СОСТАВ С АНТИСЕПТИЧЕСКИМИ, РЕПАРАТИВНЫМИ И БОЛЕУТОЛЯЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/14 A61K9/06 A61P31/00 

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии и может быть использовано для профилактики и лечения ран различного генеза и локализации, трофических язв и пролежней. Среди известных лекарственных форм, которые используются в медицине в качестве препаратов для местного лечения ран в период 1 и 2 фазы раневого процесса, наибольшее распространение получили многокомпонентные мази на гидрофильной основе. К таким препаратам следует отнести мазь "Левомеколь", состав (мас.%): левомицетин - 0,75; метилурацил - 4,0; полиэтиленоксид 1500 - 19,05; полиэтиленоксид 400 - 76,2 (В кн.: Теория и практика местного лечения гнойных ран (под редакцией Б.М.Даценко) //Киев "3доров'я" 1995, с. 238), мазь "Левосин", состав (мас.%): левомицетин - 1,0; сульфадиметоксин - 4,0; метилурацил - 4,0; тримекаин - 3,0; полиэтиленоксид 1500 - 17,6; полиэтиленоксид 400 - 70,4 (там же, с. 240), мазь "Диоксиколь ", состав (мас.%): диоксидин - 1,0; тримекаин - 4,0; метилурацил - 4,0; полиэтиленоксид 1500 - 18,2; полиэтиленоксид 400 - 72,8 (там же, с. 241), мазь "Йодметриксид", состав (мас.%): йодопирон - 15,0; тримекаин - 5,0; метилурацил - 5,0; полиэтиленоксид 1500 - 15,0; полиэтиленоксид 400 - 60,0 (там же, с. 243), мазь "Сульфамеколь", состав (мас.%): мафенида ацетат - 10,0; метилурацил - 4,0; тримекаин - 5,0; полиэтиленоксид 1500 - 16,2; полиэтиленоксид 400 - 64,8 (там же, с. 245), мазь "Метрокаин", состав (мас.%): метронидазол - 2,0; левомицетин - 1,0; тримекаин - 4,0; полиэтиленоксид 1500 - 18,6; полиэтиленоксид 400 - 74,4 (там же, с. 247), мазь "Стрептонитол", состав (мас.%): нитазол - 2,0; стрептоцид - 5,0; масло вазелиновое - 20,0; пропиленгликоль - 30,0; спирты жирных фракций C₁₆ - C₂₁ - 6,8; препарат 0C₂₀ - 1,2; вода дистиллированная - 35,0 (там же, с. 248), мазь "Нитацид", состав (мас. %): нитазол - 2,5; стрептоцид - 5,0; проксанол 268 - 20,0; полиэтиленоксид 400 - 29,0; 1,2-пропиленгликоль - 43,5 (там же, с. 250) и др.

Входящие в их состав компоненты обеспечивают им комплексное лечебное действие на рану: антимикробное, дегитдратирующее, противовоспалительное, обезболивающее.

Однако перечисленные лекарственные препараты при их применении для местного лечения ран проявляют ряд недостатков, к числу которых следует отнести:
1) возникновение аллергических реакций (кожные высыпания) в случае индивидуальной повышенной чувствительности к левомицетину ("Левомеколь", "Левосин");
2) возникновение токсических реакций в случае индивидуальной непереносимости к диоксидину и сульфаниламидным препаратам и нитазолу ("Диоксиколь", "Стрептонитол", "Нитацид");
3) реинфицирование ран из-за узкого (направленного) спектра антибактериального действия ("Левомеколь", "Левосин", "Метрокаин", "Сульфамеколь");
4) обезвоживание и нарушение грануляционной ткани, обусловленное высоким осмотическим действием полиэтиленоксидной основы ("Левомеколь", "Левосин", "Диоксиколь"), следствием чего применение мазей с чисто полиэтиленоксидной основой во 2-ой фазе раневого процесса является мало целесообразным, хотя и содержат они в своем составе субстанцию (метилурацил), стимулирующую репаративную регенерацию тканей;
5) перечисленные мази малоэффективны при лечении ран, инфицированных патогенными грибами.

Наиболее близкой к заявляемому решению по компонентному составу является мазь "Левосин", которую мы взяли в качестве препарата сравнения (ПС).

В основу изобретения поставлена задача: поиск комбинированного состава, не вызывающего побочных эффектов при его применении и обладающего ассоциированной антибактериальной, фунгицидной, репаративной и анестезирующей активностью.

Поставленная цель достигается тем, что в состав на гидрофильной основе, содержащий тримекаин и антисептик, в качестве антисептика вводят мирамистин и дополнительно вводят D-пантенол и/или кальция пантотенат при следующем соотношении компонентов, (мас.%):
Мирамистин - 0,3 - 0,7
D-пантенол и/или кальция пантотенат - 4,0 - 5,0
Тримекаин - 4,0 - 10,0
Гидрофильная основа - До 100
В качестве гидрофильной основы используют водные смеси различных полиэтиленоксидов, пропиленгликоля и других гелеобразователей, например проксанол - 268 и/или модифицированную целюлозу.

Заявляемый состав (ЗС) представляет собой эмульгель с легким специфическим запахом. Получают эмульгель смешиванием при температуре 40-60^oC промышленных и разрешенных для применения в здравоохранении компонентов.

Мирамистин (ВФС 42-2098-91) известен и применяется как средство профилактики венерических болезней (А.С. СССР N 1832496). Применение его в данном техническом решении привело к неожиданному результату, выразившемуся в синергизме действия основных компонентов в ранозаживляющем и обезболивающем действии, а также в появлении гипоаллергенных свойств.

Основанием выбора в качестве стимулятора регенеративных процессов в тканях D-пантенола (ОАВ 1991, band III) или кальция пантотената (ФС 42-2530-88) явились литературные данные о том, что пантотенатсодержащие соединения (производные пантотеновой кислоты - предшественника и фрагмента универсального кофермента ацелирования - Ко-А) принимают участие в регуляции внутриклеточных метаболических процессов.

Местно-раздражающие свойства ЗС изучали путем нанесения ее однократно в дозе 500 мг/кг массы тела (плотность наносимого ЗС 200-250 мг/см²) на предварительно продепилированные, скарифицированные тонкой иглой участки кожи кроликов. Состояние кожных покровов оценивали через 20 мин, 24, 72 и 120 ч после нанесения ЗС. При этом регистрировали общее состояние животных, наличие и степень эритемы, отечность.

Результаты исследований показали, что заявляемая мазь не только не проявляет местно-раздражающего действия, но и обладает выраженным противовоспалительным эффектом.

При изучении аллергизирующего действия ЗС установлено, что статистически достоверных отличий между показателями активной кожной анафилаксии у морских свинок сенсибилизированных и интактных не было выявлено, что свидетельствует об отсутствии аллергизирующих свойств ЗС.

Аллергизирующие свойства ЗС изучали в опытах на морских свинках. Животных сенсибилизировали препаратом путем ежедневной аппликации ЗС на предварительно продепилированные участки кожи площадью до 10% общей поверхности тела животных. Сенсибилизацию проводили дозами 5 мг/кг массы тела в течение 14 суток. На 21 сут от начала сенсибилизации ввели разрешающую дозу ЗС, которая составила 50 мг/кг массы тела. Одновременно с аппликацией разрешающей дозы мази животным внутривенно вводили 1,0 мл 1% раствора Эванса синего.

В результате проведенных исследований установлено, что отличий между окраской кожи сенсибилизированных и интактных животных не было выявлено. Кожа сенсибилизированных животных была ровной, гладкой, отеков кожных и слизистых покровов не наблюдалось, отсутствовали высыпания, десквамация и другие признаки аллергии.

Таким образом, можно заключить, что ЗС не обладает аллергизирующими свойствами.

Специфическую активность ЗС оценивали по ее способности оказывать ранозаживляющее действие при различном способе воспроизведения ран.

1. При химическом способе воспроизведения ран. Опыты проводились на белых крысах весом 200±10 г. Раны вызывали путем внутрибрюшинного введения животным 6% раствора декстрана и подкожного введения 9% уксусной кислоты. В период появления некротических язв на месте введения уксусной кислоты наносили ЗС.

ЗС и ПС апплицировали на пораженный участок в дозе 300 мг/кг массы тела животных.

Критерием специфического ранозаживляющего действия ЗС служили момент появления разделительной полосы между здоровой кожей и некротическим участком, начало и полное отторжение струпа, общее состояние животных и состояние кожи на месте раны после отторжения струпа. Результаты представлены в табл. 1.

Как видно из данных табл. 1, статически значимые отличия между лечеными и нелечеными животными отмечаются уже спустя 7 сут от начала лечения, а полное отторжение струпа отмечается к 22-27 сут. У нелеченых животных аналогичный эффект наблюдается лишь к 40-49 сут.

Достоверные отличия наблюдались и между животными, леченными ЗС и ПС. При этом отмечалось более быстрое появление демаркационной линии, начало и отторжения струпа на месте раны, более быстрое (на 5-7 сут) заживление раны.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о выраженном ранозаживляющем действии ЗС при ранах, воспроизведенных с помощью химических веществ, и о ее преимуществе перед ПС.

2. При остром местном термическом поражении кожи и подлежащих тканей. Ранозаживляющие и анастезирующие свойства ЗС изучались на модели локального термического поражения кожи животных. Для исследования использовали модель контактного термического ожога, который наносили под эфирным рауш-наркозом мышам на депилированную дорсальную поверхность спины при помощи стандартного устройства (Устройство для нанесения дозированного ожога мелким животным. //В. В. Минухин, В. Г. Шамрай, Т.Н.Губина и соавт. //Мед.реф.журнал, 1985. Раздел 3, N 12. Публ. N 3621, с. 66).

Лечение животных начинали через 24 часа после нанесения ожога. Учитывали площадь ожоговой поверхности и болевые реакции у животных при манипуляции на ране и окружающих тканях.

В каждой группе было по 18 животных.

Результаты опытов по планиметрии ожоговой поверхности у животных опытной и контрольных групп представлены в табл. 2.

Анализ полученных данных показывает, что у мышей, леченных ЗС, уменьшение площади ожоговых ран наступает достоверно раньше и более быстрыми темпами, чем у животных, получавших ПС.

При манипуляциях в области ожоговых повреждений кожи у животных, не леченных и леченных ПС, наблюдалась повышенная болевая чувствительность, что выражалось в усилении двигательных реакцих. В то же время в группе животных, у которых для лечения ожогов применялся ЗС, болевой чувствительности не отмечено.

В контрольной группе погибло 6 животных, в группе, где использовался ЗС, пали 2 мыши, а среди животных, леченных ПС, - 4 мыши.

Таким образом, ЗС по сравнению с ПС обладает более выраженными ранозаживляющими свойствами, а также вызывает анестезирующий эффект.

3. При экспериментальных гнойных ранах. Экспериментальные раны моделировали у крыс, морских свинок и кроликов по общепринятой методике и контаминировали их 0,2 мл суточной культуры S. aureus 209 Р в концентрации 9,0 КОЕ/мл дозой, достаточной для развития гнойно-воспалительного процесса (Г.Е. Афиногенов, Н. П.Елинов. Антисептики в хирургии, 1987). Раны наносили в области спины и конечности в условиях ишемии конечности. Гнойные раны образовывались через 3 суток после операционного периода, у животных с экспериментальной ишемией конечности раны формировались к концу 2 суток.

Лечение животных во всех группах начинали на 3 день после моделирования раневого процесса и проводились путем наложения марлевых повязок с ЗС один раз в день.

Для контроля динамики раневого процесса проводили планиметрию раневой поверхности, состояние микробной обсемененности, фиксировалось заживление ран.

Результаты наблюдений за динамикой раневого процесса у экспериментальных животных представлены в табл. 3.

Данные, приведенные в табл. 3, свидетельствуют о том, что наиболее эффективный способ лечения экспериментальных гнойных ран был при использовании ЗС. Сроки заживления ран, а также другие показатели благоприятного течения раневого процесса в 1 группе животных наступали на 2-4 дня раньше, чем в других группах.

У животных с ранами в условиях ишемии конечностей разница в положительных показателях течения раневого процесса в группе, где применялся ЗС, была в 5-6 дней.

Определение микробной обсемененности раны показало, что этот показатель был наиболее выражен в группе животных с ранами конечности, подвергнутой ишемии (Р<0,05), что говорит о наибольшей микробной инвазии в условиях нарушенного периферийного кровоснабжения раны.

Снижение степени бактериального обсеменения ран до критического уровня (5,0 КОЕ/мл _(log)) раньше всего наступило (4 сут) в группах животных, леченных ЗС, в то время как у животных, получавших ПС, этот показатель достигал на 7 сут после лечения, а у животных, где проводилось лечение по традиционной схеме, - на 14 сут (Р<0,01).

4. При лечении постампутационных ран у пациентов с облитерирующими заболеваниями конечностей.

При испытании учитывали общее состояние больного, динамику местных изменений в ране, бактериологический контроль раневого содержимого.

Лечение постампутационных ран проводили повязками с ЗС один раз в сутки на фоне общепринятой терапии.

Результаты клинических испытаний представлены в табл. 4.

Анализ представленных данных показывает, что наиболее эффективные результаты лечения отмечены в группе больных с применением ЗС. Так, средние сроки лечения в данной группе больных составили 12,1±1,3 сут. В то время как в группе больных, получавших ПС, этот показатель составил 17,3±1,3 (Р<0,05), а в группе с традиционным лечением - 29,1±1,2 (Р<0,01).

У больных, получавших ЗС, очищение гнойных ран наступало на 1-2 сут быстрее, чем в остальных группах. Отмечено также более быстрое появление розовых сочных грануляций, островков эпителизации, активизации репаративных процессов в краях ран.

У больных с постампутационными ранами, получавших ЗС, отмечено снижение болевых симптомов в области раневой поверхности.

Таким образом, на основании проведенных исследований и анализа полученного массива данных можно заключить, что ЗС обладает выраженными ранозаживляющими и анестезирующими свойствами.

Изучение влияния ЗС на интактную кожу животных и людей показало полную ее безвредность, так как никаких побочных реакций не было выявлено (см. табл. 5-8).

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии и касается состава с антисептическими, репаративными и болеутоляющими свойствами. Изобретение заключается в том, что состав на гидрофильной основе содержит тримекаин, антисептик мирамистин, кальция пентетонат (D-пантенол). Изобретение обеспечивает возможность использования предложенного состава для лечения и профилактики гнойных осложнений ожоговых, травматических, послеоперационных ран, пролежней и трофических язв. 1 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Состав с антисептическими, репаративными и болеутоляющими свойствами, содержащий тримекаин и антисептик в гидрофильной основе, отличающийся тем, что в качестве антисептика содержит мирамистин и дополнительно содержит Д-пантенол и/или кальция пантотенат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Мирамистин - 0,3 - 0,7
Д-Пантенол и/или кальция пантотенат - 4,0 - 5,0
Тримекаин - 4,0 - 10,0
Гидрофильная основа - До 100
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве гидрофильной основы содержит смесь следующих компонентов, мас.%:
Проксанол-268 - 6,5 - 20
1,2-Пропиленгликоль - 13 - 44
Полиэтиленоксид-400 - 13 - 29
Вода очищенная - До 100с