СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЫПУЧЕЙ R,S-ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ, R,S-ТИОКТОВАЯ КИСЛОТА Российский патент 2000 года по МПК C07D339/04 

Описание патента на изобретение RU2159240C2

Настоящее изобретение относится к способу получения сыпучей R,S-тиоктовой кислоты, которую можно перерабатывать в галеновую форму для последующего изготовления методом прессования высококонцентрированных твердых готовых препаративных форм с содержанием биологически активных веществ более 200 мг чистой субстанции и к R,S-тиоктовой кислоте. Прежде всего изобретение позволяет простым путем изготавливать высокодозированные таблетки с содержанием чистого действующего вещества 600 мг или выше.

R, S-тиоктовую кислоту (D,L-альфа-липоевую кислоту) применяют в фармацевтических композициях, используемых как в инфузионных растворах, так и в твердых галеновых композициях для орального введения. В тех случаях, когда ниже речь идет о тиоктовой кислоте, под этим термином следует понимать как соединения, состоящие из чистых энантиомеров (R- или S-тиоктовая кислота), так и рацемическую смесь (R,S-тиоктовая кислота) и смеси с любым содержанием энантиомеров.

Для использования в фармацевтических целях, как правило, применяют синтезируемую D,L-тиоктовую кислоту, которую в свою очередь получают через предварительную стадию из дигидролипоевой кислоты (6,8- димеркаптооктановой кислоты) путем окисления. Способ синтезирования при этом может осуществляться также таким образом, что из R- либо S-дигидролипоевой кислоты, состоящей из чистых энантиомеров, получают R- либо S-тиоктовую кислоту (D- либо L -α- липоевую кислоту), также состоящую из чистых энантиомеров (см. заявку Германии DE 4137773, европейскую заявку EP 0427247). Состоящие из чистых энантиомеров R-тиоктовая кислота или S-тиоктовая кислота могут быть получены также по способу, описанному в выложенной заявке Германии DE-OS 3629116, и их применение позволяет получать существенные преимущества.

Среди известных согласно имеющимся на сегодняшний день публикациям способов получения различных форм тиоктовой кислоты следует назвать, в частности, способы, описанные в Chem. Ber. 1959 г., стр.1177, в которых димеркаптооктановую кислоту дистиллируют и после окисления до тиоктовой кислоты опять-таки методом дистилляции очищают с тем, чтобы в завершение при температуре -70oC кристаллизовать ее из уксусного эфира.

В другом способе, описанном в Journ. Am. Chem. Soc. 77 (1955, стр. 416), используют масло вязкой консистенции, которое получают после окисления димеркаптооктановой кислоты концентрированием органического растворителя. Это масло несколько раз экстрагируют с помощью Skellysolve B, в результате чего всякий раз остается изменяющееся количество "полимерного" материала. Соединенные экстракты инициируют и кристаллизуют при комнатной температуре или же в холодильном шкафу, выдерживая в течение нескольких часов. В завершение после перекристаллизации из Skellysolve B получают чистый для анализа продукт с температурой плавления 61-62oC.

Согласно другой публикации (см. Journ. Am. Chem. Soc. 77 (1955), стр. 5148) для экстрагирования и кристаллизации рекомендуется применять циклогексан, причем аналогичным путем также получали состоящую из чистых энантиомеров (+) -α-липоевую кислоту (см. Journ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), стр. 1615).

Техническое применение находит сегодня способ (см. заявку Германии DE 4235912), в котором для экстрагирования и кристаллизации предусматривается использование органического растворителя с диэлектрической проницаемостью ε от 2,5 до 5,5 и который является более близким аналогом настоящего изобретения.

Однако предлагаемые сегодня на рынке продукты, предназначенные для галеновой переработки с целью последующего получения твердых, готовых препаративных форм, представлены в основном в неудовлетворительном виде (недостаточная сыпучесть, неудовлетворительный гранулометрический состав). Особенно плохими свойствами получаемые в настоящее время разновидности тиоктовой кислоты характеризуются в первую очередь при изготовлении методом прессования высококонцентрированных таблеток. До сих пор эту проблему пытались решить только лишь за счет смешения различных, предлагаемых на рынке форм тиоктовой кислоты для получения соответствующего дисперсионного состава и последующего интенсивного гранулирования.

Так, в соответствии с уровнем техники практикуется приготовление смеси из приблизительно 40 мас. частей тиоктовой кислоты, получаемой перекристаллизацией, например, согласно выложенной заявке Германии DE-OS 4235912, и 60 мас. частей тиоктовой кислоты, очищаемой предположительно методом дистилляции и/или расплава и получаемой расслоением расплава, введение в эту смесь добавок вспомогательных веществ в количестве примерно 15 мас.% по отношению к 100 мас.% тиоктовой кислоты и таблетирование готовых препаративных форм. Известна также применяемая в этих целях методика, при которой смесь, имеющую соотношение вышеуказанных компонентов 60:40, помещают в псевдоожиженный слой в соответствующем устройстве, затем на эту смесь напыляют вспомогательные вещества из водной фазы, после чего полученный продукт измельчают в прессуемый гранулят.

Этот используемый сегодня на практике способ со многих точек зрения обладает существенными недостатками. Во-первых, смешение "различных" загрузок из приобретаемой на рынке тиоктовой кислоты, поскольку их можно использовать не в любых комбинациях, а лишь во вполне определенных, например в указанной выше, не дает во всех случаях желаемого эффекта. Во-вторых, даже "испытанное" смешение тиоктовых кислот разного происхождения часто создает проблемы в том отношении, что даже при соблюдении всех известных условий не удается получать высокодозированные твердые готовые препаративные формы, т. е., например, таблетки с содержанием тиоктовой кислоты 600 мг или выше, которые отвечали бы по своему качеству необходимым требованиям. Вышеназванные трудности усугубляются еще одной, заключающейся в том, что хотя и хорошо известно значение такого очень важного для таблетирования фактора, как гранулометрический спектр тиоктовокислотной смеси, тем не менее до настоящего времени нет точно определенных границ требований касательно такого гранулометрического спектра.

Исходя из приведенного уровня техники и на основании вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача создать способ указанного выше типа, с помощью которого можно было бы получать чистую, фармацевтически применимую форму тиоктовой кислоты, которая обеспечивала бы более легкую переработку в галеновую форму для последующего изготовления твердых готовых к применению препаратов и которая была бы пригодна прежде всего для изготовления методом прессования высококонцентрированных готовых препаративных форм без необходимости смешения с другими существующими разновидностями тиоктовой кислоты.

В основу изобретения была положена также задача получить такую новую форму тиоктовой кислоты, которая обладала бы свойствами, обеспечивающими ее дальнейшую переработку, и которая превосходила бы известные тиоктовые кислоты по крайней мере своей пригодностью для изготовления высокодозированных готовых препаративных форм. Одновременно с этим требовалось получить продукт с относительно низким остаточным содержанием растворителей (по сравнению с предлагаемыми на рынке формами тиоктовой кислоты).

Положенная в основу изобретения задача, равно как и другие, не обозначенные более подробно проблемы, решается разработкой способа получения сыпучей тиоктовой кислоты, которую можно перерабатывать в галеновую форму для последующего изготовления методом прессования высококонцентрированных твердых препаративных форм с содержанием биологически активных веществ более 200 мг чистой субстанции, в котором согласно изобретению тиоктовую кислоту любого происхождения загружают в устройство, обеспечивающее образование псевдоожиженного слоя с напылением в устройстве раствора тиоктовой кислоты любого происхождения с получением структурного гранулята тиоктовой кислоты напылением указанного раствора на загрузку при одновременном удалении растворителя.

Благодаря тому, что тиоктовую кислоту любого происхождения помещают в псевдоожиженный слой в устройстве, пригодном для образования такого псевдоожиженного слоя, и что напылением раствора тиоктовой кислоты любого происхождения на загруженную массу при одновременном удалении растворителя получают состоящий из тиоктовой кислоты соответствующий структурный гранулят, удается предоставить такую форму тиоктовой кислоты, которая:
1. представляет собой сыпучий продукт;
2. при добавке менее 20 мас.% вспомогательных веществ пригодна для дальнейшей переработки в галеновую форму;
3. может подвергаться дальнейшей переработке без необходимости смешения двух тиоктовокислотных загрузок разного происхождения для получения перерабатываемой смеси; и
4. обеспечивает при этом возможность изготовления высококонцентрированных твердых готовых препаративных форм с содержанием биологически активных веществ более 200 мг чистой субстанции, прежде всего таблетирование методом прессования.

5. Кроме того, продукт по изобретению характеризуется заметно более низким остаточным содержанием растворителей по сравнению с известными на сегодняшний день формами тиоктовой кислоты.

В рамках настоящего изобретения под R,S-тиоктовой кислотой любого происхождения имеется в виду продукт, который по степени своей чистоты практически в основном удовлетворяет требованиям, предъявляемым к фармацевтически применимым продуктам. В соответствии с этим применяемые R,S-тиоктовые кислоты не являются сырыми продуктами, однако они могут содержать некоторое количество примесей, образующихся в них, в частности, в процессе очистки, как, например, во время перекристаллизации из растворителя.

Тем самым предпосылкой для использования тиоктовой кислоты в способе по изобретению является лишь летучесть содержащихся при определенных условиях в тиоктовой кислоте примесей, присутствие которых обусловлено особенностями осуществления способа по изобретению, такими как давление и температура.

К применяемым согласно изобретению в качестве загружаемого материала тиоктовым кислотам, что дает определенные преимущества, относятся поэтому среди прочих формы R. S-тиоктовой кислоты, получаемые согласно способам, описанным в заявке Германии DE-A 4235912, в публикациях Journ. Am. Chem. Soc. 77 (1955 г.), стр.5148, Journ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990 г.), стр.1615, Journ. Am. Chem. Soc. 77 (1955 г.), стр.426, Chem. Ber. (1959 г.), стр. 1177, в заявках Германии DE-A 3629116 и DE-A 4137773, в европейской заявке EP-A 0427247, а также R,S-тиоктовая кислота, получаемая по способу согласно настоящему изобретению.

Возможность получать высококонцентрированные твердые готовые препаративные формы из продукта, доступного благодаря способу по изобретению, дает особые преимущества. Под понятием "высококонцентрированные" в рамках изобретения имеются в виду готовые препаративные формы, содержание действующих веществ в которых составляет более 80 мас.%. Иными словами, благодаря тому, что количество галеновых вспомогательных веществ может поддерживаться на уровне менее 20 мас. %, эффективность применения высококонцентрированных готовых препаративных форм, например таблеток, возрастает.

Указанные галеновые вспомогательные вещества фармацевту хорошо известны.

Для получения продукта по изобретению тиоктовую кислоту помещают в псевдоожиженный слой в соответствующем устройстве, пригодном для образования такого псевдоожиженного слоя, причем само собой разумеется, что эта тиоктовокислотная загрузка при осуществлении изобретения сама образует псевдоожиженный слой. При этом понятие "псевдоожиженный слой" в рамках изобретения означает, что через загруженную массу, расположенную, например, в виде мелкозернистого сыпучего материала на перфорированном днище, снизу пропускают поток газа и благодаря такому взаимодействию потока газа с твердым зернистым материалом образуется слой, похожий на кипящую жидкость. Пригодные для образования псевдоожиженного слоя устройства специалисту известны и описаны в ряде публикаций, в частности, такими авторами, как Winnacker-Kuchler (3.) 7: стр. 31-63, Mathur et al. (Adr. Chem. Engineer, 9 (1974)), Baerns (Chem. Ing. Techn. 40 (1968), стр. 737-739 или Simon (Chemie-Techn. 5 (1976), стр. 277-280).

На тиоктовокислотную загрузку в псевдоожиженном слое, т.е. фактически на тиоктовокислотный псевдоожиженный слой, согласно изобретению напыляют раствор тиоктовой кислоты любого происхождения. Напыление или распыление раствора тиоктовой кислоты осуществляют при этом методом распылительной сушки, т. е. при одновременном удалении растворителя и нанесении тиоктовой кислоты на загруженный материал методом, аналогичным структурному гранулированию, или методом, аналогичным нанесению в псевдоожиженном слое.

В принципе при осуществлении способа по изобретению в качестве загружаемой в устройство тиоктовой кислоты любого происхождения, т.е. в качестве загрузки в псевдоожиженном слое, можно использовать сухую или частично увлажненную растворителем тиоктовую кислоту. Особенно предпочтительно при этом использовать увлажненную растворителем тиоктовую кислоту, так как в этом случае отпадает необходимость в дополнительном проведении досушки.

Согласно изобретению количественное соотношение между загрузкой и подвижной фазой, т.е. напыляемой тиоктовой кислотой, не является особенно критическим. Однако количество загрузки не должно быть меньше приблизительно 10 мас. % по отношению к общему количеству получаемого продукта, так как в противном случае успешное проведение способа по изобретению может быть поставлено под сомнение. Далее, не особенно целесообразно, чтобы количество загрузки в псевдоожиженном слое превышало 50 мас.%, поскольку количество наносимого продукта, за исключением тех случаев, когда в качестве загрузки используют продукт, получаемый с помощью способа по изобретению, может при определенных условиях оказаться недостаточным, чтобы обеспечить получение продукта по изобретению, обладающего всем спектром положительных свойств.

Предпочтительно в качестве загрузки в псевдоожиженный слой помещают более 10 мас.% и менее 50 мас.% тиоктовой кислоты по отношению к 100 мас.% сухой тиоктовой кислоты, представляющих собой сумму загруженной и напыляемой тиоктовой кислоты.

С практической точки зрения оказалось наиболее целесообразным использовать загрузку, представляющую собой тиоктовую кислоту любого происхождения, в количестве порядка 25 мас.%, на которую наносят методом напыления остальные 75 мас. % фазы растворителя. При этом мас.% касательно тиоктовой кислоты указаны во всех случаях по отношению к 100 мас.% сухой тиоктовой кислоты, причем под сухой тиоктовой кислотой имеется в виду продукт, получаемый как сумма загруженной фазы (кислоты) и нанесенной напылением тиоктовой кислоты по завершении структурного гранулирования по изобретению.

Как уже упоминалось выше, используемая в качестве загружаемого материала в псевдоожиженном слое или применяемая в качестве псевдоожиженного слоя тиоктовая кислота может быть любого происхождения. Тем не менее согласно изобретению в одном из наиболее предпочтительных вариантов осуществления способа особенно существенные преимущества дает использование увлажненной растворителем тиоктовой кислоты, получаемой с помощью способа, в котором часть тиоктовой кислоты растворяют при температуре от 10oC до 60oC в 5-20 частях растворителя либо смеси растворителей и затем в течение 2-10 час охлаждают до температуры в диапазоне от 0oC до -20oC, причем растворитель, соответственно смесь растворителей имеет диэлектрическую проницаемость ε от 2,5 до 5,5. Этот вариант получения соответствует способу, описанному в заявке Германии DE-A 4235912, причем благодаря применению получаемого по этому способу тиоктовокислотного продукта в способе по изобретению получают продукт, характеризующийся превосходными свойствами в том отношении, что из него без проблем методом таблетирования можно изготавливать высококонцентрированные готовые препаративные формы.

Кроме того, как уже указывалось выше, существенные преимущества получают в тех случаях, когда полученный с помощью способа по изобретению тиоктовокислотный продукт повторно может служить в качестве загружаемого материала. Речь, следовательно, идет при этом о типичном структурном гранулировании.

На результат напыления раствора тиоктовой кислоты на загрузку из сухой или же частично увлажненной растворителем тиоктовой кислоты в псевдоожиженном слое в соответствующей сушилке с таким псевдоожиженным слоем можно воздействовать соответствующим выбором ряда параметров. Так, важную роль для изобретения играют такие параметры, как температура продукта в псевдоожиженном слое, давление, при котором проводится распыление, количество и концентрация распыляемого раствора, а также тип и свойства применяемого растворителя.

В особенно предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению высококонцентрированный раствор тиоктовой кислоты напыляют на загруженный материал, выбирая такую температуру продукта, такое давление распыления и такое расходуемое количество распыляемого раствора, при котором происходит одновременное испарение растворителя и кристаллизация тиоктовой кислоты.

При этом температуру псевдоожиженного слоя, т.е. температуру продукта в псевдоожиженном слое, можно поддерживать в принципе на любом уровне, совместимом с температурой тиоктовой кислоты. Поэтому в предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению распыляемый раствор вводят в псевдоожиженный слой в диапазоне от 0 до 60oC. Особенно предпочтителен для псевдоожиженного слоя диапазон температур от 20 до 40oC.

Касательно давления, при котором проводят распыление, следует отметить, что этот фактор для способа не является особенно критическим. Способ согласно изобретению может осуществляться как при нормальном давлении, небольшом избыточном давлении, так и в вакууме. Способ по изобретению отличается поэтому еще и тем, что напыление можно осуществлять при давлении от 100 до 1200 мбар. Особенно предпочтительные диапазоны давления лежат ниже пределов нормального давления при небольшом вакууме порядка 600-800 мбар. При всех условиях для изобретения особенно предпочтительно проводить распыление таким образом, чтобы в псевдоожиженном слое происходила кристаллизация. Под этим имеется в виду, что продукт в псевдоожиженном слое в процессе осуществления способа трансформируется практически в кристаллическую форму.

Количество самого распыляемого раствора, т.е. иными словами расход раствора в граммах, который напыляют в единицу времени (измерение в минутах) на загруженную массу в псевдоожиженном слое, зависит от различных факторов. Так, в частности, следует учитывать: габариты, соответственно объем устройства, в котором находится псевдоожиженный слой; процесс последовательного образования продукта, так как с ростом количества продукта в псевдоожиженном слое возможно увеличение расхода распыляемого раствора; далее, расход распыляемого раствора регулируют и на него влияет непосредственно крупность зерен и гранулометрический состав; в принципе больший расход распыляемого раствора обусловливает более крупную зернистость.

В качестве растворителей для получения напыляемого раствора может рассматриваться целый ряд соединений, но каждый из этих растворителей должен отвечать одному условию, а именно остаточные количества растворителя в продукте способа должны быть физиологически совместимыми и прежде всего необходимо, чтобы их можно было простыми средствами снизить до допустимых значений или даже ниже. Далее, растворитель должен обладать способностью поглощать и растворять максимально возможное количество тиоктовой кислоты. И, наконец, растворитель должен быть инертным по отношению к продукту, иметь максимально низкую испарительную энтальпию и обладать этими свойствами прежде всего в диапазоне температур, совместимых с тиоктовой кислотой. В качестве растворителей для осуществления изобретения могут служить, например, следующие органические растворители: алифатические углеводороды с длиной углеродной цепи от 3 до 10 атомов углерода, циклоалифатические углеводороды, такие как циклопентан, циклогексан, метилциклогексан, жидкие ароматические углеводороды, алифатические либо циклоалифатические спирты с числом атомов углерода 2-6, эфиры алифатических карбоновых кислот с числом атомов углерода 2-6 либо циклоалифатических карбоновых кислот с числом атомов углерода 3-6 и алифатических спиртов с числом атомов углерода 2-6 либо циклоалифатических спиртов с числом атомов углерода 3-6, алифатические либо циклоалифатические кетоны с числом атомов углерода 3-10, простые эфиры и простые гликолевые эфиры или гомогенные смеси указанных растворителей. К особенно предпочтительным растворителям, которые прежде всего отвечают вышеуказанным требованиям в наибольшей степени, относятся, в частности, ацетон и/или уксусный эфир.

Концентрацию распыляемого раствора можно варьировать согласно изобретению в широких пределах. Так, концентрация распыляемого раствора в одном из вариантов осуществления способа по изобретению составляет от 10 до 80%. Согласно изобретению целесообразно использовать максимально высокие пределы концентрации, так как благодаря этому можно существенно снизить затраты и требуемое количество растворителя для распыляемого раствора.

С помощью способа по изобретению в предпочтительном варианте его выполнения получают сыпучий продукт с насыпной массой от 500 до 900 г/л, имеющий зернистость и свойства частиц, которые обеспечивают возможность его переработки в галеновую форму с целью последующего изготовления твердых готовых препаративных форм, прежде всего для таблетирования высококонцентрированных твердых готовых препаративных форм. Кроме того, остаточное содержание растворителей в продукте, получаемом согласно изобретению, значительно ниже по сравнению с тиоктовой кислотой, получаемой, например, по способу, известному из уровня техники, представленному заявкой Германии DE-A 4235912. Поэтому способ по изобретению в одном из предпочтительных вариантов его выполнения характеризуется тем, что получают продукт с остаточным содержанием органических растворителей в общей сложности менее 1000 част/млн.

Объектом настоящего изобретения является также новая R,S-тиоктовая кислота, отличающаяся тем, что она имеет удельную поверхность более 0,7 м2/г и соответствующее количество мезопор диаметром от 2 до 30 нм.

Удельную поверхность R,S-тиоктовой кислоты по изобретению можно определить с помощью динамических методов исследования, хорошо известных специалисту.

По сравнению с известными R,S-тиоктовыми кислотами продукт по изобретению обладает существенно большей удельной поверхностью. Удельная поверхность R, S-тиоктовой кислоты по изобретению составляет преимущественно 0,8-1,2 м2/г, особенно предпочтительно в пределах от 0,84 до 1,05 м2/г.

Кроме того, R,S-тиоктовая кислота по изобретению обладает определенным количеством так называемых мезопор. Речь идет о порах с диаметром от 2 до 30 нм, наличие которых в обычных тиоктовых кислотах не доказано. Наличие микропор с диаметром менее 2 нм в R,S-тиоктовой кислоте по изобретению не установлено.

В предпочтительном варианте выполнения R,S-тиоктовая кислота по изобретению отличается тем, что объем мезопор с диаметром от 2 до 30 нм на один грамм R,S-тиоктовой кислоты составляет 0,001-0,005 мл/г. Объем пор при этом определяли согласно стандарту DIN 66133 (введен в измененном виде с 1.10.1992).

Наряду с мезопорами тиоктовые кислоты по изобретению имеют также так называемые макропоры. Речь здесь идет о порах диаметром более 30 нм. Объем таких пор на один грамм субстанции, как правило, намного больше объема мезопор. Особые преимущества получают в тех случаях, когда соотношение между объемом мезопор с диаметром от 2 до 30 нм на один грамм R,S-тиоковой кислоты и объемом макропор с диаметром более 30 нм на один грамм R,S- тиоктовой кислоты составляет 1:1000-1:10, предпочтительно 1:200- 1:50.

Тиоктовую кислоту согласно настоящему изобретению используют для изготовления лекарственных средств.

Как указывалось выше, гранулометрический состав продукта по изобретению можно регулировать соответствующим выбором таких параметров, как температура продукта, давление, при котором проводят распыление, расходуемое количество распыляемого раствора, конструктивные особенности распылительных сопел и варьирование их размещения. При последующем использовании продукта по изобретению для таблетирования не наблюдалось таких отрицательных явлений, как прилипание к пресс-форме или растрескивание таблеток, которые характерны для получаемых в настоящее время форм тиоктовой кислоты. Благодаря этому отпадает необходимость в использовании особенно дорогостоящего способа гранулирования для переработки в галеновую форму.

Ниже изобретение подробнее поясняется на примерах.

Пример 1
Сушилка с псевдоожиженным слоем фирмы Glatt под названием GPCG 1/Topspray с подводом/ отводом воздуха; двухструйное сопло d=1,2 мм; расположение сопла "вверху"; давление распыления: 1,4 бар.

Загрузка: 250 г тиоктовой кислоты (просеянная <1250 мкм).

Распыляемый раствор: 750 г тиоктовой кислоты, 1125 г уксусного эфира.

Загрузку с помощью теплого (приблизительно 40oC) приточного воздуха нагревают до 30oC и при этой температуре продукта начинают распыление раствора. Расход: 25 г/мин, причем дозировку постепенно увеличивают до 58 г/мин. Температуру приточного воздуха поддерживают постоянной на уровне 40oC. Температура продукта сохраняется в пределах 28-32oC. После завершения распыления продукт при той же температуре 30oC оставляют в течение 10 мин на досушку.

Результат:
Выход: 890 г сыпучего продукта
Ситовый анализ: 94% < 500 мкм
Насыпная масса: 616 г/л
Пример 2
Сушилка с псевдоожиженным слоем фирмы Glatt под названием GPCG 1/Topspray с двухструйным соплом d=1,2 мм; расположение сопла "вверху"; давление распыления: 1,4 бар.

Загрузка: 250 г тиоктовой кислоты (просеянная <1250 мкм).

Распыляемый раствор: 750 г тиоктовой кислоты, 1125 г ацетона.

Загрузку с помощью теплого (приблизительно 30oC) приточного воздуха нагревают до 20oC и при этой температуре продукта начинают распыление раствора. Расход: 38 г/мин, причем дозировку постепенно увеличивают до 61 г/мин. Температуру приточного воздуха поддерживают постоянной на уровне 30oC. Температура продукта сохраняется в пределах 19-22oC. После завершения распыления продукт при температуре 30oC оставляют в течение 10 мин на досушку.

Результат:
Выход: 910 г сыпучего продукта
Ситовый анализ: 99% <500 мкм
Насыпная масса: 680 г/л
Пример 3
Сушилка с псевдоожиженным слоем фирмы Glatt под названием GPCG 1/Topspray с двухструйным соплом d=1,2 мм; расположение сопла "вверху"; давление распыления: 1,4 бар.

Загрузка: 250 г тиоктовой кислоты (просеянная <1250 мкм).

Распыляемый раствор: 750 г тиоктовой кислоты, 1125 г ацетона.

Загрузку с помощью теплого (приблизительно 40oC) приточного воздуха нагревают до 30oC и при этой температуре продукта начинают распыление раствора. Расход: 25 г/мин, причем дозировку постепенно увеличивают до 59 г/мин. Температуру приточного воздуха поддерживают постоянной на уровне 40oC. Температура продукта сохраняется в пределах 28-32oC. После завершения распыления продукт при температуре 30oC оставляют в течение 10 мин на досушку.

Результат:
Выход: 970 г сыпучего продукта
Ситовый анализ: 99% <500 мкм
Насыпная масса: 690 г/л
Пример 4
Сушилка с псевдоожиженным слоем фирмы Glatt под названием GPCG 1/Topspray с двухструйным соплом d=l,2 мм; расположение сопла "вверху"; давление распыления: 1,4 бар.

Загрузка: 250 г тиоктовой кислоты (просеянная <1250 мкм).

Распыляемый раствор: 750 г тиоктовой кислоты, 1125 г уксусного эфира.

Загрузку с помощью теплого (приблизительно 30oC) приточного воздуха нагревают до 20oC и при этой температуре продукта начинают распыление раствора. Расход: 40 г/мин, причем дозировку постепенно увеличивают до 65 г/мин. Температуру приточного воздуха поддерживают постоянной на уровне 30oC. Температура продукта сохраняется в пределах 19-23oC. После завершения распыления продукт при температуре 30oC оставляют в течение 10 мин на досушку.

Результат:
Выход: 920 г сыпучего продукта
Ситовый анализ: 99% <500 мкм
Насыпная масса: 686 г/л
Пример 5
Сушилка с псевдоожиженным слоем фирмы Glatt под названием GPCG 1/Topspray с двухструйным соплом d=1,2 мм; расположение сопла "вверху"; давление распыления: 1,4 бар.

Загрузка: 250 г тиоктовой кислоты (просеянная <1250 мкм).

Распыляемый раствор: 750 г тиоктовой кислоты, 1125 г этанола.

Загрузку с помощью теплого (приблизительно 30oC) приточного воздуха нагревают до 20oC и при этой температуре продукта начинают распыление раствора. Расход: 43 г/мин, причем дозировку постепенно увеличивают до 64 г/мин. Температуру приточного воздуха поддерживают постоянной на уровне 30oC. Температура продукта сохраняется в пределах 20-23oC. После завершения распыления продукт при температуре 30oC оставляют в течение 10 мин на досушку.

Результат:
Выход: 912 г сыпучего продукта
Ситовый анализ: 98% < 500 мкм
Насыпная масса: 680 г/л
В примерах 6 и 7 применяли сухую тиоктовую кислоту со следующим остаточным содержанием растворителей:
Циклогексан: 3200 част./млн
Уксусный эфир: 1900 част./млн
Пример 6
Сушилка с псевдоожиженным слоем фирмы Glatt под названием GPCG 15/Topspray с циркуляционным газом; двухструйное сопло d=2,2 мм; расположение сопла "вверху"; давление распыления: 1,8 бар.

Загрузка: 4 кг тиоктовой кислоты (гранулированный продукт).

Распыляемый раствор: 16,8 кг тиоктовой кислоты, 25 кг ацетона.

Расход воздуха (псевдоожиженный слой): 400-550 м3/час.

Загрузку с помощью теплого (приблизительно 30oC) приточного воздуха нагревают до 20oC и при этой температуре продукта начинают распыление раствора. Расход: 330 г/мин, причем дозировку постепенно увеличивают до 620 г/мин. Температуру приточного воздуха поддерживают постоянной на уровне 30oC. Температура продукта сохраняется в пределах 16-18oC. После завершения распыления продукт при температуре 30oC оставляют в течение 10 мин на досушку.

Результат:
Выход: 19,9 кг сыпучего продукта
Содержание: 98,3 мас.%
Содержание полимеров: < 2 мас.%
Ситовый анализ:
1% > 1000 мкм
11% > 710 мкм
70% > 500 мкм
9% > 355 мкм
8% > 250 мкм
1% > 100 мкм
Насыпная масса: 770 г/л
Остаточное содержание растворителей:
циклогексан: 104 част./млн
уксусный эфир: 22 част./млн
ацетон: 345 част./млн
Пример 7
Сушилка с псевдоожиженным слоем фирмы Glatt под названием GPCG 15/Topspray с циркуляционным газом; двухструйное сопло d=2,2 мм; расположение сопла "в центре"; давление распыления: 1,2-1,5 бар.

Загрузка: 4 кг тиоктовой кислоты (просеянный продукт).

Распыляемый раствор: 16,8 кг тиоктовой кислоты, 25 кг ацетона.

Расход воздуха (псевдоожиженный слой): 390-600 м3/час.

Загрузку с помощью теплого (приблизительно 30oC) приточного воздуха нагревают до 20oC и при этой температуре продукта начинают распыление раствора. Расход: 386 г/мин, причем дозировку постепенно увеличивают до 470 г/мин. Температуру приточного воздуха поддерживают постоянной на уровне 30oC. Температура продукта сохраняется в пределах 19-20oC. После завершения распыления продукт при температуре 30oC оставляют в течение 10 мин на досушку.

Результат:
Выход: 19,3 кг сыпучего продукта
Содержание: 98,5 мас.%
Содержание полимеров: <2 мас.%
Ситовый анализ:
3% > 1000 мкм
5,1% > 710 мкм
53% > 500 мкм
37,5% > 250 мкм
0,5% > 100 мкм
Насыпная масса: 728 г/л
Остаточное содержание растворителей:
циклогексан: 576 част./млн
уксусный эфир: 151 част./млн
ацетон: 257 част./млн
Пример 8
Сушилка с псевдоожиженным слоем фирмы Glatt под названием GPCG 15/Topspray с циркуляционным газом; двухструйное сопло d=2,2 мм; расположение сопла "в центре"; давление распыления: 2 бара.

Загрузка: 4 кг тиоктовой кислоты (влажный продукт).

Распыляемый раствор: 10 кг тиоктовой кислоты, 18 кг уксусного эфира.

Расход воздуха (псевдоожиженный слой): 500 м3/час.

Загрузку с помощью теплого (приблизительно 30oC) приточного воздуха нагревают до 26oC и при этой температуре продукта в течение 10 мин проводят предварительную сушку и начинают распыление раствора. Расход: 240 г/мин, причем дозировку постепенно увеличивают до 500 г/мин. Температуру приточного воздуха поддерживают постоянной на уровне 30oC. Температура продукта сохраняется в пределах 19-24oC. После завершения распыления продукт при температуре 35oC оставляют в течение 10 мин на досушку.

Результат:
Выход: 11,5 кг сыпучего продукта
Содержание: 99,6 мас.%
Содержание полимеров: <1 мас.%
Ситовый анализ:
0,10% > 2000 мкм
0,40% > 1400 мкм
0,90% > 1000 мкм
2,19% > 710 мкм
4,78% > 500 мкм
6,39% > 355 мкм
33,3% > 250 мкм
45,56% > 180 мкм
6,18% > 125 мкм
0,20% > 90 мкм
0,00% > 63 мкм
Пример 9
Для последующей спецификации и описания продукта по изобретению проводились исследования по определению удельной поверхности и порораспределения. В этих исследованиях использовали следующие формы тиоктовой кислоты:
проба 1 (образец, предлагаемый на рынке)
проба 2 (образец, предлагаемый на рынке)
проба 3 (продукт, использовавшийся в примерах 6-8)
проба 4 (продукт по изобретению, полученный в примере 6)
проба 5 (продукт по изобретению, полученный в примере 7)
проба 6 (продукт по изобретению, полученный в примере 8).

В ходе исследований проводили:
1. Определение удельной поверхности по методу с использованием газа-носителя (точечный метод). Принципы этого метода (без подробного указания его параметров) описаны в стандарте DIN 66131, абз-4.3.4. В ASTM D 4567-86 ("Standard Test Method for Single-Point Determination of Specific Surface Area of Catalysts Using Nitrogen Adsorption by Continuous Flow Method") имеется подробное описание этого стандарта. В отличие от этого стандарта отсос газа в потоке азота проводили при комнатной температуре.

2. Определение объема мезопор и их распределение осуществляли с помощью аппаратурно-программного обеспечения ASAP 2400 (фирма Micromeritics) на основании данных статистически-объемно-аналитического измерения изотермы сорбции азота при температуре 77К (ср. стандарт DIN 66131): Объем мезопор определяли путем пересчета адсорбированного при p/p0=0,931 (соответствует диаметру пор приблизительно 30 нм) объема газа на объем конденсата, при необходимости с учетом объема микропор. Распределение мезопор рассчитывали с помощью метода Barett, Joyner и Halenda (ASTM D 4641-88) по изотерме сорбции. Этот метод описан в стандарте DIN 66134 (норматив 8). Предварительную обработку проб проводили при комнатной температуре под вакуумом.

Ниже приведены данные по прессованию тиоктовой кислоты.

Фирмой Degussa IC-FE-0 на опытном производстве лекарственных препаратов (PEGF) было изготовлено несколько опытных партий тиоктовой кислоты с различными размерами частиц. Из них на опытном производстве лекарственных препаратов на основании предварительных экспериментов по подбору необходимых размеров частиц активного вещества были отобраны три партии (см. табл. 2).

Были приготовлены таблетки с каждой партией активного вещества весом 600 мг как на основании рецептуры приготовления готовой формы Thioclacid 600 (гранулированный), так и путем прямого прессования (новая рецептура, без гранулирования). Результаты исследований приведены в табл. 3.

Как видно из данных табл. 3, для всех образцов при прессовании не наблюдалось прилипания таблеток к таблетирующему устройству, а также для всех образцов не наблюдалось растрескивания. Таблетки, приготовленные на базе партии # 706/94 (наиболее крупная фракция) в сравнении с другими имели неудовлетворительные свойства: при гранулировании прочность продукта находилась на низком уровне, а при прессовании наблюдалось расслоение смеси. Две другие партии тиоктовой кислоты (# 703/94 и # 719/94) по своим таблетирующим свойствам практически не отличались друг от друга.

Кроме того, при проведении указанных испытаний во всех экспериментах по прямому таблетированию (прессованию) наблюдалась более или менее выраженная тенденция к расслоению. Таким образом, при изготовлении таблеток предпочтительным очевидно является гранулирование.

Ниже приведены дополнительные данные как путем гранулирования, так и путем прямого таблетирования с большим количеством тиоктовой кислоты (при загрузке примерно 10 г) с размерами частиц, соответствующими партиям #703/94 и #709/94, с целью установить возможное различие между этими двумя партиями.

Готовили таблетки, покрытые пленкой, на базе тиоктовой кислоты 200. Все приведенные ниже ингредиенты в составе таблеток необходимо разделить на 100.

1. Состав покрытой пленкой одной таблетки.

α-липоевая кислота (тиоктовая кислота) - 200,000 мг
Дополнительные компоненты:
Лактоза 1 H2O (лактоза GK крупнокристаллическая) - 150,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (МСС Sanaq 101 L или Avicel PH 101) - 106,000 мг,
Кукурузный крахмал - 27,000 мг
Поливидон (Kollidon 25) - 9,000 мг
Стеарат магния - 6,000 мг
Высокодисперсный диоксид кремния (Аэросил 200) - 2,000 мг - Итого 500,000 мг
2. Объем одной загрузки.

Тиоктовая кислота 200 (таблетки) - 560,000 кг (1,12 мил.штук).

Тиоктовая кислота - 224,000 кг
Лактоза GK - 168,000 кг
МСС Sanaq 101 L или Avicel PH 101 - 118,720 кг
Кукурузный крахмал - 30,240 кг
Kollidon 25 - 10,280 кг
Стеарат магния - 6,720 кг
Аэросил 200 - 2,240 кг
Очищенная вода - (120-160) - Итого 560,000 кг.

При приготовлении 100%-ного состава таблетки навеску компенсируют снижением добавки лактозы.

3. Приготовление гранулята
10,080 кг Kollidon 25 растворяют в 120 кг очищенной воды, получая раствор для приготовления гранулята:
224,000 кг тиоктовой кислоты
168,000 кг лактозы GK
83,400 кг Sanaq 101 L (или Avicel РН 101) и
30,240 кг кукурузного крахмала.

Полученный раствор для приготовления гранулята дополнительно смачивают введением до 40 кг очищенной воды и высушивают.

Температура приточного воздуха: 40-60oC,
температура отводимого воздуха: 25-40oC,
продолжительность сушки: 60-90 мин.

В данном случае при приготовлении 100%-ного состава таблетки компенсацию осуществляют снижением добавки лактозы.

4. Приготовление массы для прессования
При приготовлении массы для прессования используют гранулят следующего состава:
35,320 кг МСС Sanaq 101 L (или Avicel РН 101)
2,240 кг Аэросила 200 и
6,720 кг стеарата магния.

Массу для прессования просеивают и гомогенизируют. Полученную массу прессуют на круговом прессе в таблетки весом 500 мг, диаметром 11 мм и с радиусом кривизны (выпуклости) 8,5 мм.

Похожие патенты RU2159240C2

название год авторы номер документа
АНТАГОНИСТЫ РИЛИЗИНГ-ФАКТОРА ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩЕГО ГОРМОНА (ЛГ-РФ) (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 1996
  • Бекерс Томас
  • Бернд Михаэль
  • Кленнер Томас
  • Кучер Бернгард
  • Шарпентье Парисил-Мари
  • Эмиг Петер-Пауль
RU2163910C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Де Бер Энн Х.
  • Сарликиотис Вернер
RU2140260C1
ПИРИДО[3,2-Е]ПИРАЗИНОНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРЕПАРАТ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА 1996
  • Хефген Норберт
  • Бюхнер Томас
  • Ахтеррат-Тукерманн Уте
  • Зеленый Штефан
  • Кучер Бернгард
RU2143433C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА (ВАРИАНТЫ), ПЕПТИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНИМАЯ СОЛЬ (ВАРИАНТЫ) И НОНА- И ДЕКАПЕПТИДЫ - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА 1994
  • Энгель Юрген
  • Кутчер Бернхард
  • Бернд Михаэль
  • Нимайер Ульф
RU2154492C2
СЛАБОРАСТВОРИМАЯ СОЛЬ АНАЛОГА РГ-ЛГ, СЛАБОРАСТВОРИМАЯ СОЛЬ АНАЛОГА БОМБЕЗИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, МЕДИЦИНСКИЙ ПРЕПАРАТ 1994
  • Энгель Юрген
  • Клоккерс-Бетке Карин
  • Рейссман Томас
  • Хильгард Петер
RU2152222C1
ИММУНОФИЛИН-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ЛИГАНДЫ В КАЧЕСТВЕ АНТИАСТМАТИЧЕСКИХ И ИММУНОДЕПРЕССАНТНЫХ АГЕНТОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ГОТОВАЯ ФОРМА, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1997
  • Банг Хольгер
  • Брунэ Кай
  • Квинкерт Герхард
  • Кучер Бернгард
  • Райхерт Дитмар
  • Шайбле Ханс-Гюнтер
RU2172743C2
ТАБЛЕТКА И ГРАНУЛЯТ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1991
  • Дитер Зауербир[De]
  • Юрген Энгель[De]
  • Экхард Милсманн[De]
RU2070040C1
ФЛЮПИРТИН - ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ С АКТИВНОСТЬЮ АНТАГОНИСТА ЭКСАЙТОРНЫХ АМИНОКИСЛОТ 1994
  • Шварц Михаэль
  • Пергандэ Габриэла
  • Энгель Юрген
  • Никель Бернд
  • Ульрих Найнц
  • Зеленый Штефан
RU2166318C2
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИФОСФАМИДА 1991
  • Дитер Зауербир[De]
  • Юрген Энгель[De]
  • Экхард Мильманн[De]
  • Клаус Мольге[De]
  • Отто Исаак[De]
RU2039553C1
N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНДОЛ-3-ГЛИОКСИЛАМИДЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ И ИММУНОДЕПРЕССИВНЫМ/ИММУНОМОДУЛЯТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ(ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 1997
  • Брунэ Кай
  • Зеленый Штефан
  • Кучер Бернгард
  • Лебо Гийом
  • Менсью Сесилия
  • Эмиг Петер
RU2237661C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 159 240 C2

Реферат патента 2000 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЫПУЧЕЙ R,S-ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ, R,S-ТИОКТОВАЯ КИСЛОТА

Описывается способ получения сыпучей тиоктовой кислоты, которую можно перерабатывать в галеновую форму для последующего изготовления методом прессования высококонцентрированных твердых препаративных форм с содержанием биологически активных веществ более 200 мг чистой субстанции. Способ отличается тем, что тиоктовую кислоту любого происхождения загружают в установку, обеспечивающую образование псевдоожиженного слоя, с последующим впрыскиванием в нее раствора тиоктовой кислоты любого происхождения с получением структурного гранулята тиоктовой кислоты, методом напыления при одновременном удалении растворителя. Описывается также R, S-тиоктовая кислота. Технический результат - упрощение процесса и получение чистой фармацевтически применимой формы тиоктовой кислоты. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 159 240 C2

1. Способ получения сыпучей тиоктовой кислоты, которую можно перерабатывать в галеновую форму для последующего изготовления методом прессования высококонцентрированных твердых препаративных форм с содержанием биологически активных веществ более 200 мг чистой субстанции, отличающийся тем, что тиоктовую кислоту любого происхождения загружают в устройство, обеспечивающее образование псевдоожиженного слоя, с распылением в устройстве раствора тиоктовой кислоты любого происхождения с получением структурного гранулята тиоктовой кислоты напылением указанного раствора на загрузку при одновременном удалении растворителя. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве загружаемой в устройство тиоктовой кислоты любого прохождения используют увлажненную растворителем тиоктовую кислоту. 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве загрузки в псевдоожиженный слой помещают более 10 мас.% и менее 50 мас.% тиоктовой кислоты по отношению к 100 мас.% сухой тиоктовой кислоты, представляющих собой сумму загруженной и напыляемой тиоктовой кислоты. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что загружают приблизительно 25 мас. % тиоктовой кислоты по отношению к 100 мас.% сухой тиоктовой кислоты, представляющих собой сумму загруженной и напыляемой тиоктовой кислоты. 5. Способ по одному из пп.2-4, отличающийся тем, что увлажненную растворителем тиоктовую кислоту получают с помощью способа, в котором часть тиоктовой кислоты растворяют при температуре 10 - 60oC в 5-20 ч. растворителя либо смеси растворителей и в течение 2-10 ч охлаждают до температуры в пределах от 0 до - 20oC, причем растворитель, соответственно смесь растворителей имеет диэлектрическую проницаемость Σ от 2,5 до 5,5. 6. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что загружаемую в псевдоожиженный слой тиоктовую кислоту получают с помощью способа по п.1. 7. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что его осуществляют путем соответствующего выбора температуры продукта, давления распыления и расходуемого количества распыляемого раствора с применением высококонцентрированного раствора тиоктовой кислоты при одновременном испарении растворителя и кристаллизации тиоктовой кислоты. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что распыляемый раствор вводят в псевдоожиженный слой при температуре последнего от 0 до 60oC. 9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что напыление раствора осуществляют при давлении 100 - 1200 мбар. 10. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что для получения распыляемого раствора применяют ароматические, алифатические или циклоалифатические органические растворители, предпочтительно ацетон и/или уксусный эфир. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что распыляемый раствор применяют в концентрации от 10 до 80%. 12. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что получают сыпучий продукт с насыпной массой от 500 до 900 г/л, имеющий зернистость и свойства частиц, которые обеспечивают возможность его переработки в галеновую форму для последующего изготовления твердых готовых препаративных форм и прежде всего для таблетирования высококонцетрированных твердых готовых препаративных форм. 13. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что получают продукт с остаточным содержанием органических растворителей в общей сложности менее 1000 ч./млн. 14. R, S-Тиоктовая кислота, отличающаяся тем, что она имеет удельную поверхность более 0,7 м2/г и соответствующее количество мезопор диаметром от 2 до 30 нм. 15. R, S-Тиоктовая кислота по п.14, отличающаяся тем, что объем мезопор диаметром от 2 до 30 нм на 1 г R, S-тиоктовой кислоты составляет 0,001-0,005 мл/г. 16. R, S-Тиоктовая кислота по п.14 или 15, отличающаяся тем, что соотношение между объемом мезопор диаметром от 2 до 30 нм на 1 г R, S-тиоктовой кислоты и объемом макропор диаметром более 30 нм на 1 г R, S-тиоктовой кислоты составляет от 1 : 1000 до 1:10, предпочтительно от 1:200 до 1:50.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2000 года RU2159240C2

2-Полиоксиалкил-1,3-дитиан-4-валерьяновые кислоты или их натриевые соли, как исходные соединения для синтеза оптически активных липоевых кислот 1976
  • Чеботарева Людмила Григорьевна
  • Юркевич Александр Морисович
SU667556A1
DE 4235912 A1, 28.04.1994
DE 4229914 A1, 10.03.1994.

RU 2 159 240 C2

Авторы

Хорст Бетге

Курт Клостерманн

Роланд Меллер

Герхард Затор

Даты

2000-11-20Публикация

1996-03-20Подача