают в тубы или банки из стекломассы оранжевого цвета.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.% (в примере приводятся сведения о нормативной документации, в соответствии с которой производятся компоненты):
Офлоксацин (ВФС 42У-1/4-281-96) - 0,10
Тримекаин (ФС 42-2390-92) - 3,00
Протеаза-C (ВФС 42-2124-92) - 2,00
Проксанол-268 (ТУ 6-14-14-164-87) - 19,00
Пропиленгликоль (ВФС 42-1594-86) - 58,30
Полиэтиленоксид-400 (ФС 42-1242-79) - 14,60
Вода очищенная (ФС 42-2619-89) - Остальное
Пример 2. Заявляемое средство получают путем растворения офлоксацина и лидокаина в воде очищенной при нагревании и перемешивании до полного растворения лекарственных веществ. Затем получают мазевую основу, смешивая проксанол-268, пропиленгликоль и полиэтиленоксид-400, после чего полученную смесь нагревают при перемешивании до полного растворения проксанола-268. В расплавленную мазевую основу вводят водный раствор офлоксацина и лидокаина, после чего полученную массу охлаждают при перемешивании до 35-40^oC. Затем в мазь вводят протеазу-C при перемешивании до получения однородной массы, которую охлаждают до 25^oC и расфасовывают в тубы или банки из стекломассы оранжевого цвета.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Офлоксацин - 0,10
Лидокаин (ВФС 42-2080-91) - 3,00
Протеаза-C - 2,00
Проксанол-268 - 19,00
Пропиленгликоль - 58,30
Полиэтиленоксид-400 - 14,60
Вода очищенная - Остальное
Пример 3. Заявляемое средство получают аналогично примерам 1 и 2 и имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Офлоксацин - 0,05
Тримекаин или лидокаин - 1,00
Протеаза-C - 0,50
Проксанол-268 - 15,00
Пропиленгликоль - 78,40
Полиэтиленоксид-400 - 5,00
Вода очищенная - Остальное
Пример 4. Заявляемое средство получают аналогично примерам 1 и 2 и имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Офлоксацин - 0,05
Тримекаин или лидокаин - 6,00
Протеаза-C - 3,00
Проксанол-268 - 25,00
Пропиленгликоль - 35,50
Полиэтиленоксид-400 - 20,00
Вода очищенная - Остальное
Качественный и количественный состав заявляемого средства полностью решает поставленную в изобретении задачу по созданию высокоэффективного средства для лечения гнойно-воспалительных процессов различной этиологии.

Основное действующее вещество офлоксацин выбран из ряда антибиотиков, имеющих фторхинолиновую структуру, как один из наиболее активных (в том числе ципринол и пефлоксацин). К этим фторхинолинам граммотрицательные бактерии обнаруживают высокую чувствительность, граммположительные - менее чувствительны, хотя их МПК₉₀ к стафилококку составляет 0,5-1 мг/мл, включая штаммы, резистентные к пенициллину, метициллину, гентамицину. Это свойство офлоксацина особенно важно в условиях растущей антибиотикорезистентности современной раневой микрофлоры, что определило избирательное снижение их чувствительности к определенным многокомпонентным мазям. Так, мазь "Левосин", в составе которой находится антибиотик левомицетин, антибактериальное действие которого дополняется сульфадиметоксином, сравнительно слабо подавляет рост клинических штаммов кишечных и синегнойных палочек. Мазь "Диоксиколь", в составе которой находится диоксидин, малоактивна в отношении большинства граммположительных микроорганизмов. Количественное содержание офлоксацина в заявляемом составе (0,05-0,5%) является необходимым и достаточным для проявления его специфической активности на заданном уровне.

Протеолитический фермент протеаза-C выбран для выполнения функции очищения ран от некротических тканей. Из терапевтических методов наиболее перспективным и биологически приемлемым на сегодняшний день является способ, связанный с местным применением протеолитических ферментов, в силу следующих преимуществ:
1. Избирательность действия, так как ферменты лизируют только мертвые ткани и, в отличие от хирургической или химической некрэктомии, они не нарушают здоровые участки кожи, которые могут быть очагами островковой грануляции и эпителизации.

2. Ферментная очистка ран является наиболее физиологичным методом, поскольку в естественных условиях при альтерации тканей также выделяются протеолитические ферменты.

3. Протеолитические ферменты обычно обладают фибринолитическим действием, которое играет большую роль в процессах заживления ран, так как для длительно незаживающих ран различной этиологии характерен низкий уровень фибринолитической активности.

4. Применение ферментов при лечении гнойных ран снижает антибиотикорезистентность их микрофлоры, уменьшает ее вирулентность.

Результаты экспериментов приведены в табл. 1-8.

Концентрация протеазы-C в составе заявляемого средства (0,5-3%) определялась экспериментально в сравнении с аналогами, содержащими ферменты; мазь "Ируксол", мазь с ферментом "Аспераза", водные растворы трипсина различной концентрации. В табл. 4-5 приводятся результаты исследований, подтверждающие преимущества мази "Офлотримол-П", содержащей протеолитические фермент протеазу-C в заявленных количественных значениях.

Введение в состав заявляемого средства местных анестетиков - тримекаина или лидокаина, является обоснованным. Необходимость местной анестезии в 1 фазе раневого процесса обусловлена тем, что многие гнойно-некротические процессы сопровождаются сильной болью. Мазевые основы, обладающие выраженной дегидратирующей активностью, при этих патологиях также вызывают боль. При аппликациях протеолитических ферментов на раны может появляться чувство жжения. Выбор тримекаина и лидокаина из ряда других анестетиков также оправдан: тримекаин по силе и длительности местноанестезирующего эффекта превосходит новокаин в 3 раза. Тримекаин, также как и лидокаин, обладает антиаритмическими свойствами и сохраняет свою активность (в отличие от новокаина) в кислой среде, которой характеризуются гнойные раны.

Концентрация тримекаина и лидокаина в заявляемом составе определялась экспериментально в сравнении с 2%-ными водными растворами этих веществ. Как следует из полученных результатов, действие тримекаина и лидокаина в составе мазей является дозозависимым: наибольший прирост анестезирующего эффекта наблюдается при увеличении концентрации анестетиков от 1 до 3%. Дальнейшее увеличение их концентрации (до 6%) не приводит к существенному усилению местноанестезирующего эффекта, следовательно, увеличение концентрации выше 3% является нерациональным.

В процессе экспериментов было установлено, что мази с изученными концентрациями анестетиков быстро снижают болевую чувствительность животных (например крыс). Так, уже на 10-й минуте после нанесения мазей наблюдается достоверное отличие в их действии по сравнению с мазевой основой. Наиболее интенсивный эффект мазей с различными концентрациями анестетиков проявляется в период с 30 по 90 мин после их нанесения. Однако и к 120 мин болевая чувствительность крыс не возвращается к исходной. Такая длительность местноанестезирующего действия мазей отличает их от действия растворов анестетиков, время максимального эффекта которых составляет 10 мин, а к 60-й мин болевая чувствительность крыс возвращается к исходному уровню.

Заявляемое средство создано на гидрофильной основе, состав которой во многом определяет уровень выполнения основного назначения лекарственного средства - полное выздоровление больного. Так, дегидратирующее действие основы заявляемого средства проявляется как в отношении воспалительно измененных тканей, так и на содержащуюся в них патогенную микрофлору. Обезвоживание микробных клеток сопровождается повышением их чувствительности к антимикробным препаратам, а ликвидация гипергидратации тканей ведет к восстановлению микроциркуляции и нормализации обменных процессов. Одновременно с этим полимерная основа мази связывает раневые токсины микробного и тканевого генеза, создавая тем самым благоприятные условия для проявления местного клеточного иммунитета. Вследствие этого существенно сокращаются (в 1,5-2 раза) сроки купирования перифокальной реакции и очищения ран от гнойно-некротического секвестра.

Несоблюдение заявляемых качественных и количественных значений основы мази приводит к нарушению физико-химических и технологических характеристик лекарственного средства, а значит, к снижению уровня его специфической активности.

Далее приводятся результаты клинических исследований заявляемого средства в сравнении со средством-прототипом.

Всем больным с острыми гнойными процессами мягких тканей и нагноением послеоперационных ран под общим обезболиванием проводилась обработка гнойных очагов с удалением нежизнеспособных тканей. Затем поверхность обрабатывалась раствором перекиси водорода, проводился гемостаз и накладывалась мазь. Во внутренние полости (абсцессы) мазь вводилась шприцем после ее расплавления в термостате. В группе ожоговых больных проводился туалет ожоговых ран, вскрывались пузыри, удалялся отслоившийся некротизированный эпидермис, затем наносилась мазь. Последующие перевязки производились один раз в сутки до полного очищения ран и появления грануляций.

В контрольной группе лечение проводилось мазью "Левосин" (табл. 6).

Таким образом, заявляемое лекарственное средство, обладая многонаправленным действием при отсутствии нежелательных побочных явлений, эффективно при лечении гнойно-воспалительных процессов различной этиологии.

Источники информации
1. Перцев И.М., Даценко В.М., Гунько В.Г. Разработка лекарственных препаратов многонаправленного действия на гнойно-воспалительный процесс: обоснование состава, производство, клинический опыт применения. Фармац. журн. - 1991, N 3, с. 56-61.

2. Патент РФ N 1729513, A 61 K 37/48, 1992.

3. Метяшин И. И. и др. Опыт лечения гнойных ран ируксолом. Сов. мед. - 1991, N 3, с. 65-68.

4. Перцев И. М. , Даценко Б.М., Гунько В.Г. Разработка лекарственных препаратов многонаправленного действия на гнойно-воспалительный процесс: обоснование состава, производство, клинический опыт и применение. Фармац. журн. - 1991, N 3, с. 56-61.

Изобретение относится к медицине, в частности к средству в форме мази для лечения гнойно-некротических процессов. Средство содержит, мас.%: офлоксацин - 0,05-0,50; тримекаин или лидокаин - 1,00-6,00; протеазу-С- 0,50-3,00; проксанол-268 - 15-25; пропиленгликоль - 25,0-78,4; полиэтиленоксид-400 - 5-20 и воду очищенную - остальное до 100. Средство оказывает комплексное воздействие на пораженные зоны и позволяет достигнуть высокого уровня многонаправленной специфической активности с одновременным снижением или исключением отрицательных побочных явлений. 8 табл.

Средство для лечения гнойно-некротических процессов, содержащее антибактериальное и местноанестезирующее средства, гелеобразователь и полиэтиленоксид-400, отличающееся тем, что в качестве антибактериального средства содержит офлокоацин, в качестве местноанестезирующего - тримекаин или лидокаин, в качестве гелеобразователя - проксанол-268, а также дополнительно содержит протеазу-С, пропиленгликоль и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Офлоксацин - 0,05 - 0,50
Тримекаин или лидокаин - 1,00 - 6,00
Протеаза-С - 0,50 - 3,00
Проксанол-268 - 15,00 - 25,00
Пропиленгликоль - 25,00 - 78,40
Полиэтиленоксид-400 - 5,00 - 20,00
Вода очищенная - Остальное