Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего начала 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-метил] - 4Н-карбазол-4-он, в частности к высушенной замораживанием дозовой форме для перорального введения, которая быстро дезинтегрируется.
Описан (патент UK N 2153821В) 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил 3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-метил] -4Н-карбазол-4-он, в настоящее время известный как ондансетрон, который может быть представлен формулой (1),
и его физиологически приемлемые соли, сольваты и их физиологически приемлемые эквиваленты.
Ондансетрон является высокоселективным и мощным антогонистом 5-гидрокситриптамина по отношению к 5НТ3 рецепторам и может быть использован для лечения разнообразных состояний, излечиваемых применением антагонистов 5НТ3 рецепторов, таких, например, как рвота (публикации заявок на Европейский патент 226266 и 201165) и тревожность.
Многочисленные клинические исследования продемонстрировали эффективность ондансетрона в лечении рвоты, в особенности тошноты и рвоты, обусловленных химио- и радиотерапией злокачественных новообразований, и послеоперационных тошноты и рвоты. В этих исследованиях ондансетрон всегда применялся в форме соли, в частности в форме дигидрохлорида дигидрата, либо путем инъекции, либо перорально.
Пероральное применение в форме обычной таблетки, пилюли или капсулы обычно представляет собой предпочтительный путь применения фармацевтических средств, поскольку этот способ обычно удобен и приемлем для пациентов. К сожалению, такие композиции могут иметь некоторые недостатки, в частности при лечении пациентов детского и старческого возраста, которым может не нравиться или которым может быть трудно проглатывать подобные составы, а также в тех случаях, когда применение обычной таблетки, пилюли или капсулы невозможно. Весьма желательно, особенно при лечении острых состояний, чтобы фармацевтические композиции характеризовались быстрым и предсказуемым началом действия в сочетании с сохраняющейся активностью и хорошей биодоступностью. Быстрое всасывание может быть достигнуто посредством парентеральной инъекции, но это неприемлемо для некоторых пациентов, в особенности в тех случаях, когда лекарство применяется без прямого медицинского наблюдения, то есть применяется самим пациентом.
Одним из способов решения этой проблемы является применение твердой дозовой формы, которая быстро дезинтегрируется во рту, такой как высушенная замораживанием твердая дозовая форма (патент UK 1548022, 2111423, 2119246, 2114440, 2111184, 2120370, патент US 5046618 и 5188825).
Мы обнаружили, однако, что гидрохлорид дигидрат ондансетрона, как и многие другие лекарства, имеет характерный горький вкус, и это представляет собой недостаток твердой дозовой формы, которая быстро дезинтегрируется во рту. Более того, хорошо известно, что пациенты иногда не заканчивают необходимый курс лекарства, если им прописывают пероральные препараты с особо неприятным вкусом. До некоторой степени горький вкус может быть замаскирован использованием подсластителей и ароматизаторов, хотя этот способ не является полностью удовлетворительным и во рту после приема остается неприятное ощущение. В добавок, могут иметь место обстоятельства, при которых нежелательно или неприемлемо использование подсластителей или ароматизаторов.
К нашему удивлению мы обнаружили, что высушенная замораживанием твердая дозовая форма, которая быстро дезинтегрируется во рту, содержащая ондансетрон в форме свободного основания, представляет собой особенно удобную фармацевтическую композицию.
Таким образом, согласно данному изобретению в первом аспекте предложена высушенная замораживанием твердая дозовая форма для перорального применения, способная быстро дезинтегрироваться во рту, содержащая ондансетрон в форме свободного основания или фармацевтически приемлемого сольвата и один или большее количество фармацевтически приемлемых эксципиентов.
"Быстро дезинтегрироваться" означает, что дозовая форма дезинтегрируется в воде за 10 с при испытании определенным (патент UK 1548022) способом. Предпочтительно, чтобы препарат распадался за 5 с или меньшее время.
Предпочтительно, чтобы высушенная замораживанием твердая дозовая форма, описанная в данном изобретении, содержала ондансетрон в форме свободного основания. Специалистам известно, что ондансетрон содержит один хиральный центр (указанный в формуле (1)) и что, таким образом, ондансетрон существует в форме оптических изомеров (то есть энантиомеров). Данное изобретение включает в себя все изомеры ондансетрона и его фармацевтически приемлемые сольваты, включая все таутомерные и оптические формы и все смеси ондансетрона, включая рацемические смеси.
Удобно, чтобы ондансетрон в пересчете на свободное основание составлял от 0,1 до 10% от массы препарата, например от 1 до 5%, предпочтительно от 2,5 до 4%, например около 3,2% по массе. Удобно, чтобы содержание ондансетрона в высушенной замораживанием дозовой форме в пересчете на свободное основание составляло от 0,1 до 100 мг, например от 0,5 до 50 мг, а предпочтительно от 1 до 25 мг, например 4 или 8 мг.
Высушенные замораживанием дозовые формы, описанные в данном изобретении, на удивление, не обладают горьким вкусом, характерным для соответствующих композиций, содержащих ондансетрон дигидрохлорид дигидрат.
Чтобы быть способными быстро дезинтегрироваться, высушенные замораживанием дозовые формы могут содержать сочетание фармацевтически приемлемых водорастворимых или диспергирующих в воде носителей, например известных из патента UK 1548022. Материалы, пригодные для использования в качестве носителей, включают в себя, например, желатин (включая частично гидролизованный желатин), полисахариды, такие как гидролизованный декстран, декстрин и альгинаты (например, альгинат натрия) или смеси вышеупомянутых носителей друг с другом и с другими носителями, такими как поливиниловый спирт, поливинилпирролидин или гуммиарабик.
Традиционные эксципиенты, которые также могут быть использованы в высушенных замораживанием дозовых формах, описанных в данном изобретении, включают в себя консерванты, ароматизаторы, красители, подсластители, наполнители и их смеси.
Приемлемые консерванты включают в себя один или большее число аклилгидроксибензоатов или их солей, таких как метил-, этил-, пропил- и/или бутилгидроксибензоаты; сорбиновую кислоту или ее соль; бензойную кислоту или ее соль; и их смеси. В наиболее предпочтительном случае высушенные замораживанием дозовые формы, описанные в данном изобретении, содержат метил- и пропилгидроксибензоаты и их натриевые соли.
Приемлемые ароматизаторы включают в себя клубничный, вишневый, мятный и карамельный ароматизаторы, в особенности клубничный ароматизатор.
Приемлемые подсластители включают в себя, к примеру, сахара, такие как сахароза, лактоза и глюкоза, цикламат и его соли, сахарин и его соли и аспартам. Предпочтительным подсластителем высушенной замораживанием дозовой формы, описанной в данном изобретении, является аспартам.
Приемлемые наполнители включают в себя многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит и ксилит или их смеси, которые улучшают физические свойства высушенных замораживанием дозовых форм. Наиболее предпочтительно, чтобы высушенные замораживанием дозовые формы, описанные в данном изобретении, содержали маннит.
Специалистам очевидно, что высушенные замораживанием дозовые формы, способные быстро дезинтегрироваться, могут быть приготовлены известными способы, такими, например, как описаны в вышеупомянутых ссылках.
Специалистам также очевидно, что в вышеупомянутых ссылках описаны приемлемые способы упаковки лиофилизированных препаратов, описанных в данном изобретении.
Удобно готовить водную композицию компонентов, затем разливать в соответствующие формы, замораживать и запечатывать приклеивающейся к формам крышкой так, чтобы форма содержала одну дозовую форму. Предпочтительно дозовую форму упаковывают в пакет из двойной фольги.
Удобно, чтобы вес водной композиции, заливаемой в форму (вес влажного наполнения), составлял от 50 до 750 мг, например от 100 до 500 мг, в частности 125 или 250 мг.
В соответствии с дальнейшим предпочтительным аспектом данного изобретения предложена высушенная замораживанием дозовая форма для перорального применения, способная быстро дезинтегрироваться, содержащая ондансетрон в форме свободного основания, желатин, метилгидроксибензоат натрия, пропилгидроксибензоат натрия, клубничный ароматизатор, аспартан и маннит.
В соответствии с дальнейшим предпочтительным аспектом данного изобретения предложена высушенная замораживанием дозовая форма, в которой вес влажного наполнения составляет 150 или 250 мг.
В соответствии с вышеуказанными предпочтительными аспектами изобретения особо предпочтительной является высушенная замораживанием дозовая форма, в которой содержание ондансетрона составляет от 1 до 25 мг, например 4 или 8 мг.
В дальнейшем аспекте изобретения предложен способ лечения млекопитающих, включая людей, страдающих состояниями, опосредованными действием 5НТ на 5НТ3 рецепторы, при котором применяют способную быстро дезинтегрироваться высушенную замораживанием дозовую форму для перорального применения, содержащую ондансетрон в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемый сольват и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Подразумевается, что под лечением понимается как профилактика, так и облегчение установленных симптомов.
Состояния, опосредованные действием 5НТ на 5НТ3 рецепторы, включают в себя рвоту; расстройства когнитивной функции, такие как деменция, в особенности дегенеративная деменция (включая старческую деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, хорею Ханктингтона, болезнь Паркинсона и болезнь Крейтцфельда-Якоба) и сосудистая деменция (включая многоочаговую деменцию), также как и деменция, связанная с объемными внутричерепными поражениями, травмой, инфекциями и подобными состояниями (включая ВИЧ-инфекцию), мектаболизмом, токсинами, аноксией и дефицитом витаминов; а также незначительные нарушения когнитивной функции, связанные со старением, в частности возрастное снижение памяти; психические расстройства, такие как шизофрения и мания; тревожные расстройства, включая панические расстройства, агорафобию, социальную фобию, простые фобии, обязывающие расстройства, посттравматические стрессовые расстройства, смешанные тревожно-деспрессивные расстройства и генерализованную тревожность; синдром дискинезии кишечника, а также лекарственную и наркотическую зависимость. Прочие состояния, опосредованные таким же образом, включают в себя зуд, в особенности вызванный холестазом; парез желудка; симптомы желудочно-кишечной дисфункции, характерные для пептической язвы, рефлюкс-эзофагита, метеоризма и диспепсии; мигрень; ожирение и такие состояния, как булимия, боль и депрессия.
Эмезис, то есть тошнота, икота и рвота, подразделяются на острые, отсроченные и ожидаемые. Ондансетрон полезен в лечении рвоты любой природы. Например, рвота может быть вызвана лекарствами, такими как вещества для химиотерапии рака, а именно алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил); цитотоксические антибиотики (например, дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин); антиметаболиты (например, цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил); алкалоиды барвинка (например, этопозит, винбластин и винкристин); и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин, гидроксимочевина и их различными комбинациями; лучевой болезнью; рентгенотерапией, например облучением грудной клетки или живота при лечении рака; ядами; токсинами, такими как токсины, образованные метаболическими расстройствами или инфекцией, например гастритом, или высвобождаемые при бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекции; беременностью; вестибулярными расстройствами, такими как воздушная, морская и транспортная болезнь, вертиго, головокружением и болезнью Миньера; послеоперационной слабостью, обструкцией желудочно-кишечного тракта; парезом желудочно-кишечного тракта; висцеральной болью (например, при инфаркте миокарда или перитоните); мигренью; повышенным внутричерепным давлением; пониженным внутричерепным давлением (например, при высотной болезни); опиоидными аналгетиками, такими как морфин; желудочно-пищеводным рефлюксом; несварением желудка; злоупотреблением пищей или спиртным; повышенной кислотностью, отрыжкой/регургитацией; изжогой (например, эпизодической изжогой, ночной изжогой, изжогой после приема пищи) и диспепсией.
Высушенные замораживанием дозовые формы, описанные в данном изобретении, весьма полезны в лечении рвоты, в особенности рвоты, связанной с химио- и рентгенотерапией рака, но также и послеоперационной рвоты. Очевидно, что точная терапевтическая доза действующего начала должна зависеть от возраста и состояния пациента и природы заболевания и подлежит определению исключительно лечащим врачем.
Однако в целом эффективные дозы для лечения состояний, опосредованных действием на 5НТ, на 5НТ3 рецепторы, например рвоты, находятся в диапазоне от 0,05 до 100 мг, например от 0,1 до 50 мг, а предпочтительно от 0,5 до 25 мг, например 4, 8 или 16 мг на единицу приема, которые можно применять однократно или несколько раз в день, например от 1 до 4 раз.
Примеры, приведенные в табл. 1, иллюстрируют изобретение, но не являются ограничивающими.
Компоненты состава смешиваются, например, способом, описанным в патентах, на которые здесь имеются ссылки.
Затем суспензия разливается в углубления тара-блистра. Для доз в 4 мг вес наполнения 125 мг, для доз в 8 мг 250 мг. Суспензия замораживается, высушивается замораживанием и затем запечатывается приклеивающимся к форме (блистру) листом, так, например, как описано в патентах, на которые здесь имеются ссылки.
Время дезинтеграции дозовых форм, описанных в табл.1, определяли для трех отдельных серий, содержащих по 4 мг, и трех отдельных серий, содержащих по 8 мг ондансетрона.
Указанные дозовые формы до исследования хранили при трех различных условиях в течение времени хранения от 0 до 36 месяцев. Время дезинтеграции определяли способом, который раскрыт в патенте UK 1 548 022, указанный способ определения времени дезинтеграции упомянут выше. Результаты определения времени дезинтеграции дозовых форм по изобретению представлены в табл. 2-8 [Zofran является одним из названий ондансетрона].
Из представленных материалов видно, что заявленные дозовые формы имеют время дезинтеграции не более 2 секунд, что соответствует определению "быстро дезинтегрироваться", приведенному выше.
Было проведено исследование эффективности дозовой формы по данному изобретению и традиционной таблетки, содержащей ондансетрон, при лечении рвоты и тошноты у больных раком, проходивших курс химиотерапии циклофосфамидом.
Анализ результатов, полученных при проведении указанных исследований, показывает, что эффективность заявленной дозовой формы при лечении тошноты и рвоты эквивалентна эффективности традиционных таблеток ондансетрона.
Сравнение эффективности быстро дезинтегрирующейся дозовой формы (таблетки) и традиционной таблетки, содержащих ондансетрон, при лечении рвоты, вызванной циклофосфамидом, у больных раком
Проводили многоцентровое, дважды маскированное, дважды плацебо, рандомизированное исследование с параллельными группами на сравнение эффективности и безвредности быстро дезинтегрирующейся дозовой формы и традиционной таблетки, содержащих ондансетрон, при лечении и профилактике рвоты и тошноты у больных раком. Исследованию подвергали две группы пациентов, одной из которых, состоящей из 212 пациентов, в течение трех дней дважды в день давали традиционные таблетки, содержащие 8 мг ондансетрона, а второй группе, состоящей из 215 пациентов, в течение трех дней дважды в день давали быстро дезинтегрирующиеся таблетки, содержащие 8 мг ондансетрона.
Первичный анализ эффективности показал, что полный или значительный контроль рвоты (от 0 до 2 приступов) в течение с первого по третий дни исследования наблюдался у 80% пациентов, принимавших традиционные таблетки ондансетрона, и у 78% пациентов, принимавших быстро дезинтегрирующиеся таблетки ондансетрона. Вторичный анализ эффективности показал, что существенного различия в полном контроле рвоты (отсутствие приступов рвоты) не наблюдалось в течение трех дней исследования (63% и 64% пациентов соответственно), в первый день исследования (84% и 81% пациентов соответственно), а также в полном контроле тошноты в течение трех дней исследования (37% и 43% пациентов соответственно).
Пациенты
Для исследования могли быть выбраны пациенты женского и мужского пола старше 18, проходящие курс химиотерапии циклофосфамидом. Взрослые пациенты были предпочтительны, поскольку схемы приема противоопухолевых лекарств у взрослых и детей различны. Для исследования также могли быть препараты, содержащие циклофосфамид, вводимый в виде однократной внутривенной инъекции или кратковременного вливания (≤ 2 часов), если эти пациенты проходили первый курс химиотерапии или если предыдущий курс химиотерапии состоял только из нецисплатиновых агентов, умеренно вызывающих рвоту, и проводился более 6 месяцев до исследования. Пациентов исключали из исследования, если они получали облучение брюшной или тазовой области за 48 часов до введения первой дозы ондансетрона, противорвотные препараты или другие препараты в течение предыдущих 24 часов, которые могли повлиять на данные, или любое лекарство в качестве части клинического испытания в предыдущие 30 дней. Пациентов также исключали, если у них была рвота или умеренная тошнота в предыдущие 24 часа, если у них есть повышенная чувствительность или другие противопоказания к применению ондансетрона, умеренно или сильно нарушенная функция печени, тяжелое заболевание (иное, чем неоплазия), текущие или прошедшие состояния, которые могли повлиять на оценку данных, другие причины рвоты или тошноты (например, непроходимость желудочно-кишечного тракта, повышенное внутричерепное давление, гиперкальциемия, активная пептическая язва или опухоли центральной нервной системы), или если они в первый день получали цитотоксические агенты, сильно вызывающие рвоту, или сильно или умеренно вызывающие рвоту цитотоксические агенты в течение второго и третьего дней исследования. Термин "умеренно или сильно вызывающие рвоту" определен согласно широко используемым критериям.
Процедура исследования
В первый день в качестве первой дозы давали или плацебо - быстро дезинтегрирующаяся таблетка, содержащая ондансетрон (БДТО), с последующим приемом традиционной таблетки, содержащей 8 мг ондансетрона (ТТО) (в виде гидрохлорида дигидрата), или БДТО 8 мг (в виде свободного основания) с последующим приемом плацебо-ТТО, вводимого за/от 1 до 2 часов до инъекции или инфузии циклофосфамида. Вторую дозу активного лекарства и плацебо вводили по меньшей мере через 8 часов после лекарства и плацебо принимали два раза в день во второй и третий дни приблизительно в 8 часов утра и в 8 часов вечера.
Оценки эффективности и безвредности
С первого по третий день исследования пациенты записывали количество приступов рвоты в карты дневника, причем первый день начинался во время инфузии циклофосфамида и заканчивался в полночь, а второй и третий дни представляли собой 2 последующие 24-часовые периоды. Рвоту определяли как отдельный приступ рвоты, или позыв на рвоту, или любое количество приступов непрерывной рвоты или позывов на рвоту. Отдельный приступ рвоты описывали отсутствием рвоты или позыва на рвоту в течение по меньшей мере 1 минуты. Проявление тошноты перед лечением и во время каждого дня исследования регистрировали и располагали по степеням как отсутствующая, слабая, умеренная и сильная. Раз в день после введения первой дозы БДТО и перед принятием ТТО пациенты отмечали, приемлем ли вкус БДТО (плацебо или активного лекарства в зависимости от группы лечения).
Анализы на безвредность осуществляли отдельно для неблагоприятных случаев, которые были во время лечения и в период после лечения. От пациентов требовалось повторное посещение после завершения лечения во время исследования. Частоту наиболее общих побочных эффектов (появляющихся у более 5% пациентов) сравнивали, использую точные тесты Фишера (Fisher).
Результаты
Оценка эффективности
Результаты оценки контроля рвоты показаны на чертеже. Полный или значительный контроль рвоты достигался у 80% (169/212) пациентов, принимавших ТТО, и у 78% (167/215) пациентов, принимавших БДТО.
Полный контроль рвоты с первого по третий дни наблюдался у 63% пациентов, принимавших ТТО, и у 64% пациентов, принимавших БДТО (см.табл.8). Существенного различия между группами лечения не было обнаружено.
Результаты контроля рвоты в первый день показаны в табл.9.
У значительного числа пациентов (93%), принимавших ТТО, отмечался полный или значительный контроль рвоты в первый день по сравнению с пациентами, принимавшими БДТО (88%). Однако не было обнаружено существенного различия в степенях полного контроля, достигаемого у 84% пациентов, принимавших ТТО, и у 81% пациентов, принимавших БДТО.
У 10 пациентов перед лечением наблюдалась слабая тошнота (у 7 пациентов в группе, принимавшей ТТО, и у 3 пациентов в группе, принимавшей БДТО).
С первого по третий день у 58% пациентов (см. чертеж), принимавших ТТО, или не наблюдалось тошноты, или наблюдалась слабая тошнота. Существенных различий между группами лечения не было обнаружено. В табл.10 показано распределение степеней тошноты.
Среди пациентов, которые принимали БДТО, для 89% вкус таблетки был приемлем.
Оценка безвредности
Ондансетрон хорошо переносился в обеих группах без статически значимых различий в общей степени неблагоприятных случаев во время лечения (31% пациентов, принимавших ТТО, и у 29% пациентов, принимавших БДТО) или в частоте наиболее общих побочных эффектов.
Общими побочными эффектами были головная боль (11% пациентов, принимавших ТТО, и 9% пациентов, принимавших БДТО) и запоры (по 10% пациентов в каждой группе) (см.табл.11).
Запоры и головная боль являются хорошо распознаваемыми побочными эффектами при лечении антагонистами 5НТ3 рецепторов.
Серьезные побочные эффекты наблюдались во время лечения у менее 1% пациентов в каждой группе: 2 пациента в группе, принимавшей ТТО (сильная рвота у одного пациента и одышка у другого пациента), и у 1 пациента в группе, принимавшей БДТО (сильная рвота).
Выводы:
Было обнаружено, что эффективность БДТО эквивалентна эффективности ТТО при полном или значительном контроле рвоты с первый по третий дни, достигаемом у 78% пациентов, принимавших БДТО, и у 80% пациентов, принимавших ТТО.
Также в двух группах были достигнуты эквивалентные степени полного контроля тошноты, причем с первого по третий день тошнота не наблюдалась у 43% пациентов, принимавших БДТО, и у 37% пациентов, принимавших ТТО. Для 89% пациентов вкус БДТО был приемлем.
Наиболее общими побочными эффектами во время лечения были головная боль и запоры. Оба эти эффекта характерны для ондансетрона.
Было также обнаружено, что БДТО обеспечивает больший выбор и гибкость в управлении рвоты и тошноты. БДТО и ТТО, содержащие 8 мг ондансетрона, принимаемые два раза в день в течение трех дней, обе являются хорошо переносимыми и обладают эквивалентной эффективностью в предотвращении рвоты и тошноты, вызванных циклофосфамидом. Поэтому БДТО представляет собой легко вводимую, хорошо переносимую и эффективную таблетку, альтернативную ТТО, для больных раком. Она особенно полезна для амбулаторного лечения, а также представляет особенную важность для пациентов, у которых возникают трудности при проглатывании традиционных таблеток.
На чертеже дана диаграмма контроля тошноты и рвоты во время лечения с использованием традиционной таблетки ондансетрона (ТТО) и быстро дезинтегрирующейся таблетки (БДТО) ондансетрона с первого по третий дни.
Полный или значительный контроль рвоты составляет менее трех приступов рвоты, полный контроль рвоты составляет 0 приступов рвоты в течение трех дней, отсутствие тошноты или слабая тошнота составляет 0 приступов тошноты или слабая тошнота в течение трех дней, полный контроль тошноты составляет 0 приступов тошноты в течение трех дней.
Изобретение может быть использовано в медицине для лечения заболеваний, излечиваемых применением антагонистов 5НТ3 рецепторов, таких как рвота. Предложена высушенная замораживанием дозовая форма для перорального введения, способная быстро дезинтегрироваться. Форма содержит ондансетрон в форме свободного основания или фармацевтически приемлемого сольвата и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Количество ондансетрона в пересчете на свободное основание, предпочтительно 0,1-10% от массы композиции. Способ лечения млекопитающих, включая человека, заключается в воздействии на 5НТ3 рецепторы заявленной композицией. В частности, соответствующим состоянием млекопитающего может быть тошнота, рвота и др. Дозовые формы не обладают горьким вкусом, характерным для композиций, содержащих ондансетрон дигидрохлорид дигидрат. Быстрая дезинтеграция композиций приводит к ускорению их всасывания, что сделает возможным прием препарата без прямого медицинского наблюдения, т.е. прием самим пациентом. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 ил. 11 табл.
| 1969 |
|
SU411900A1 | |
| Устройство для очистки ячеек роторного питателя | 1972 |
|
SU450757A1 |
| RU 2002745 C1, 15.11.1993. | |||
