ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛИПОФИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/42 A61K47/10 A61K9/08 A61P35/00 

Изобретение описывает фармацевтические препараты, содержащие липофильные соединения.

Доступны различные способы для введения терапевтических агентов пациенту. Такие способы включают парентеральное, пероральное, окулярное, назальное, местное и трансмукозальное введение. Существуют вариации этих различных способов введения. Например, парентеральное введение включает внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную и внутримедуллярную инъекцию. При выборе способа введения необходимо принимать во внимание природу терапевтического соединения и болезнь, которую лечат.

Липофильные соединения являются неполярными и имеют низкую растворимость в воде. Различные методики, относящиеся к солюбилизации липофильных соединений, включают методики, описанные Praveen et al., патент США N 5314685 и Fernandes et al., патент США N 4992271.

Настоящее изобретение описывает фармацевтические препараты, содержащие липофильные соединения. Липофильное соединение солюбилизируют в растворе, содержащем спирт (например, этанол) и поверхностно-активное вещество. Солюбилизированное соединение может затем дополнительно быть растворено в фармацевтически приемлемом водном растворе, таком как ВДИ (вода для инъекций), Д5В (5% декстрозы в воде), и Д5В 0,45% солевой раствор, с получением фармацевтического препарата, пригодного для введения пациенту. Препарат предпочтительно используют для парентерального введения.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является препарат, содержащий следующие ингредиенты: (а) раствор, состоящий из фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества и спирта в соотношении от 10:1 до 1:10 (объем/объем); и (б) предпочтительно, по крайней мере, 1 мг/мл липофильного соединения. Соединения растворимо в препарате.

В предпочтительных воплощениях, соотношение составляет предпочтительно от 10:1 до 1:2 (объем/объем), более предпочтительно от 2:1 до 1:2 (объем/объем).

В предпочтительных воплощениях количество липофильного соединения предпочтительно составляет 5 мг/мл, более предпочтительно 10 мг/мл.

Термин "липофильное соединение" относится к неполярному соединению, имеющему более высокую растворимость в неполярных органических растворителях, таких как спирты с длинной цепью, чем в водном растворе. Препараты, описываемые в настоящем изобретении, облегчают солюбилизацию липофильных соединений, которые легко растворяются в спирте. Предпочтительно, липофильное соединение является нерастворимым в водном растворе. Более предпочтительно, соединение имеет такие же характеристики растворимости в спирте и в водном растворе, как и 5-метилизоксазол-4-карбоновая кислота-(4-трифторметил)анилид (также известный как лефлуномид).

Поверхностно-активное вещество добавляют для того, чтобы сделать возможным растворение в фармацевтически приемлемом растворе перед введением пациенту. Предпочтительно поверхностно-активное вещество представляет собой не-ионное поверхностно-активное вещество. Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают POLYSORBATE 80^® и другие полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, глицерилмоноолеат, поливиниловый спирт и сложные эфиры сорбита.

Раствор, содержащий липофильное соединение, предпочтительно доводят до pH, при котором липофильное соединение является стабильным. В предпочтительном воплощении pH устанавливают между 2 и 7. pH может быть установлен с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как аскорбиновая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, уксусная кислота, винная кислота, сульфат натрия, хлористоводородная кислота, гидроксид натрия, глицерин, фосфат натрия и ацетат натрия.

Из-за содержания спирта препарат должен быть растворен в достаточном количестве фармацевтически приемлемого водного раствора перед введением пациенту для предотвращения токсических эффектов, вызванных содержанием алкоголя. Добавленное количество фармацевтически приемлемого водного раствора должно быть достаточным для предотвращения гемолиза. Предпочтительно раствор спирт: поверхностно-активное вещество разбавляют, по крайней мере, 1:5 (объем/объем), более предпочтительно, по крайней мере, 1:10 (объем/объем) и наиболее предпочтительно, по крайней мере, 1: 15 (объем/объем), водным раствором для создания фармацевтически приемлемого препарата. Примеры соответствующих фармацевтически приемлемых водных растворов, такие как ВДИ и растворы, содержащие изотонический солевой раствор, известны.

Термин "фармацевтически приемлемый" или "фармацевтический" при указании в отношении различных компонентов препарата или самого препарата обозначает, что компоненты или препарат не препятствуют терапевтическому действию терапевтического соединения и не вызывает вредных побочных действий. Примеры фармацевтически приемлемых реагентов представлены в The United States Pharmacopeia The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc. , Rockville, MD 1990 (включенный сюда в качестве ссылки). Неприемлемые побочные действия являются различными при различных заболеваниях. Как правило, чем тяжелее заболевание, тем больше токсических действий будут допустимы. Неприемлемые побочные действия для различных заболеваний известны из литературы.

Вторым объектом настоящего изобретения является использование препаратов, описанных выше, для лечения пациентов. Препараты могут быть использованы для лечения различных заболеваний, предпочтительно расстройств, связанных с гиперпролиферацией клеток. Предпочтительно терапевтический агент вводят парентерально.

Термин "расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток" относится к расстройствам, при которых происходит избыточная пролиферация клеток одного или нескольких подвидов клеток в многоклеточном организме, причиняя в результате ущерб (например, дискомфорт или пониженную вероятность выживания) многоклеточному организму. Избыточная пролиферация клеток может быть определена по отношению к общей популяции и/или по отношению к конкретному пациенту (например, в более ранний момент жизни пациента). Расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток, могут происходить у различных типов животных и у людей, и вызывать различные физические проявления в зависимости от участвующих клеток. Расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток, включают раковые заболевания, пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, фиброзные расстройства и аутоиммунные расстройства.

Другие признаки и преимущества изобретения станут понятными из последующего описания его предпочтительных воплощений и из формулы изобретения.

Настоящее изобретение описывает препарат, содержащий спирт и поверхностно-активное вещество для солюбилизации липофильных терапевтических агентов. Препарат может быть использован для облегчения введения липофильных соединений пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Возможность приготовления липофильного соединения для терапевтического введения иллюстрируется ниже со ссылками на лефлуномид. На основании указаний, приведенных ниже, и известного терапевтического применения других липофильных соединений настоящее изобретение может быть использовано для получения препаратов с этими другими соединениями для облегчения лечения пациентов, предпочтительно пациентов-людей.

1. Липофильные соединения
Настоящее изобретение может быть использовано для приготовления различных липофильных соединений для терапевтического введения. Например, соединения, структурно родственные лефлуномилу и N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3- гидроксикротонамиду, такие как те, которые упоминаются в разделе I.B., ниже, которые растворимы в спирте и имеют малую растворимость в воде, или вообще в ней не растворяются, могут быть приготовлены для терапевтического введения с использованием настоящего изобретения.

Дополнительные липофильные соединения могут быть идентифицированы на основе их известных физических характеристик и терапевтических применений. Например, соединения, перечисленные в Physician Desk Reference (Edition 48, 1994), которые указаны как нерастворимые в водном растворе или растворимые в POLYSORBATE 80^®, являются соединениями, пригодными для использования в данном изобретении. Примеры таких соединений включают Taxol, этопозид, BCNU, медроксипрогестерон, тенипозид и дексаметазон. Другим источником приемлемых соединений являются соединения, описанные Cho Tang, "Compounds and Methods for Inhibiting Hyper-Proliferative Cell Growth", Заявка на патент США 08/426789, зарегистрированная 21 апреля 1995 г., которая включена сюда в качестве ссылки. Возможность растворения таких соединений в спирте и приготовления конкретного фармацевтического препарата может быть осуществлена с использованием основных методик, описанных здесь, которые иллюстрируют приготовление препаратов лефлуномида.

A. Препараты лефлуномида
Лефлуномид имеет низкую растворимость в стандартных препаратах, используемых для растворения соединений для парентерального введения. Например, растворимость лефлуномида в VPD (126 мг спирта, 40 мг POLYSORBATE 80^®, 3 мг лимонной кислоты, 15 мг бензилового спирта и 325 мг ПЭГ МВ300; также обозначается РВТЕ) составляет около 60 мг/мл. Вводимые парентерально препараты VPD должны быть разбавлены по крайней мере 1:2 фармацевтически приемлемым водным раствором для предотвращения токсического действия. Такое разбавление может приводить к осаждению липофильных соединений. Лефлуномид при концентрации в VPD, большей, чем примерно 5 мг/мл, осаждается при разбавлении 1:2 фармацевтически приемлемым водным раствором, таким как ВДИ.

Повышение растворимости лефлуномида дает возможность введения большего количества лефлуномида пациенту путем парентерального введения. В препаратах, описанных в настоящем изобретении, могут использоваться спирт и поверхностно-активное вещество для солюбилизации лефлуномида. Лефлуномид растворим в спирте при 100 мг/мл. Поверхностно-активное вещество добавляют для того, чтобы сделать возможным разбавление фармацевтически приемлемым водным раствором перед инъекцией.

Стабильность лефлуномида в растворе зависит от pH, щелочной pH ведет к распаду с образованием N-(4-трифторметилфенил)-2- циано-3-гидроксикротонамида. pH препаратов может быть установлен с помощью фармацевтически приемлемого наполнителя.

Например, видимый pH препаратов POLYSORBATE 80^®: спирт может быть установлен с помощью лимонной кислоты. Лефлуномид предпочтительно доводят до pH от 4 до 6, используя физиологически приемлемый наполнитель. Дальнейшее понижение pH происходит при разбавлении водным раствором. Например, разбавление водным раствором 1:1 или более приводит к значениям pH от 2,4 до 4,0.

Как отмечено выше, препарат спирт: поверхностно-активное вещество не может непосредственно быть использован для введения пациенту из-за высокого содержания спирта, и достаточное количество фармацевтически приемлемого водного раствора должно быть использовано для предотвращения токсического действия спирта. Предпочтительно спиртовой раствор разбавляют, по крайней мере, как 1: 5, более предпочтительно раствор разбавляют, по крайней мере, как 1: 10, наиболее предпочтительно, по крайней мере, как 1:15, для создания фармацевтически приемлемого препарата.

Увеличение растворимости 5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота-(4-трифторметил)анилида дает несколько преимуществ. Например, большее количество 5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота-(4-трифторметил)анилида может быть введено за один прием для достижения более длительного эффекта, что уменьшает необходимость в непрерывном дозировании, более высокая концентрация дает возможность доставить больше лекарства в меньшем общем объеме, большее количество лекарства может быть необходимо для достижения определенной терапевтической эффективности, и увеличение растворимости уменьшает потребность в препаратах, которые могут иметь вредные побочные действия.

B. Лефлуномид и родственные соединения
Лефлуномид, N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид и структурно родственные соединения, как уже указано, являются полезными для использования при ингибировании гиперпролиферативного роста клеток. Лефлуномид действует в качестве пролекарства с образованием in vivo N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3- гидроксикротонамида, который является активным лекарством.

В соответствии с рефератами Koemmerer F-J, et al., патент США N 4284786 (1981) and Koemmerer F-J, et al. , патент США N 4351841 (1982) (каждый включен сюда в качестве ссылки), лефлуномид:
". ..имеет противоревматическое, противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действие, и может быть использован для лечения рассеянного склероза".

Heubach, патент США N 4087535 (1978) (включен сюда в качестве ссылки) указывает, что лефлуномид обладает противовоспалительными и анальгетическими свойствами.

Robertson S. M. and Lang L.S., заявка на европейский патент 0413329 A2 (1991), которая относится к 5-метил-изоксазол-4-карбоновым кислотам, которые родственны лефлуномиду (включена сюда в качестве ссылки), указывает, что:
"Настоящее изобретение относится к способам лечения глазных болезней с иммунной этиологией путем использования анилидов 5-метилизоксазол-4-карбоновых кислот и производных анилидов гидроксиэтилиденцианоуксусной кислоты. Кроме того, соединения являются пригодными для лечения окулярных проявлений, связанных с системными болезнями с иммунной этиологией. Соединения проявляют иммунодепрессивную, противовоспалительную и небольшую противоаллергическую активность и являются пригодными для лечения заболеваний глаз, таких как увеит (включая ревматические гранулемы), ретинит, аллергия (весенний кератоконъюктивит и аллергический или гигантский паппилярный конъюктивит) и сухость глаз (синдром Сьегрена). Кроме того, соединения полезны для пролонгации приживаемости пересаженной роговичной или другой глазной ткани, и являются пригодными в качестве вспомогательных средств при хирургическом вмешательстве у пациентов, которые являются аллергически или иммунно ослабленными."
В реферате Barlett R. R. et al., "Isoxasol-4-Carboxamides and Hydroxyalkylidene-Cyanoacetamides, Drugs Containing These Compounds and Use of Such Drugs" PCT/EP90/01800 (включен сюда в качестве ссылки) указано:
"Производные изоксазол-4-карбоксамида и производные гидроксиалкилиденцианоацетамида являются пригодными для лечения раковых заболеваний. Эти соединения могут быть получены с помощью известных из литературы способов. Некоторые из них являются новыми и пригодными, кроме того, для лечения ревматических заболеваний.

Bartlett et al. , патент США N 5268382 (1993) (включен сюда в качестве ссылки) рассматривает использование лефлуномида и N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамида для борьбы с хроническими заболеваниями, связанными с отторжением трансплантатов, и с отдельными видами системной красной волчанки.

Bartlett R.R. et al. Agents and Actions 32:10-21 (1991) (включен сюда в качестве ссылки) описывает, что лефлуномид, как показано, является очень эффективным при предотвращении и лечении некоторых аутоиммунных заболеваний у животных.

Другие публикации, относящиеся к лефлуномиду, N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамиду и структурно родственным соединениям включают следующие:
Bartlett et al., Leflunomide: A novel immunomodulating drug in: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (2^nd) pp.349-366, Eds. Lewis and Furst, Dekker, N.Y. N.Y.; Pharmaprojects, PJB Publications Lts, Richmond, Surrey, U.K.; Hoechst Present Future Plans, in: R&D Focus Drug News, October 3, 1994; Hoechst Licensing and R&D update, in: R&D Focus Drug News, February 10, 1992; Leflunomide, in: R&D Focus Drug News, May 23, 1994; Xiao et al. Transplantation 58: 828-834, 1994; Xiao et al., Transplantation 26:1263-1265, 1994; McChesney et. al. Transplantation, 57: 1717-1722, 1994; Bartlett, et al. Springer Semin. Immunopathol., 14:3181-394, 1993; Nichterlein, et al., Immunol. Infect. Dis. 4: 18-22, 1994; Williams, et al. Transplantation, 57: 1223-1231, 1994; Weithmann, et al., "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 1.alpha", EP 6077742 A2, 940727; Weithmann, et al., "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 1.beta", EP 607775 A2, 940727; Weithmann, et al., entitled "Use of Leflunomide for the Inhibition of Tumor Necrosis Factor.alpha. (TNF-.alpha.) EP 607776 A2, 940727; Weithmann, et al. , "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 8", EP 607777 A2, 940727; Ju, et al., Yaoxue Xuebao, 92:90-94, 1994; Weithmann, et al. Agents Actions, 42: 164-170, 1994; Ju, et al., Zhongguo Yaoli Xuebao, 15:223-226, 1994; Chong, et al., Transplantation, 55:1361-1366, 1993; Zielinski, et al., Agents Actions, 38: (Special Conference Issue) C80-C82, 1993; Chong, et al. Transplant. Proc., 25:747-749, 1993; Williams, et al. Transplant. Proc., 25: 745-746, 1993; Schorlemmer, et al. Transplant. Proc., 25:763-767, 1993; Glant, et al. , Immunopharmacology, 23:105-116, 1992; Ulrichs, et al. Transplant. Proc., 24:718-719, 1992; Ogawa, et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 61: 103-118, 1991; Kuechle, et al. Transplant. Proc., 23:1083-1086, 1991; Ogawa, et al. Agents Actions, 31:321-328, 1990; и Thoenes, et al. Int. J. Immunopharmacol. , 11:921-929, 1989; и Bartlett et al., "Derives 2-cyano 3-hydroxy enamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions phannaceutiques les renfermant et les intermediaires obtenus" 0 551 230 A1. (включены сюда в качестве ссылки).

Лефлуномид, N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид, и связанные с ними соединения могут также быть использованы для лечения расстройств, связанных с гиперпролиферацией клеток, как описано Hirth et al., "Treatment of Platelet Derived Growth Factor Related Disorders Such as Cancers" заявка на патент США серийный N 08/370574. (SUGEN Inc., заявитель настоящего изобретения является одним из заявителей заявки на патент США серийный N 08/370574, которая включена сюда в качестве ссылки).

II. Расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток
Заболевания, связанные с гиперпролиферацией клеток, включают раковые заболевания, заболевания кровеносных сосудов, связанные с пролиферацией, фиброзные расстройства и аутоиммунные расстройства. Эти заболевания необязательно являются независимыми. Например, фиброзные расстройства могут быть связаны или перекрываться с заболеваниями кровеносных сосудов. Например, атеросклероз (который характеризуется здесь как заболевание кровеносных сосудов) приводит к аномальному образованию волокнистой ткани.

Заболевания кровеносных сосудов, связанные с пролиферацией, относятся к ангиогенным и васкулогенным расстройствам, приводящим, как правило, к аномальной пролиферации кровеносных сосудов. Примеры таких заболеваний включают рестеноз, ретиопатии и атеросклероз. Запущенные патологические изменения при атеросклерозе происходят от избыточной воспалительно-пролиферативной реакции на инсульт эндотелия и гладких мышц артериальных стенок. (Ross R., Nature 362: 601-809 (1993). Часть реакции, видимо, медиируется секрецией PDGF-BB и активацией PDGF-R в клетках эндотелия и гладких мышц. Как миграция клеток, так и пролиферация клеток играют роль при образовании патологических изменений при атеросклерозе.

Фиброзные расстройства вызываются аномальным образованием межклеточной соединительной ткани. Примеры фиброзных расстройств включают гепатический цирроз и заболевания мезангиальных пролиферирующих клеток. Гепатический цирроз характеризуется ростом составляющих межклеточной соединительной ткани, приводящим к образованию рубцов на печени. Гепатический цирроз может вызвать такие заболевания как цирроз печени. Увеличение межклеточной соединительной ткани, приводящее к образованию рубцов на печени, может также быть вызвано вирусной инфекцией, такой как гепатит. Жировые клетки, видимо, играют главную роль при гепатическом циррозе. Несоответствующая активность PDGF-R может вызвать пролиферацию жировых клеток.

Мезангиальные расстройства вызываются аномальной пролиферацией мезангиальных клеток. Расстройства, связанные с гиперпролиферацией мезангиальных клеток, включают различные заболевания почек у людей, такие как гломерулонефрит, диабетическую невропатию, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатии.

Раковые заболевания могут быть вызваны аномальным ростом различных типов клеток. Термин "раковые клетки" относится к различным типам злокачественных новообразований, большинство из которых вторгается в окружающие ткани и могут образовывать метастазы в различных областях, как указано Stedman's Medical Dictionary 25^th edition (Hensyl ed. 1990). Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить с помощью препаратов, таких как лефлуномид, включают раковые заболевания костного мозга, раковые заболевания яичников, раковые заболевания толстого кишечника, раковые заболевания простаты, раковые заболевания легких, саркому Калоши и раковые заболевания кожи.

Эти различные типы раковых заболеваний могут быть охарактеризованы дополнительно. Например, раковые заболевания костного мозга включают полиморфную глиобластому, анапластическую астроцитому, астроцитому, эпендимому, одигодендроглиому, медуллобластому, менингиому, саркому, гемангиобластому и паренхиму шишковидного тела.

Образование и распространение кровеносных сосудов, или васкулогенез и ангиогенез, соответственно, играют важную роль во многих физиологических процессах, таких как развитие эмбриона, заживление ран и регенерация органов. Они также играют роль при развитии раковых заболеваний, способствуя развитию кровеносных сосудов в твердых раковых опухолях. Таким образом, рост раковых опухолей может быть ингибирован посредством различных механизмов, таких как прямое ингибирование роста раковых клеток и/или ингибирование роста клеток, поддерживающих рост раковой опухоли.

A. Рак яичника
Раковое заболевание эпителия яичника составляет примерно 90% от всех опухолей яичников и продолжает оставаться злокачественным заболеванием с высоким уровнем смертности. Лечение запущенного ракового заболевания яичника обычно включает циторедуктивное хирургическое вмешательство с последующим сочетанием химиотерапии алкилирующими агентами, такими как цисплатин и циклофосфамид. Однако долговременная выживаемость у пациентов с запущенным раком яичника является исключительно плохой, в пределах 10-20%, в основном из-за высокой вероятности метастатических опухолей в перитональной области и, в некоторых случаях в лимфоузлах. Кроме того, химиотерапия с помощью цисплатина ведет к интоксикации почек и прогрессирующей нейропатии.

Лечение раковых заболеваний яичника может проводиться введением лефлуномида в поддерживающие стромальные клетки (то есть структуру, на которой растет опухоль или метастатическое повреждение, включая, но не ограничиваясь, или клетки соединительной ткани и эндотелия сосудов), и/или в связанные клетки эндотелия сосудов. Из-за локализованного распространения рака яичника в перитональной полости предпочтительным способом введения, особенно в запущенных случаях, является внутривенная или внутрибрюшинная инъекция.

B. Глиома
Соединения, описанные здесь, могут также быть использованы при лечении первичных опухолей костного мозга семейства глиомы, таких как астроцитомы и глиобластомы. Полиморфная глиобластома является наиболее распространенной и наиболее злокачественной опухолью астроцитного происхождения у взрослых людей и составляет более, чем половину от всех первичных опухолей костного мозга (смотри, например, Cecil Textbook of Medicine, Wyngarden, Smith, Bennett (eds) WB Saunders, 1992, p. 2220).

Внутривенный и внутриартериальный способы рассматриваются как предпочтительные способы введения. Кроме того, микрокатетерная технология может быть особенно эффективной при доставке соединений по настоящему изобретению непосредственно в область глиомы, тем самым достигается немедленный локализованный контакт с раковыми и соседними эндотелиальными клетками и возможно минимизируется потенциальная токсичность, связанная с более отдаленным от цели внутривенным введением.

III. Дозировка
Правильная дозировка зависит от различных факторов, таких как тип заболевания, которое необходимо излечить, конкретная композиция, которую используют, и вес и физиологическое состояние пациента. Терапевтически эффективные дозы для соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть установлены сначала на моделях культуры клеток и животных. Например, доза может быть сформулирована на моделях животных для получения диапазона циркулирующих концентраций, принимая изначально во внимание значение IC₅₀, которое определено при исследованиях на культуре клеток. Данные, полученные на моделях животных могут быть использованы для более точного определения необходимых доз для людей.

Термин "терапевтически эффективное количество" в отношении лечения рака относится к количеству, достаточному для того, чтобы привести к одному или нескольким из следующих результатов: уменьшить размер раковой опухоли; ингибировать рост метастаз рака; ингибировать рост раковой опухоли, предпочтительно остановить рост раковой опухоли; ослабить дискомфорт, вызываемый раковым заболеванием и продлить жизнь пациента, страдающего раковым заболеванием.

Термин "терапевтически эффективное количество" по отношению к лечению расстройства, связанного с гиперпролиферацией клеток, иного чем рак, относится к количеству, достаточному для того, чтобы привести к одному или нескольким из следующих результатов: ингибировать рост клеток, вызывающий расстройство, предпочтительно остановить рост клеток; ослабить дискомфорт, вызываемый заболеванием; и продлить жизнь пациента, страдающего от расстройства.

Время полураспада в плазме крови и биораспределение лекарства и метаболитов в плазме крови, в опухолях и в больших органах может также быть определено для облегчения выбора лекарств, наиболее подходящих для ингибирования расстройства. Могут быть произведены такие измерения, например, анализ с помощью ВЭЖХ может быть произведен на плазме крови животных, обработанных лекарством и локализация радиоактивно меченных соединений может быть определена с использованием таких методов обнаружения, как рентгенография, компьютерная томография и MRI. Соединения, которые обладают сильной ингибирующей активностью при скриннинговых исследованиях, но имеют плохие фармакокинетические характеристики, могут быть оптимизированы путем изменения химической структуры и повторно исследованы. В этом отношении соединения, имеющие хорошие фармакокинетические характеристики, могут быть использованы в качестве модели.

Исследования токсичности также могут быть проведены с помощью измерения состава клеток крови. Например, исследования токсичности могут быть проведены следующим образом: 1) соединение вводят мышам (также должны быть использованы необработанные контрольные мыши); 2) образцы крови периодически получают через хвостовую вену от одной мыши из каждой обработанной группы; и 3) образцы анализируют на содержание лейкоцитов и эритроцитов, состав клеток крови и процент лимфоцитов по отношению к полиморфоядерным клеткам. Сравнение результатов для каждого режима дозировки с контролем показывает, присутствует ли токсичность.

По окончании каждого исследования на токсичность могут быть проведены дополнительные исследования путем умерщвления животных (предпочтительно в соответствии с American Veterinary Medical Assoc. Panel on Euthanasia, Journal of American Veterinary Medical Assoc., 202:229-249, 1993). Представители животных из каждой обработанной группы могут быть затем изучены с помощью большой некропсии для получения непосредственных доказательств существования метастаз, необычного заболевания или токсичности. Если замечены большие аномалии в ткани, ткани исследуют гистологически. Соединения, вызывающие уменьшение веса тела или компонентов крови, являются менее предпочтительными, поскольку являются соединениями, оказывающими отрицательное воздействие на большие органы. Как правило, чем большим является отрицательное воздействие, тем менее предпочтительным является соединение.

Для лечения раковых заболеваний ожидаемая ежедневная доза лефлуномида составляет между 1 и 500 мг/день, предпочтительно от 1 до 250 мг/день, и наиболее предпочтительно от 1 до 50 мг/день. Лекарства могут доставляться реже при условии, что уровни активного вещества в плазме крови являются достаточными для поддержания терапевтической эффективности.

Уровни в плазме должны отражать степень сильнодействия лекарства. Как правило, чем более сильнодействующим является соединение, тем меньшие уровни в плазме являются необходимыми для достижения эффективности.

IV. Пример
Пример, представленный ниже, иллюстрирует различные аспекты и воплощения настоящего изобретения. Пример не ограничивает объем изобретения.

Лефлуномид солюбилизируют в различных соотношениях POLYSORBATE 80^® и спирта. Растворы лефлуномида затем исследуют на способность к разбавлению водными растворами. Результаты представлены в таблице.

В таблице продемонстрировано, что POLYSORBATE 80^® спирт (33%:66% объем/объем) или (66%: 33% объем/объем) хорошо работают в процессе солюбилизации (обозначается 33%Т: 66%E и 66%E:33%Т, соответственно). Эти препараты дают возможность увеличить растворимость лефлуномида и разбавление водными растворами (25 мг/мл в 33%Т:66%E или 50 мг/мл в 66%T:33%E).

Как отмечено выше, стабильность лефлуномида в растворе зависит от pH. Для стабилизации лефлуномида добавляют различные количества лимонной кислоты (от 1 до 20 мг/мл) как к 33%T:66%E, так и к 66%Т:33%Е. Лимонная кислота понижает видимый pH растворов. Однако лефлуномид не является более растворимым до той же самой степени в 33%T:66%Е. Таким образом, отношение поверхностно-активного вещества к спирту около (то есть ± 50% для каждого компонента) 1:2 является предпочтительным.

pH (33%T: 66%E и 4 мг/мл лимонной кислоты) составляет 5,3, а pH (33%T: 66%E и 6 мг/мл лимонной кислоты) составляет 5,2. При разбавлении этих растворителей 0,45% NaCl, ВДИ, 0,9% NaCl или раствором, содержащим 0,45% NaCl и 5% декстрозы в воде, pH возрастает до ≈ 3.

Со временем лефлуномид при концентрации 25 мг/мл в 33%T:66%E выпадает из раствора (осаждение) при комнатной температуре (от 22^oC до 26^oC) при разбавлении водными растворами в течение 3 дней. Лефлуномид при концентрации 20 мг/мл остается в растворе в 33%T:66%E (либо с 4, либо с 6 мг/мл лимонной кислоты) как при комнатной температуре, так и при 4^oC. При 2-8^oC в течение 7 дней начинается осаждение.

Другие воплощения изобретения изложены в последующей формуле изобретения. Таким образом, хотя были представлены и описаны только некоторые воплощения, могут быть сделаны различные модификации без отклонения от объема настоящего изобретения.

Изобретение относится к области фармакологии и описывает фармацевтические препараты, содержащие по крайней мере 1 мг/мл липофильного соединения, имеющего изоксазольную или цианоацетамидную группу, и раствор, содержащий поверхностно-активное вещество и этанол при соотношении от 10:1 до 1:10 (объемном) Изобретение позволяет увеличить растворимость липофильных соединений и снизить количество спирта, используемого при введении липофильного соединения пациенту. 2 с. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Лечебный препарат, включающий: а) раствор, содержащий фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (ПАВ) и этанол при соотношении от 10 : 1 до 1 : 10 (объем/объем); и б) по крайней мере, 1 мг/мл липофильного соединения, содержащего изоксазольную или цианоацетамидную группу. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что указанный раствор дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель для создания pH 2 - 7 и указанное липофильное соединение представляет собой 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид или N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид. 3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что указанный раствор ПАВ и этанола разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 5 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для перентерального введения. 4. Препарат по п.2, отличающийся тем, что указанный препарат разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 5 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения. 5. Препарат по п.3, отличающийся тем, что указанный раствор ПАВ и этанола разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 10 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения. 6. Препарат по п.4, отличающийся тем, что указанный препарат разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 10 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения. 7. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что указанное соотношение ПАВ и этанола составляет от 10 : 1 до 1 : 2 (объем/объем). 8. Препарат по п.7, отличающийся тем, что указанным фармацевтически приемлемым поверхностно-активным веществом является POLYSORBATE 80. 9. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что указанным липофильным соединением является 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид. 10. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что указанным липофильным соединением является N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид. 11. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что соотношение ПАВ и этанола составляет около 1 : 2. 12. Препарат по п.1, отличающийся тем, что содержит, по крайней мере, 5 мг/мл указанного липофильного соединения и указанным липофильным соединением является 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид или N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид. 13. Способ лечения заболеваний, связанных с гиперпролиферацией клеток, отличающийся тем, что включает: а) разбавление препарата по п.1 фармацевтически приемлемым водным раствором с получением фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения; и б) введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, указанной фармацевтически приемлемой препаративной формы в эффективном количестве. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанная препаративная форма дополнительно содержит физиологический наполнитель для создания pH 2 - 7 и указанным липофильным соединением является 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид или N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный препарат по п.1 или 2 разбавляют фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении препарата и указанного раствора равном по меньшей мере 1 : 10. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное заболевание является раком. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что соотношение ПАВ и этанола в указанном препарате составляет от 10 : 1 до 1 : 2. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное соотношение ПАВ и этанола составляет 1 : 2. 19. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве липофильного соединения указанный препарат содержит 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид. 20. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве липофильного соединения указанный препарат содержит N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид.